Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,570

РЕГУЛЯЦИЯ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ МАТРИКСНЫМИ МЕТАЛЛОПРОТЕЗАМИ

Воропаева  А.А. 1 Фаламеева О.В. 1 Садовой М.А. 1, 2
1 ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Я.Л. Цивьяна» Минздрава России
2 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
В обзоре рассматривается роль матриксных металлопротеаз в ремоделировании костной ткани. Приведены естественные субстраты различных матриксных металлопротеаз, показаны прямые и опосредованные эффекты протеолиза матриксными протеазами компонентов внеклеточного матрикса и регуляторных белков, влияющих на ремоделирование костной ткани. Обсуждается влияние состава костного матрикса на процесс ремоделирования костной ткани, а также активность ремоделирования в зависимости от характеристик рецепторного аппарата клеток костной ткани. Представлен современный механизм ремоделирования матрикса костной ткани с участием матриксных металлопротеаз на уровне структурных компонентов внеклеточного матрикса костной ткани, взаимодействующих с ним протеаз и клеток костной ткани. Показана роль механотрансдукции в экспрессии матриксных металлопротеаз клетками костной ткани и в дифференцировке остеобластов в остеоциты.
матриксные металлопротеазы
внеклеточный матрикс
ремоделирование костной ткани
резорбция
остеокласты
остеобласты
остеоциты.
1. Баранов А.А., Щеплягина Л.А., Баканов М.И. и др. Особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделирования у детей в возрастном аспекте // Медицинский научный и учебно-методический журнал – 2002. – № 6. – С.131 – 148.
2. Венедиктова А.А. Роль протеаз различных классов в развитии остеопороза у крыс: автореферат дис. канд. биол. наук. – Новосибирск, 2009. – 24 с.
3. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции//Ж. Биоорганической химии. – 1996. – Т. 24. – С. 217 – 226.
4. Akhouayri O., Lafage-Proust M.H., Rattner A., et al. Effects of static or dynamic mechanical stresses on osteoblast phenotype expression in three-dimensional contractile collagen gels.// J. Cell Biochem. – 1999. – Vol. 76 (2). – P. 217–230.
5. Al-Otaibi L., Al-Mayouf S.M., Majeed M. et al. Radiological findings in NAO syndrome// Pediatr. Radiol. – 2002. – Vol. 32 (7). – Р.523– 528.
6. Al-Aqeel A., Al-Sewairi W., Edress B. et al. Inherited multicentric osteolysis with arthritis: a variant resembling Torg syndrome in a Saudi family // Am. J. Med. Genet. – 2000. – Vol. 93 (1). – Р.11 – 18.
7. Barthelemi S., Robinet J., Garnotel R. et al. Mechanical forces-induced human osteoblasts differentiation involves MMP-2/MMP-13/MT1–MMP proteolytic cascade // J. Cell Biochem. 2012. – Vol. 113 (3). – P. 760–772.
8. Bühlung F., Groneberg D., Welte T. Proteases and their role in chronic inflammatory lung diseases. // Curr. Drug Targets. – 2006. – Vol. 7. – Р. 751 – 759.
9. Bühling F., Röcken C., Brasch F. et al. Pivotal role of cathepsin K in lung fibrosis // Amer. J. Pathol. – 2004. – 164(6). P. 2203 – 2216.
10. Burgoyne R.D. G proteins: control of exocytosis // Nature. – 1987. – Vol. 328 (6126). – P. 112–113.
11. Chapman H.A., Riese R.J., Shi G.P. Emerging roles for cysteine proteases in human biology // Annu. Rev. Physiol. – 1997. – Vol. 59. – P. 63 – 88.
12. Delaisse J.M., Andersen T.L., Engsig M.T. Matrix metalloproteinases and cathepsin K contribute differently to osteoclastic activities//Microsc. Res. Tech. – 2003. – Vol. 61. – Р.5 04 – 513.
13. Everts V., Delaisse J.M., Korper W. et al. The bone lining cell: its role in cleaning Howship’s lacunae and initiating bone formation // J. Bone Miner Res. – 2002. – Vol. 17. – Р.77 – 90.
14. Everts V., Korper W., Jansen D.C. et al. Functional heterogeneity of osteoclasts: matrix metalloproteinases participate in osteoclastic resorption of calvarial bone but not in resorption of long bone // FASEB J. – 1999. – Vol. 13. – Р.1219 – 1230.
15. Fosang A.J., Last K., Knauper V. et al. Fibroblast and neutrophil collagenases cleave at two sites in the cartilage aggrecan interglobular domain / A. J. Fosang, K. Last, V. Knauper et al. // Biochem J. – 1993. – Vol. 295 (Pt 1). – Р. 273 – 276.
16. Francis G. Matrix metalloproteinases regulation and dysregulation in the failing heart // Spinal. Circ. Res. – 2002. – Vol. 90. – Р. 520 – 530.
17. Furuyama N., Fujisawa Y. Distinct roles of cathepsin K and cathepsin L in osteoclastic bone resorbtion // Endocr. Res. – 2000. – Vol. 26. – P. 189 – 204.
18. Freije J.M., Diez-Itza I., Balbin M. et al. Molecular cloning and expression of collagenase-3, a novel human matrix metalloproteinase produced by breast carcinomas // J. Biol. Chem. – 1994. – Vol. 269 (24). – Р. 16766 – 16773.
