Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,686

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДО[1,2-C]ПИРИМИДИН-3-ОНОВ НА ОСНОВЕ 3-АРИЛМЕТИЛИДЕН-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ

Аниськова Т.В. 1 Железнова М.А. 1 Егорова А.Ю. 1
1 ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского Институт химии
Интерес исследователей к гетероциклическим системам, содержащим пиридопиримидиновый фрагмент постоянно растет, что объясняется высокой и разнообразной биологической активностью данных соединений. Поэтому разработка новых методов синтеза на основе различных и доступных субстратов является актуальным направлением современной химии гетероциклических соединений. 3Н-Фуран-2-оны являются многоцентровыми, с точки зрения реакционной способности, соединениями, перспективными субстратами для синтеза различных сложнопостроенных гетероциклических ансамблей, обладающих полезными свойствами. Изучено взаимодействие 3Н-фуран-2-онов с карбонатом гуанидина и глюкозой. В результате выделены ранее не известные 1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2R-этил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-онов с выходом до 73 %. Состав и структура впервые полученных соединений доказаны с привлечением данных элементного анализа и ЯМР-спектроскопии. Характер и расположение сигналов в спектрах ЯМР 1Н, 13С полностью подтверждают предложенную структуру.
5-R-3-арилметилиден-3H-фуран-2-оны
микроволновая активация реагентов
гуанидин
глюкоза
1. Anis’kova T.V., Yegorova A.Yu., and Chadina V.V. Interaction of 3-arylmethylene-3H-furan(pirrol)-2-ones with acetoacetic ester // Mendeleev Communications. – 2008. – Vol. 18. № 3. – P. 167–168.
2. Аниськова Т.В., Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Синтез арилметилиден(этилиден)фуранонов // Обзорный журнал по химии. – 2014. – Т.4. № 3. – С. 129–145.
3. Аниськова Т.В., Егорова А.Ю. Синтез новых фуропиранов и ангулярно построенных фуропиранохроменов на основе арилметилиденовых фуран-2-онов // Журнал органической химии. – 2013. – Т.49. № 10. – С. 1534–1536.
4. Anis’kova T.V., Chadina V.V., and Yegorova A.Yu. Reaction of 3-arylmethylidene-3H-furan-2-ones with 3-amino-1,2,4-triazole as a convenient technique to synthesize condensed diazepinones // Synthetic Communications. – 2011. – Vol. 41. № 15. – Р. 2315–2322.
5. Аниськова Т.В., Егорова А.Ю. Арилметилиденовые производные 3Н-фуран-2-онов в синтезе фуропиридинкарбонитрилов // Журнал органической химии. – 2012. – Т.48. № 12. – С. 1607–1608.
6. Aniskova T.V., Yegorova A.Yu., Chadina V.V. Synthesis of polyheterocyclic compounds derived from 6-amino- 4-aryl-2-r-4h-furo[2,3-b]pyran-5-carbonitriles // Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2009. – Т. 45, № 12. – С. 1460–1463.

Гетероциклические системы, содержащие в своем составе, пиридопиримидиновый фрагмент давно привлекают внимание исследователей своей разнообразной фармокологической активностью. Особенно большой интерес пиридопиримидины привлекли к себе в последние годы в связи с обнаружением у них способности селективно ингибировать деятельность различных протеин-киназ. В настоящее время большое число разнообразных пиридопиримидинов проходят разные стадии клинических испытаний в качестве противоопухолевых препаратов для лечения практически всех видов злокачественных опухолей. Кроме того, многие из этих же соединений оказались эффективными препаратами для лечения артритов, астмы, остеопороза, сердечной недостаточности, воспаления легких, атеросклероза и т.д. Поэтому разработка новых универсальных методов синтеза различных замещенных производных пиридопиримидинов является актуальной проблемой.

С этой точки зрения удобными и доступными субстратами для синтеза гетероциклических систем, содержащих пиридрпиримидиновый фрагмент явились 3Н-фуран-2оны. Структурные фрагменты исследуемых нами 3Н-фуран-2-онов входят в состав природных соединений (протоанемонин, аскорбиновая и пеницилловая кислоты), синтетических лекарственных средств, используемых при лечении болезней желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы. Ранее было изучено взаимодействие арилметилиденовых производных 3Н-фуран-2-онов с различными реагентами [1-5].

Изучено взаимодействие эквимолярных количеств фуран-2-она с глюкозой и карбонатом гуанидина. Осуществление реакции при кипячении реагентов в безводном толуоле (бензоле), этаноле, диметилсульфоксиде в присутствии каталитических количеств триэтиламина в течение 10 часов ни привело к ожидаемым результатам. Выделить конечный продукт реакции не удалось.

Данное взаимодействие было изучено в условиях микроволновой активации. В условиях микроволновой активации в реакцию были введены эквимолярные количества фуран-2-она с глюкозой и карбонатом гуанидина, с использованием силикагеля, в качестве твердой подложки.

