Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,686

РОЛЬ КАТЕПСИНА К В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЕГО АКТИВНОСТИ

Воропаева А.А. 1 Фаламеева О.В. 1 Садовой М.А. 1, 2 Алексеева Н.А. 2
1 ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Я.Л. Цивьяна» Минздрава России
2 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
В обзоре рассматривается роль катепсина К в ремоделировании матрикса костной ткани и регуляция его активности. Обсуждается влияние состава костного матрикса на процесс его резорбции остеокластами и роль компонентов внеклеточного матрикса в проявлении активности катепсина К. Приведены естественные субстраты фермента и условия их расщепления. Рассмотрена роль катепсина К в регуляции и переключении активности костной кислой фосфатазы. Высказывается предположение, что поскольку катепсин К, синтезируемый в жировой ткани, является индуктором дифференцировки адипоцитов, то он также является фактором, сдерживающим развитие остеопороза за счет роста содержания жировой ткани, обеспечивающей остаточный уровень эстрогенов при дисфункции гонад у особей женского пола. При определении концентрации или активности данного фермента в сыворотке крови как маркера остеопороза необходимо учитывать, что сывороточный катепсин К может происходить из широко представленной в организме животных и человека жировой ткани.
катепсин к
ремоделирование костной ткани
резорбция
остеопороз
остеокласты
адипоциты
1. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. – М., 2003. – 524 с.
2. Венедиктова А.А. Роль протеаз различных классов в развитии остеопороза у крыс: автореф. дис. ... канд. биол. наук. – Новосибирск, 2009. – 24 с.
3. Local communication on and within bone controls bone remodeling/ K. Henriksen, A.V. Neutzsky-Wulff, L.F. Bonewald, M.A. Karsdal // Bone. – 2009. – Vol. 44(6). – P. 1026–1033.
4. Paiva K.B, Granjeiro J.M. Bone tissue remodeling and development: focus on matrix metalloproteinase functions // Arch. Biochem. Biophys. – 2014. – Vol. 561. – P. 74–87.
5. Spatial organization of microfilaments and vitronectin receptor αvβ3 in osteoclasts / P.T. Lakkakorpi, M.H. Helfrich, M.A. Horton, H.K. Vaananen // J. Cell Scince. – 1993. – Vol. 104. – P. 663–670.
6. Lee B.S., Gluck S.L., Holliday L.S. Interaction between vacuolar H+-ATPase and micro-filaments during osteoclast activation // J. Biol. Chem. – 1999. – Vol. 274 (41). – Р. 29164–29171.
7. Eeckhoеut Y. Possible role and mechanism of action of dissolved calcium in the bone collagen by lysosomal cathepsins and collagenase // Biochem. J. – 1990. – Vol. 272. – P. 529–532.
8. Localization of cathepsins B, D, and L in the rat osteoclast by immuno-light and -electron microscopy / T. Goto, T. Kiyoshima, R. Moroi et al. // Histochem. – 1994. – Vol. 101. – P. 33–40.
9. Potent and selective cathepsin L inhibitors did not inhibit human osteoclast resorption in vitro / I.E. James, R.W. Marquis, S.M. Blake et al. // Biochem. J. – 2001. – Vol. 276 (15). – Р. 11507–11511.
10. Furuyama N., Fujisawa Y. Distinct roles of cathepsin K and cathepsin L in osteoclastic bone resorbtion // Endocr. Res. – 2000. – Vol. 26. – P. 189–204.
11. Cathepsin K – a marker of macrophage differentiation? / F. Bühling, A. Reisenauer, A.Gerber et al. // J. Pathol. – 2001. – Vol. 195 (3). – Р. 375–382.
12. Thyroid function of mouse cathepsins B, L and K / B. Fridrichs, C. Tepel, T. Reinhesckel et al. // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 111. – Р. 1733–1745.
13. A putative role for cathepsin K in degradation of AA and AL аmyloidosis / Ch. Rocken, B. Strix, D. Bromme et al. // Am. J. Pathol. – 2001. – Vol. 158. – P. 1029–1038.
14. Dickinson D.P. Cysteine peptidase of mammals: their biological roles and potential effects in the oral cavity and other tissues in helth and diseas. // Crit. Rev. Oral. Biol. Med. – 2002. – Vol. 13 (3). – P. 238–275.
15. Chapman H.A., Riese R.J., Shi G.P. Emerging roles for cysteine proteases in human biology.// Annu. Rev. Physiol. – 1997. – Vol. 59. – P. 63–88.
16. Characterisation of novel cathepsin K mutation in the pro and mature polypeptide regions causing pycnodysostosis / W-Sh. Hou, D. Bromme, Y. Zhao et al. // J. Clin. Invest. – 1999. – Vol. 103. – P. 731–738.
17. McQueney M.S., Amegadzie B.Y., D’Alessio K. Autocatalytic activation of human cathepsin K // J. Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272 (21). – Р. 13955–13960.