19. Fukai F., Ohtaki M., Fujii N. et al. Release of biological activities from quiescent fibronectin by a conformational change and limited proteolysis by matrix metalloproteinases // Biochem. – 1995. – Vol. 34. – Р. 11453 – 11459.
20. Henriksen K., Sorensen M.G., Nielsen R.H. Degradation of the organic phase of bone by osteoclasts: a secondary role for lysosomal acidification // J. Bone Miner. Res. – 2006. – Vol. 21. – Р. 58. – 66.
21. Hill P.A., Murphy G., Docherty A.J. et al. The effects of selective inhibitors of matrix metalloproteinases (MMPs) on bone resorption and the identification of MMPs and TIMP-1 in isolated osteoclasts // J. Cell Sci . – 1994. – Vol. 107 (Pt 11). – Р. 3055 – 3064.
22. Hou P., TroenT., Ovejero M.C. et al. Matrix metalloproteinase-12 (MMP-12) in osteoclasts: new lesson on the involvement of MMPs in bone resorption // Bone. – 2004. – Vol. 34. – P. 37 – 47.
23. Initiation of osteoclast bone resorption by interstitial collagenase / L.S. Holliday, H.G. Welgus, C.J. Fliszar et al. // J. Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272. – Р. 22053 – 22058.
24. Inoue K., Mikuni-Takagaki Yu., Oikawa K. et al. A crucial role for MMP-2 in osteocytic canalicular formation and bone metabolism K // J. Biol. Chem. – 2006. –Vol. 281, № 44. – Р. 33814 – 33824.
25. Ito A., Mukaiyama A., Itoh Y. Degradation of interleukin 1β by matrix metalloproteinases. // J. Biol. Chem. – 1996. – Vol. 271(25). – Р. 14657 – 14660.
26. Lindarman J.H.N., Hanemaaijer R., Mulder A. et al. Cathepsin K is the principal protease in giant cell tumor of bone // Am. J. Pathol. – 2004. – Vol. 165, №2. – P. 593 – 600.
27. Li Z., Hou W.S., Escalante-Torres C.R. Collagenase activity of cathepsin K depends on complex formation with chondroitin uslfate // J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 277. – Р. 28669 – 28676.
28. Lynch C.C., Hikosaka A., Acuff H.B. et al. MMP-7 promotes prostate cancer-induced osteolysis via the solubilization of RANKL//Cancer Cell. – 2005. – Vol. 7, № 5. – Р. 485 – 496.
29. Matrix metalloproteinases degrade insulin-like growth factor-binding protein-3 in dermal fibroblast cultures / J.L. Fowlkes, J.J. Enghild, K. Suzuki, H. Nagase // J. Biol. Chem. – 1994. – Vol. 269. – Р. 25742 – 25746.
30. Meunier P.J. Roux C., Seeman E. et-al. The effect of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – Р. 459 – 468.
31. Paiva K.B, Granjeiro J.M. Bone tissue remodeling and development: focus on matrix metalloproteinase functions // Arch. Biochem. Biophys. 2014. – Vol. 561. – P. 74–87.
32. Rocken Ch., Strix B., Bromme D. et al. A putative role for cathepsin K in degradation of AA and AL аmyloidosis // Am. J. Pathol. – 2001. – Vol. 158. – P. 1029 – 1038.
33. Sasaguri Y., Mori Y. Degradation of interleukin 1 by matrix metalloproteinases //J. Biol. Chem. – 1996. – Vol. 271. – Р. 14657 – 14660.
34. Sasaki T., Gohring W., Mann K. et al. Limited cleavage of extracellular matrix protein BM-40 by matrix metalloproteinases increases its affinity for collagens // JBC.–1997. – Vol. 272, №14. – Р. 9237–9243.
35. Sato T., Taekker N., Dalaisse J.-M. The migration of purified osteoclasts through collagen is inhibited by matrix metalloproteinase inhibitors // J. Bone Miner. Res. – 1998. – Vol.1 3, №1. – P. 59–65.
36. Sato T., Ovejero M.С., Hou P. et al. Identification of the membrane-type matrix metalloproteinase MT1–MMP in osteoclasts//J. Cell. Sci. – 1997. – Vol. 110. – Р. 589 – 596.
37. Spatial organization of microfilaments and vitronectin receptor αvβ3 in osteoclasts / P.T. Lakkakorpi, M.H. Helfrich, M.A. Horton, H.K. Vaananen // J. Cell Scince. – 1993. – Vol. 104. – P. 663–670.
38. The cell biology of osteoclast function / H.K. Vaananen, H. Zhao, M. Mulari, J.M. Halleen // J. Cell Sci. – 2000. – Vol. 113. – Р. 337 – 381.
39. The regulation of osteoclast differentiation by Wnt signals./ Y. Kobayashi, S. Uehara, M. Koide, N. Takahashi // BoneKEy Rep. – 2015. – Vol. 4. – P. 1–6.
40. Turck J., Pollock A.S., Lee L.K. et al. Matrix metalloproteinase 2 regulates glomerular mesangial cell proliferation and differentiation // J. Biol. Chem. – 1996. – Vol. 271, № 25. – Р. 15074 – 15083.
41. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry // Circ. Res. 2003. – Vol. 92. – Р. 827 – 839.
42. Yang C.M., Chien C.S., Yao C.C. et al. Mechanical strain induces collagenase-3 expression in MC3T3–E1 osteoblastic cells // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279 (21). – P. 22158 – 22165.