Микроволновый нагрев отличатся от традиционного высокими объемным и временными градиентами, а также неодинаковой способностью различающихся по составу растворов и компонентов гетерогенных систем к поглощению энергии излучения. Кроме того, в электромагнитном микроволновом поле происходит ориентация заряженных частиц и диполей, присутствующих в растворе, что влияет на их взаимодействие. Синтез в условиях микроволновой активации позволяет отказаться от растворителей, в данном случае температура реакционной смеси не ограничивается температурой кипения растворителя и реакция протекает значительно быстрее. Все это приводит как к изменению выхода продуктов реакции, скорости протекания процесса, возможности отказа от высококипящих и токсичных растворителей.

an1.wmf

Реакция проводилась в СВЧ-печи в течение 15 минут с образованием 1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2R-этил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-онов (2 a-b). Вероятно, первоначально происходит образование 2,3,4,5,6-пентагидроксигексилиденгуанидина, за счет взаимодействия глюкозы с гуанидином, сопровождается элиминированием молекулы воды. Дальнейшая конденсация замещенного гуанидина с фуран-2-оном сопровождается раскрытием лактонного кольца и образованием пиридопиримидиноновой системы, за счет последовательной атаки атома азота иминогруппы по электронодефицитному атому углерода и отщепления молекулы воды.

an2.wmf

Не исключалось образование иминоформы пиридопиримидиноновой системы, однако на основании эксперимента HMBC сделано заключение о существовании аминоформы.

По данным виртуального скринига 1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2R-этил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-оны можно использовать как антинеопластические, противоаллергенные, противовоспалительные, обезболивающие средства, также данные соединения проявляют анти-ВИЧ активность.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР1Н записаны на спектрометре Varian-400, при 20-25 °С в CDCl3, внутренний стандарт ТМС. Рабочая частота 400 МГц. ТСХ проводили на пластинах Silufol UV-254, элюент – гексан:этлацетат:хлороформ – 2:2:1, проявитель – пары йода. Температуры плавления определены в открытом капилляре. Элементный анализ проводили на CHNS-анализаторе Elementar модели «Vario Micro cube».

1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-оны (2).

В термостойком бюксе смешивают 0,01 моль 3Н-фуран-2-она, 0,01 моль глюкозы, 0,01 моль карбоната гуанидина и нагревают в микроволновой печи при максимальной мощности в течение 15 минут. Реакционную массу выливают в стакан с водой, тщательно перемешивают и нейтрализуют соляной кислотой до нейтральной рН среды. Образовавшийся маслянистый слой экстрагируют смесью гексана и хлороформа (1:1), полученную смесь упаривают. Полученные кристаллы сушат на фильтре Шотта.

1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-он (2а).

Выход 58 %, Т.пл. 98-100°С. ЯМР1Н, δ, м.д.: 2.76 м., (2Н, СН2), 2.83 м., (1Н, СН), 2.94 м., (1Н, СН), 3.05 м., (1Н, СН), 3.10 м., (1Н, СН), 3.16 м., (1Н, СН), 3.23 м., (1Н, СН), 3.46 м., (2Н, СН2), 4.17 с., (1Н, ОН), 4.35 с., (1Н, ОН), 5.05 с., (1Н, ОН), 6.10 с., (1Н, ОН), 7.17-7.65 м., (5Н, аром.), 8.15 уш.с (2Н, NH2). Найдено %: С 55.98; Н 5.63; N 12.07. С17H21N3O6. Вычислено %: С 56.19; Н 5.83; N 11.56.

1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2-(п-толил)-этил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-он (2b).

Выход 61 %, Т.пл. 88-90 °С. ЯМР1Н, d, м.д.: 2.15 с., (3Н, СН3), 2.68 м., (2Н, СН2), 2.75 м., (1Н, СН), 2.88 м., (1Н, СН), 3.11 м., (1Н, СН), 3.21 м., (1Н, СН), 3.23 м., (1Н, СН), 3.26 м., (1Н, СН), 3.42 м., (2Н, СН2), 4.24 с., (1Н, ОН), 4.56 с., (1Н, ОН), 5.34 с., (1Н, ОН), 6.34 с., (1Н, ОН), 7.19-7.52 м, (4Н, аром.), 8.23 уш.с (2Н, NH2). Найдено %: С 57.58; Н 6.56; N 10.85. С18H23N3O6. Вычислено %: С 57.29; Н 6.14; N 11.13.

1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-он (2с).

Выход 65 %, Т.пл. 112-114 °С. ЯМР1Н, d, м.д.: 2.83 м., (2Н, СН2), 2.79 м., (1Н, СН), 2.80 м., (1Н, СН), 3.15 м., (1Н, СН), 3.28 м., (1Н, СН), 3.33 м., (1Н, СН), 3.37 м., (1Н, СН), 3.47 м., (2Н, СН2), 3.75 с., (3Н, ОСН3), 4.15 с., (1Н, ОН), 4.70 с., (1Н, ОН), 5.40 с., (1Н, ОН), 6.10 с., (1Н, ОН), 7.34-7.68 м., (4Н, аром.), 8.10 уш.с (2Н, NH2). Найдено %: С 57.58; Н 6.56; N 10.85. С18H23N3O6. Вычислено %: С 57.29; Н 6.14; N 11.13.

Найдено %: С 55.14; Н 6.21; N 10.37. С18H23N3O7. Вычислено %: С 54.96; Н 5.89; N 10.68.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 16-03-00530).


Библиографическая ссылка

Аниськова Т.В., Железнова М.А., Егорова А.Ю. СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДО[1,2-C]ПИРИМИДИН-3-ОНОВ НА ОСНОВЕ 3-АРИЛМЕТИЛИДЕН-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 11-2. – С. 240-242;
URL: http://applied-research.ru/ru/article/view?id=10472 (дата обращения: 18.06.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252