18. Proteolytic activity of human osteoclast cathepsin K / M.J. Bossard, T.A. Tomaszek, S.K. Thompson, B.Y. Amegadzie // J. Biol. Chem. – 2008. – Vol. 283 (21). – Р. 12517–12524.
19. Wiederanders B., Kaulmann G., Schilling K. Function of propeptide parts in cysteine proteases // Current protein and peptide Scince. – 2003. – Vol. 4. – P. 309–326.
20. Human cathepsin O2, a matrix protein-degrading cysteine protease expressed in osteoclasts. Functional expression of human cathepsin O2 in Spodoptera frugiperda and characterization of the enzyme/D. Brömme, K. Okamoto, B.B. Wang, S. Biroc // J. Bio. Chem. – 1996. – Vol. 271(4). – P. 2126–2132.
21. Kawashima-Ohya Y., Satakeda H., Kuruta Y. Effects of parathyroid hormone (PTH) and PTH-related peptide on expressions of matrix metalloproteinase-2, -3, and -9 in growth plate chondrocyte cultures // Endocrinology. – 1998. – Vol. 139, No. 4. – Р. 2120–2127.
22. Hou W-Sh., Li Zh., Butner F.H Clevage site specifity of cathepsin K toward cartilage proteo-glycans and protease complex formation // Biol. Chem. – 2003. – Vol. 384. – P. 891–897.
23. Matrix metalloproteinases degrade insulin-like growth factor-binding protein-3 in dermal fibroblast cultures / J.L. Fowlkes, J.J. Enghild, K. Suzuki, H. Nagase // J. Biol. Chem. – 1994. – Vol. 269. – Р. 25742–25746.
24. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry // Circ. Res. 2003. – Vol. 92. – Р. 827–839.
25. Halleen J. Tartrate-resistant acid phosphotase 5b as a marker of bone resorption // Clin. Lab. – 2006. – Vol. 3. – P. 1–9.
26. Intracellular regulation of enzyme secretion from rat osteoclasts and evidence for a functional role in bone resorption / B.S. Moonga, D.W. Moss, A. Patchell, M. Zaidi // J. Physiology. – 1990. – Vol. 429. – P. 29–45.
27. Troen B. R. The regulation of cathepsin K gene expression // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2006. – Vol. 1068. – P. 165–172.
28. Estrogen modulation of osteoclast lysosomal enzyme secretion / M. Kremer, J. Judd., B. Rifkin et al. // J. Cell Biochem. – 1995. – Vol. 57. – Р. 271–279.
29. Brubaker K.D. Evidence for plasma membrane-mediated effects of estrogen // Calcif. Tiss. Int. – 1999. – Vol. 64, № 6. – Р. 459–462.
30. Furuyama N., Fujisawa Y. Regulation of collagenolytic cysteine protease synthesis by estrogen in osteoclasts // Steroids. – 2000. – Vol. 65, № 7. – Р. 371–378.
31. Saneshige S., Mano H., Tezuka K. Retinoic acid directly stimulates osteoclastic bone resorption and gene expression of cathepsin K/OC-2 // Biochem. J. – 1995. – Vol. 309 (Pt 3). – Р. 721–724.
32. Goto T., Yamaza T., Tanaka T. Cathepsins in osteoclasts // J. Electron Microscopy. – 2003. – Vol. 52, № 6. – P. 551–558.
33. Lorenzo J. Interactions between immune and bone cells: new insights with many remaining questions // J. Clin. Invest. – 2000. – Vol. 106. – P. 749–752.
34. Different cysteine proteinases involved in bone resorption and osteoclast formation / M. Brage, M. Abrahamson, V. Lindstrom et al. // Calcif. Tiss. Int. – 2005. – Vol. 76, № 6. – Р. 439–447.
35. Cystatin C, an inhibitor of bone-resorbtion produced by osteoblasts / U.H. Lerner, L. Johansson, M. Ransjo et al. // Acta Physiol. Scand. – 1997. – Vol. 161. – P. 81–92.
36. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Pathologic basis of disease. Philadelphia.: – 1999. – 1300 p.
37. Cathepsin K in adipocyte differentiation and its potential role in the pathogenesis of obesity / Y. Xiao, H. Junfeng, L. Tianhong, W. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 91 (11). – Р. 4520–4527.
38. Марова Е.И. Нейроэндокринология. – Ярославль, 1999. – 505 с.
39. Cathepsin K regulates adipocyte differentiation: possible involvement of type I collagen degradation / Han J., Luo T., Gu Y. Et al. // Endocr. J. – 2009. – Vol. 56(1). P. 55–63.
40. Киселёва И.В. Изменение маркеров метаболизма костной ткани в сыворотке крови у больных остеопорозом // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 3. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=13819.
41. Новые подходы к диагностике состояния костной ткани челюстей у пациентов после реконструктивных операций и проведенной имплантации / И.В. Киселева, В.Н. Стрельников, Н.Н. Слюсарь, О.В. Кочкуров // Верхневолжский медицинский журнал. – 2014. – Т. 12, № 1. – С. 29–32.
42. Протеазы и их сывороточные ингибиторы у овариэктомированнных самок крыс Wistar при развитии остеопороза / А.А. Воропаева, О.В. Фаламеева, М.А. Садовой и др. // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6–0. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=23768.