Матриксные металлопротеазы (ММП) – ферменты, экскретируемые разными типами клеток во внеклеточное пространство и способные расщеплять компоненты межклеточного матрикса, обеспечивающих механические свойства ткани: эластин, фибронектин, протеогликаны, коллагены разных типов и их дериваты. ММП резидентных клеток костной ткани принимают прямое участие во всех фазах ее ремоделирования – процесса, направленного на обеспечение роста и обновления кости. Ранее предполагалось, что функция ММП сводится исключительно к расщеплению коллагена при резорбции, однако данные о роли ММП в этом процессе оказались противоречивыми. У нокаутированных мышей по различным ММП не было обнаружено изменений резорбции кости [22], или найдены лишь незначительные кратковременные изменения в деградации матрикса костной ткани [38]. С другой стороны, на культуре остеокластов кролика, крысы и цыплят было показано, что ММП-9 столь же необходима для резорбции костей черепа, как и катепсин К [14, 21]. Обработка остеокластов человека ингибиторами карбангидаразы, закисляющей прелакунарное пространство, и ингибиторами катепсина К снижала степень деградации матрикса кости только на 40 % [20]. Этими же исследователями установлено, что ингибирование ММП приводило к снижению резорбции на 70 %, что говорит о совместной деятельности катепсина К и ММП. Сравнение способности остеокластов к внедрению в коллагеновый и костный матрикс in vitro после обработки культуры синтетическими – RP59794, BB94 – и тканевым ингибиторами ММП показало, что в результате таких экспериментальных воздействий резко снижается способность остеокластов к внедрению в матрикс, что связано в том числе, со сниженной способностью ММП расщеплять неминерализованный коллаген [35]. Известно, что помимо коллагена в прикреплении, а значит, опосредованно и во внедрении остеокластов в костный матрикс играют роль рецепторы не только коллагена, но фибронектина, остеопонтина, тромбосподина, костного сиалопротеина, витронектина [37]. Вероятно, отсутствие этих компонентов в используемом в эксперименте коллагеновом матриксе ослабляет способность остеокластов к инвазии.

Наибольшую роль из всех ММП остеокластов в расщеплении костного матрикса отводят ММП-9. Добавление специфичных ингибиторов ММП-9 к остеокластам, культивированных на костном матриксе, приводило к снижению высвобождения кальция из фрагментов кости в среду на 25 %. При этом в культурах остеокластов, стимулированных ИЛ-1, высвобождение кальция было снижено еще больше – на 36 %, что, очевидно, объяснялось снижением доли остеокластов, образующих резорбционные лакуны, а также уменьшением размера лакун [21]. Инактивация катепсина К синтетическими ингибиторами или нокаутирование клеток линии MDA-MB-231, полученной из опухоли молочной железы, по катепсину К приводило к снижению активности ММП-9 не менее, чем в 3 раза [32], что также свидетельствует в пользу предположения, о том, что для реализации своей функции ММП-9 нуждается в активации катепсином К. На этом основании предполагается, что ММП осуществляют преимущественное внеклеточное расщепление коллагена до телопептидов, в то время как внутреклеточный протеолиз коллагена осуществляет катепсин К. Тем не менее многие иммуногистохимические исследования установили, что катепсин К секретируется в прелакунарное пространство. По-видимому, при оценке проявления резорбционной активности остеокластов необходимо учитывать источник, из которых они были получены. Так, выявлено, что катепсин К необходим в большей степени для ремоделирования трубчатых костей и позвонков, в то время как для ремоделирования костей черепа в большей степени необходимы ММП [14]. Очевидно, это связано со строением костного матрикса, локальной регуляцией экспрессии рецепторов в остеокластах и, как следствие – с различием в фенотипических чертах остеокластов разных отделов скелета, обусловливающих вариации в их функционировании. Таким образом, данный конкретный фенотип остеокластов и их рецепторный аппарат определен влиянием этих факторов.

Если ранее изучалась в основном резорбционная роль ММП, непосредственно связанная с деградацией белков матрикса кости, то к настоящему времени известно, что они являются еще и регуляторными молекулами. Регуляторная функция ММП опосредуется расщеплением специфических связей, благодаря чему происходит активация и инактивация сигнальных молекул. Большинство ММП в костной ткани могут выполнять обе функции.

Так, ММП-1 является интерстициальной коллагеназой. Она способна расщеплять коллаген, а также различные входящие в состав клеточной мембраны белки [3, 41], поэтому предполагают, что ММП-1 играет важную роль в резорбции матрикса костной ткани. Регуляторная роль ММП-1 опосредуется ее способностью расщеплять фибронектин, что позволяет клеткам костной ткани мигрировать [41]. Также ММП-1 наряду с ММП-3 и ММП-9 участвует в процессинге ИЛ-1 и осуществляет его деградацию параллельно с ММП- 2 и ММП-9 [25]. Также было показано, что ММП-1 вместе с ММП-2, ММП-3 увеличивает биологическую активность IGF-1 [33].

ММП-2 расщепляет коллагены I, II, III и IV типа [30], фибронектин, усиливая, тем самым миграцию клеток [29]. Кроме того, она, расщепляя остеонектин в специфических сайтах, наряду с MMП-3, -7, -9, -13, усиливает способность и скорость коллагена связываться с другими молекулами, в том числе, с его рецепторами, что позволяет коллагену и его дериватам выполнять сигнальную функцию [19]. ММП-2 регулирует миграцию, дифференцировку и пролиферацию клеток, связываясь с витронектиновым рецептором [40]. ММП-2, экспрессирующаяся в остеоцитах [5, 24], принимает участие в созревании костного матрикса [32]. Недостаток ММП-2 у нокаутированных по этому ферменту мышей приводит к деформациям склета, снижению минеральной плотности костной ткани губчатой и компактной кости, увеличению гибели остеоцитов в костях черепа [24]. Этими же исследователями показано, что при полном нарушении сети каналов остеоцитов происходит усиление активности остеобластов, а при частичном – дифференцировка остеобластов в остеоциты, что, вероятно, и приводит к уменьшению количества функционирующих остеобластов. Уменьшение количества остеобластов может служить у мышей этой линии причиной снижения плотности костной ткани. При этом показано, что функция остеобластов и остеокластов у нокаутированных по ММП-2 мышей не изменена. Таким образом, у этих животных происходит снижение минеральной плотности костной ткани как за счет уменьшения количества остеобластов, так и нарушения вторичной минерализации, которую должны обеспечивать остеоциты. Недостаток ММП-2 у человека приводит к развитию синдрома Нао, аутосомно-рецессивного системного заболевания, характеризующегося артропатиями и остеопорозом [6].

Методом иммуногистохимии на остеокластах кролика было показано, что в остеокластах ММП-2 синтезируется конститутивно, а синтез ММП-9 индуцируется ИЛ-1 вместе с ММП-1, ММП-3, ТИМП-1 [30].