Ремоделирование костной ткани является механизмом, направленным на сохранение ее гомеостаза, обеспечение ее роста и обновления. Нормальное костное ремоделирование представляет собой сбалансированное сочетание процессов резорбции, осуществляемой остеокластами и формирования костной ткани, за которое ответственны остеобласты. Избыточная резорбция является главным патогенетическим фактором потери костной массы и развития разных форм остеопороза, в том числе – идиопатического, а также вызванного возрастными изменениями, дисфункцией гонад, воспалительными заболеваниями [1, 2]. Катепсин К является ключевой коллагеназой остеокластов. В данном обзоре будет рассмотрена роль катепсина К в ремоделировании матрикса костной ткани и механизмы регуляции его активности.

Сигналом для миграции остеокластов к будущему месту резорбции являются микропереломы, в результате которых матриксные металлопротеазы остеоцитов попадают во внеклеточный матрикс кости. Под действием матриксных металлопротеаз поврежденных остеоцитов высвобождаюятся такие цитокины, как RANKL, OPG, M-CSF и TGF? [3], а также происходит их процессинг, благодаря которому они превращаются в свои активные формы. Специфические продукты протеолиза белков матрикса, осуществленного металлопротеазами, служат сигналами к прикреплению остеокластов [4]. Интегриновые рецепторы остеокластов узнают специфические аминокислотные последовательности коллагена, фибронектина, остеопонтина, тромбосподина, костного сиалопротеина, витронектина [5], после чего прикрепляются к участку матрикса кости, подлежащему резорбции. Из этого следует, что не только количество и качество рецепторов на остеокластах играет роль в их прикреплении, но и состав, и специфика матрикса кости, а также состояние и количество остеоцитов, гибнущих в результате микропереломов. Нагруженность остеоцитов матриксными металлопротеазами обеспечивает степень интенсивности сигнала, усиливающего дифференцировку и миграцию остеокластов.

После прикрепления остеокласты изменяют свою функциональную активность, формируют так называемую гофрированную мембрану с большим количеством выпячиваний и приступают к резорбции кости. Наличие карбангидразы II в остеокластах способствует выработке протонов, которые под действием специальной АТФ-азы перемещаются через плазматическую мембрану в прелакунарное пространство [6]. Остеокласты способны закислить среду в прелакунарном пространстве до рН 3 всего за несколько минут [7]. Закисление среды в резорбционной лакуне способствует растворению кристаллов гидроксиапатита и протеолизу белков матрикса кости. После закисления среды в резорбционную лакуну остеокластами экскретируются протеолитические ферменты.