Способность расщеплять основной компонент внеклеточного матрикса кости – зрелый коллаген I типа и его дериваты, а также фибронектин, – компонент внеклеточного матрикса, ответственный за прикрепления клеток, потенциально делают ММП-2 и ММП-1 важными факторами канцерогенеза и метастазирования опухолей в костную ткань.

ММП-3 расщепляет остеопонтин, декорин, протеогликаны, фибронектин, ламинин и коллаген IV типа, участвуя в миграции клеток и процессинге ИЛ-1 [31].

ММП-7 наряду с ММП-2 и ММП-3 участвует в усилении биологической активности TGF, расщепляя декорин [19], одновременно с ММП-3 снижает способность клеток к адгезии и увеличивает их способность к внедрению в матрикс, расщепляя Е-кадгерин [34], способствует Fas-рецепторопосредованному апоптозу, расщепляя лиганд Fas [29], также ММП-7 путем ограниченного протеолиза RANKL, благодаря чему последний становится растворимым и способным после связывания с RANK индуцировать остеокластогенез и усиливать активность остеокластов. ММП-7, блокируя специфический рецептор интактного фибронектина его протеолитически расщепленным фрагментом, может ослаблять прикрепление клеток к матриксу соединительной ткани [18]. Показано, что у мышей, нокаутированных по ММП-7 количество случаев остеолиза, индуцируемого метастазами рака простаты значительно снижено [16, 28], что, вероятно, связано с уменьшением количества фибронектина в ткани.

Субстратами ММП-9 являются агрекан и коллагены I, II, III и IV типа [15]. Поскольку ММП-9 является индуцибельным ферментом, по ее экспрессии можно судить об активности остеокластов.

Из всех ММП, экспрессирующихся остеокластами, только ММП-13 способна расщеплять трехспиральный коллаген, и, поскольку ММП-2 и ММП-9 являются желатиназами, предполагают, что они участвуют в дальнейшем протеолизе коллагена после воздействия на него истинных коллагеназ: ММП-1, ММП-13 [26]. Производимые ММП-13 при расщеплении фрагменты коллагена I типа инициируют резорбцию кости активированными остеокластами [41]. Вместе с тем, ММП-9 высвобождает из костного матрикса TGF-β, который обусловливает ретракцию остеокластов, увеличивая тем самым, экспозицию поверхности кости и усиливая аттракцию предшественников остеокластов к ее поверхности [23].

ММП-12 экспрессируется в остеокластах черепа и трубчатых костей, т.е. остеокластах, осуществляющих резорбцию компактной костной ткани. Она расщепляет важнейший функциональный домен остеопонтина и сиалопротеина, – двух белков, значительно влияющих на способность остеокластов к прикреплению и резорбции. Однако на нокаутированных мышах по этой металлопротеазе не выявлено нарушения резорбции костной ткани [22]. Вероятно, ее функции могут быть замещены другими протеазами, или данная ММП не играет большой роли в костной резорбции у мышей.

ММП-13 экспрессируется в остеокластах [38] и остеоцитах [13]. При этом предполагают, что функция ММП-13 состоит в зачистке поверхности резорбционной лакуны после воздействия катепсина К, поэтому она обнаруживается в резорбционной лакуне.

ММП-14 расщепляет коллагены I, II, III типа, фибронектин, ламинин-1 и активирует проММП-2 и проММП-13 [41]. В костной ткани она способствует высвобождению RANKL, что приводит к дифференцировке остеокластов из преостеокластов, а также усилению их активности [29]. ММП-14 экспрессируется во всех клетках костной ткани и является главной коллагеназой среди ММП, участвующих в костном ремоделировании. Совместно с рецептором эндоцитоза uPARAP/Endo180 она ответственна за подготовку продуктов внеклеточного протеолиза коллагена к процессу эндоцитоза и таким образом, опосредованно влияет на деградацию коллагена в лизосомах [11]. Показано, ингибирование ММП-14 и ММП-9, обнаруженных в подосомах – структурах, отвечающих за прикрепление остеокластов к матриксу кости, уменьшало время жизни подосом, а следовательно, и способность остеокластов к миграции [36].

Остеобластами продуцируются ММП-1, -2 [8, 17] -13 [10]. Несмотря на то, что часть металлопротеаз синтезируют остеобласты, латентные протеазы могут подвергнуться активации посредством цистеиновых протеаз остеокластов, и, таким образом, принять участие в деградации костного матрикса [12].