Одним из ферментов, играющих ключевую роль в резорбции костной ткани, является катепсин К. Помимо катепсина К в резорбционную лакуну остеокластами экскретируются катепсин В и катепсин L, относящиеся к семейству цистеиновых протеаз, и катепсин E, принадлежащий к семейству аспартильных протеаз. В течение резорбции остатки подвергшихся протеолизу белков поглощаются остеокластами и поступают в лизосомы, где подвергаются дальнейшей деградации катепсином D [8]. Несмотря на присутствие в резорбционной лакуне катеписинов В и L, их роль в деградации костного матрикса крайне мала. Существуют данные о том, что мРНК катепсина L совершенно не экспрессируется в остеокластах человека, а селективные ингибиторы катепсина L не предупреждают резорбцию кости остеокластами [9]. Несмотря на это, на культуре клеток черепа показано, что при культивировании остеокластов с витамином D3, паратиреоидным гормоном, ИЛ-1?, ИЛ-6 или с ФНО? повышается уровень катепсина L, но не катепсина К. Однако при отсутствии такой стимуляции остеокластов в культуре резорбция кости ингибируется только в случае добавления в культуру ингибиторов катепсина К [10].

Катепсин К (код классификации ферментов 3.4.22.38) относится к семейству папаиноподобных цистеиновых протеаз и является основной специфичной протеазой остеокластов и активированных макрофагов [11]. Помимо остеокластов катепсин К экспрессируется в преостеокластах, эпителии бронхов, желчных протоков, щитовидной железы [12], хондроцитах [4] гладкомышечных клетках артерий, пораженных атеросклерозом [13]. Ген катепсина К человека расположен в 1q21 [14] по соседству с геном катепсина S [15]. Показано, что дефект пропептида катепсина К и мутации полипептидной цепи зрелой формы фермента, препятствующие правильному фолдингу белка, приводят к неспособности катепсна К связывать, а значит, и расщеплять коллаген. Результатом этого является развитие пикнодисостоза, – дисплазии скелета, проявляющейся нарушением ремоделирования костной ткани, что ведет к остеосклерозу, частым переломам, дисплазии ключиц, акроостеолизису дистальных фаланг [16].

Катепсин К синтезируется в виде профермента с молекуляной массой около 35 кДа. Зрелый энзим представляет собой относительно небольшой белок, молекулярная масса зрелого человеческого катепсина К составляет 23,5 кДа [14, 17]. Установлено, что катепсин К крыс и человека имеет более 80 % гомологии [18], поэтому катепсин К крыс и их остеокласты могут служить адекватной моделью для тестирования веществ, регулирующих активность этой коллагеназы, и для изучения ответа остеокластов на попытки изменения их резорбционной активности.

В отличии от других катепсинов, которые секретируются клетками в виде зимогенов, катепсин К секретируется остеокластами в активной зрелой форме [19].

Ферментативная активность катепсина К схожа с таковой катепсина S [20]. Он, как и катепсин S, предпочитает объемные гидрофобные остатки в субсайте S2, но в отличие от последнего, лучше связывает ?-разветвленный валин. Фермент имеет колокол-подобный профиль рН с широким оптимумом от 5 до 8 [18], что делает этот фермент весьма устойчивым в среде организма и потенциально очень разрушительным в отношении белковых структур. Катепсин К способен расщеплять многие белки: эластин, желатин, остеопонтин, остеонектин [20, 21], коллаген [13], белковый кор аггрекана как в интерглобулярном, так и в прикрепляющемся к гиалуронану глобулярном домене [22]. Характерным отличием катепсина К от других протеаз, расщепляющих только телопептиды коллагена, является его способность расщеплять 3-х спиральный коллаген. Расщепление 3-х спирального коллагена осуществляется посредством образования комплекса, представляющего собой кольцо из пяти молекул катепсина К, связанных между собой хондроитинсульфатом [17]. При этом активные центры молекул фермента направлены внутрь кольца. Образованию комплекса предшествует расщепление катепсином К кора аггрекана в специальных сайтах, что способствует высвобождению растворенного хондроитинсульфата [22]. Образовавшийся комплекс охватывает фибриллу коллагена и при продвижении комплекса вдоль спирали коллагена, расщепляет его на пептиды, состоящие из 6–8 аминокислотных остатков, в то время как металлопротеазы способны расщеплять коллаген лишь в 2–3 сайтах [23, 24]. Кроме того, катепсин К может осуществлять протеолиз внутри спиралей коллагена в сайте, специфичном для металлопротеаз. Все это делает его уникальной коллагеназой. Вместе с тем адекватное содержание протеогликанов в матриксе костной ткани важно для осуществления адекватной резорбции костной ткани.