С учетом полученных данных в настоящее время предложен следующий механизм ремоделирования костной ткани. Одним из сигналов для миграции остеокластов к будущему месту резорбции являются микропереломы, в результате которых ММП-2 и ММП-13 из поврежденных остеоцитов попадают во внеклеточный матрикс кости. Под их воздействием из внеклеточного матрикса высвобождаются такие цитокины, как RANKL, OPG, M-CSF и TGFβ [18], а также происходит их процессинг, благодаря которому они превращаются в свои активные формы. TGFβ, OPG, IGF-1, BMP стимулируют дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты, а RANKL и M-CSF способствуют дифференцировке клеток макрофагального ряда в остеокласты [39]. ММП-13, экскретируемая остеобластами, остеоцитами и выстилающими клетками или попадающая в матрикс костной ткани в результате их повреждения производит расщепление остеоида, обнажая минерализованные участки костного матрикса с дериватами белковых компонентов внеклеточного матрикса. В дальнейшем, эти участки опознаются рецепторным аппаратом остеокластов как место резорбции костной ткани [31]. Увеличение концентрации ММП-13 в матриксе костной ткани происходит не только в результате микропереломов, но и в результате увеличения ее экспрессии в остеоцитах и экскреции под действием гидродинамического удара, вызываемого механическими нагрузками на кость и передающемуся через сеть каналов остеоцитов [42].

Прибывающие к месту резорбции остеокласты взаимодействуют с коллагеном I типа, остеопонтином, костным сиалопротеином или с продуктами их ограниченного протеолиза. После прикрепления остеокласта к поверхности кости он начинает этап резорбции, также сопровождающейся высвобождением факторов роста из матрикса кости. Основную роль на этом этапе играют катепсин К и ММП-9 [2]. После завершения фазы резорбции и апоптоза остеокластов на поверхности резорбционной лакуны остаются специфические продукты протеолиза, которые являются сигналом для прикрепления преостеобластов. Под действием ММП-2 в месте будущего формирования костной ткани происходит дифференцировка преостеобластов в остеобласты. После завершения формирования матрикса и инициации его минерализации происходит либо апоптоз остеобластов, либо превращение их в выстилающие клетки или остеоциты. Дифференцировка остеобластов в остеоциты управляется механической нагрузкой, которые приводят к изменениям фенотипа клеток [4]. Механизм, по которому происходит дифференцировка остеобластов в остеоциты продемонстрирован в эксперименте на остеобластах человека, которыми были заселены подложки, коллаген которых находился в сжатом или растянутом состоянии. Было показано, что через 1 час после заселения подложки, находившейся в сжатом состоянии, остеобласты, начинали экспрессировать маркеры ранней дифференцировки остеобластов – RUNX2, ALP, OPG, а уже через 4 часа – маркер поздней дифференцировки остеобластов, предваряющий их дифференцировку в остеоциты – сиалопротеин. При этом на экспрессию MMП-1 и MMП-3 вектор сил, приложенных к подложке, не оказывал влияния, в то время как сдавливание приводило к увеличению экспрессии MMП-2, MMП-13, MMП-14 в клетке [7]. Результаты этого эксперимента демонстрируют, что ММП-2, -13, -14 принадлежит центральная роль в дифференцировке остеоцитов из остеобластов под давлением.

Накопленные данные о роли ММП свидетельствуют о том, что они выполняют разнонаправленные функции в процессе ремоделирования костной ткани, как и клетки, их выделяющие. К настоящему времени стало больше известно о механизмах ремоделированиях костной ткани, об экспрессии ММП и ее регуляции не только различными цитокинами и гормонами и тканевыми ингибиторами ММП, но и молекулами костного матрикса и его механическими свойствами. Изменения, происходящие в составе костной ткани с возрастом, а также при патологических состояниях, изменяют концентрацию и доступность естественных субстратов для ММП и среду, в которой протекают каталитические реакции протеолиза компонентов внеклеточного матрикса. В свою очередь это изменяет кинетические параметры катализируемых ММП реакций, что может ухудшать состояние процессов ремоделирования костной ткани и поэтому требует изучения. Ухудшение же механических свойств кости вследствие изменения ее состава и характера нагрузки напрямую влияет на экспрессию ММП, запускающих ее ремоделирование.


Библиографическая ссылка

Воропаева  А.А., Фаламеева О.В., Садовой М.А. РЕГУЛЯЦИЯ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ МАТРИКСНЫМИ МЕТАЛЛОПРОТЕЗАМИ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2017. – № 11-1. – С. 45-49;
URL: http://applied-research.ru/ru/article/view?id=11928 (дата обращения: 15.10.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074