Кроме активного и непосредственного участия в расщеплении костного матрикса, катепсин К за счет активирования тартратрезистентной кислой фосфатазы остеокластов путем ограниченного протеолиза, опосредует дефосфорилирование остеопонтина, что приводит к ингибированию костной резорбции [25]. Таким образом, он осуществляет ауторегуляцию своей активности через кислую фосфатазу. Однако этот ресурс контроля над активностью катепсина К ограничен экспрессией тартрат-резистентной кислой фосфатазы. При повышенной активности и/или экспрессии катепсина К и базальной экспрессии и/или активности кислой фосфатазы этот путь регуляции активности может не обеспечивать эффективность данной обратной связи.

В активно резорбирующих остеокластах везикулы с катепсином К транспортируются к прелакунарному пространству, и катепсин К экскретируется в резорбционную лакуну, где начинает лизировать костный матрикс. Затем катепсин К вместе с продуктами деградации матрикса подвергается эндоцитозу, впоследствии с эндоцитозными везикулами сливаются везикулы, содержащие мономерную костную ТРКФ. Катепсин К активирует костную ТРКФ, и она начинает генерировать активные формы кислорода, завершая таким образом, деградацию компонентов матрикса [25]. В связи с этим делается вывод о том, что повышенная активность костной ТРКФ связана не с интенсивностью резорбции, а с количеством остеокластов. Это подтверждает и тот факт, что у больных пикнодизостозом несмотря на низкую способность остеокластов к резорбции, что ведет к повышенному их содержанию в костной ткани, активность костной ТРКФ повышена [12]. С другой стороны, группа исследователей на крысиных остеокластах показала, что покоящиеся остеокласты выделяют гораздо меньшее количество костной ТРКФ, чем резорбирующие [26].

Регуляция экспрессии катепсина К в остеокластах осуществляется целым рядом гормонов и цитокинов. Судя по уровню мРНК, интерферон гамма, ИЛ-10, -12,-18 уменьшает, а ИЛ-1, -6, -11, -15, 17 – увеличивают экспрессию катепсина К в остеокластах [14]. RANKL способствует усилению экспрессии катепсина К, а остеопротогерин ее снижает [27]. Показано, что под действием эстрогенов снижается экспрессия и секреция остеокластами катепсина К, а также катепсина L и гиалуронидазы [28]. Эффект эстрогенов на остеокласты опосредуется мембранным рецептором, при присоединении к которому запускается каскад фосфорилирования различных белков, включая src [29]. О значительной степени подавления 17?-эстрадиолом экспрессии катепсинов К и L в остеокластах, полученных из костей черепа мышей, свидетельствует факт снижения экспрессии этих ферментов в культуре клеток при предварительном введении мышам в течение 2-х недель 17?-эстрадиола в дозе 10 мкг/кг, несмотря на присутствие в среде культивирования паратиреоидиного гормона, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО [30]. Выявлено, что кальцитонин подавляет экспрессию катепсина К на уровне мРНК, а ПТГ, напротив, – увеличивает [14]. На остеокластах кролика установлено, что ретиноевая кислота стимулирует усиление кость-резорбирующей активности остеокластов путем увеличения экспрессии катепсина К в дозо- и времязависимой манере, ее эффект реализуется быстрее, чем эффект витамина D3 [31].

На посттрасляционном уровне активность катепсина К регулируется протеолитической активацией, протеолитической деградацией, уровнем рН, ингибиторами, концентрацией субстрата, колебаниями в резорбционной лакуне концентрации кальция.

Протеолитическая активация катепсина К может осуществляться аспартильной протеазой катепсином D [32]. Не исключено, что другие протеазы также вносят свой вклад в активацию катепсина К. Аутоактивация катепсина К осуществляется путем ограниченного протеолиза при рН 4.0, приводящему к изменению конформации пропептида, благодаря чему становится возможным его гидролиз активным центром фермента [17].

Как у многих ферментов, период полужизни катепсина К в условиях неоптимальных для реакции увеличивается при наличии насыщающей концентрации субстрата [33].

На лизосомальном экстракте клеток кости мыши показано, что активность катепсинов может регулироваться концентрацией свободного кальция в среде: ее повышение ведет к значительному увеличению активности катепсинов, что, в частности, проявляется усилением деградации коллагена [7]. Это дает основание предполагать, что чем больше кальция содержит костная ткань, тем активнее может протекать процесс резорбции, а значит фаза резорбции, а за ней и фаза формирования новой костной ткани остеобластами сокращается во времени.

Активность катепсина К может подавляться цистатинами, – эндогенными ингибиторами цистеиновых протеаз, представляющими собой небольшие белки, состоящие из 120 аминокислотных остатков, блокирующие активный центр фермента [34].

Цистатин С экскретируется различными типами клеток, показано, что его экскретируют остеобласты и остеокласты [35]. Внутри остеокласта синтезированные цистатин С и катепсин К находятся в разных компартментах. В течение резорбции в резорбционную лакуну выделяется катепсин К, предварительно активированный катепсином D, и цистатин С, который, связываясь с катепсином К, регулирует интенсивность резорбционного процесса. После этого образовавшийся комплекс посредством эндоцитоза попадает в лизосомы, где происходит его расщепление катепсином D [32].

Помимо участия непосредственно в процессах резорбции катепсин К участвует в дифференцировке остеокластов [36] и адипоцитов [37]. Известно, что увеличение веса за счет содержания жировой ткани и остаточный уровень эстрогенов у женщин в постменопаузе [38] и овариэктомированных крыс [2] рассматривается как компенсаторный механизм, защищающий костную систему от остеопороза. Поэтому катепсин К, синтезируемый в жировой ткани, принимающий участие в деградации коллагена I типа в матриксе жировой ткани [39] и тем самым выступающий в роли индуктора дифференцировки адипоцитов [10], в определенной мере является фактором, сдерживающим развитие остеопороза. Поскольку содержание жировой ткани в теле животных и человека значительно, то при определении концентрации [40, 41] или активности катепсина К в сыворотке крови как маркера остеопороза [2, 42] необходимо учитывать, что источником сывороточного катепсина К могут служить не только костная, но и жировая ткань.

Таким образом, катепсин К является наиболее эффективной протеазой остеокластов, этим объясняется его ключевая роль в деградации костного матрикса. Регуляция остеокластогенеза и активности катепсина К происходит однонаправленно под действием различных цитокинов и гормонов. На сегодняшний день стало ясным, что одной их причин остеопороза или фактором, усугубляющим его течение, является увеличение провоспалительного фона организма любого генеза. Одновременно с этим компенсаторное увеличение доли жировой ткани, судя по последним данным, может играть положительную роль в предотвращении или замедлении развития остеопороза. Однако остается неясным мера вовлеченности катепсина К в адипогенез, а также существует ли корреляция его экспрессии в адипоцитах с временным интервалом набора веса. В связи с этим не ясны доли катепсина К, определяемого в сыворотке, происходящего из костной и жировой ткани при остеопорозе у женщин. Исследование этого вопроса является важным для понимания связи усиленной резорбции кости и компенсаторного накопления жировой ткани, а также поможет определить ограничения для тестирования активности и/или концентрации катепсина К в крови у женщин, если таковые имеются.


Библиографическая ссылка

Воропаева А.А., Фаламеева О.В., Садовой М.А., Алексеева Н.А. РОЛЬ КАТЕПСИНА К В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЕГО АКТИВНОСТИ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2017. – № 12-1. – С. 200-204;
URL: http://applied-research.ru/ru/article/view?id=11992 (дата обращения: 22.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252