Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,686

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОГО ГЕЛЯ ГРЯЗИ МЕРТВОГО МОРЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА У ЖЕНЩИН С РЕПРОДУКТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Данусевич И.Н. 1 Сутурина Л.В. 1
1 ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» (НЦ ПЗСРЧ)
Актуальна роль хронического эндометрита как причины репродуктивных нарушений. Частота хронического эндометрита у женщин с невынашиванием беременности составляет 23–86,7 %, а у женщин с бесплодием составляет около 22 %, при сочетании с бесплодием трубного фактора частота ХЭ возрастает до 69,9 %. Несмотря на современные достижения в лечении хронического эндометрита, имеющиеся лечебные подходы не позволяют достаточно быстро и качественно восстановить фертильность у женщин с репродуктивными нарушениями, а вопрос использования гормональных препаратов остается до настоящего времени дискутабельным. Проведено плацебо-контролируемое рандомизированное проспективное исследование в Научном центре проблем здоровья семьи и репродукции человека (Иркутск, Россия) за 2011–2013 гг. В исследование было включено 30 женщин с репродуктивными нарушениями и хроническим эндометритом, которые в процессе рандомизации разделились на 2 группы: 15 из них (возраст 31,4 ± 4,6 года) вошли в 1-ю (экспериментальную) группу, 15 (возраст 29,5 ± 3,5 года) – во 2-ю (контрольную) группу (р ≥ 0,05). Женщин экспериментальной группы лечили доксициклином (100 мг 2 раза в день в течение 10 дней), а затем применяли интравагинальное введение геля грязи Мёртвого моря (BiLifeMed, Россия) (60 мл в день в течение 12 дней). В контрольной группе все женщины использовали доксициклин (100 мг 2 раза в день, 10 дней); а затем интравагинальный плацебо-гель (60 мл в день в течение 12 дней). Достигнута нормализация уровня половых гормонов и восстановление фертильности у 83 % в группе женщин, использовавших гель грязи Мертвого моря. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Научного центра по проблемам здоровья семьи и репродукции человека и зарегистрирован в ClinicalTrial.gov (NCT 02680275).
хронический эндометрит
репродуктивные нарушения
прогестерон
эстрадиол
фертильность
1. Тихомиров А.Л. Основы репродуктивной гинекологии / Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. – М.: Медпрактика, 2003. – 200 с.
2. Buckley C.H., Fox H. Biopsy pathology of the endometrium. – London: Arnold, 2002. – 264 p.
3. Asisted reproductive technology in Europe, 2000. Results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. – 2004. – Vol. 19. – P. 490–503.
4. Fatemi H.M., et al. In vitro fertilization pregnancy in a patient with proven chronic endometritis // Fertil Steril. – 2009. – Vol. 91(4). – Р. 9–11.
5. Данусевич И.Н. Факторы риска развития хронического эндометрита в современных условиях / И.Н. Данусевич, Л.В. Сутурина // Проблемы репродукции. – 2010. – С. 180–181.
6. Kitaya K., et al. Chronic Endometritis: Potential Cause of Infertility and Obstetric and Neonatal Complications // Am J Reprod Immunol. – 2016. – Vol.75(1). – Р. 13–22.
7. Cicinelli E., et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy // Hum Reprod. – 2015. – Vol. 30(2). – Р. 323–330.
8. McQueen D.B., et al. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss // Fertil Steril. – 2015. – Vol. 104(4). – Р. 927–931.
9. Bouet P.E., et al. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohistochemistry in diagnosis // Fertil Steril. – 2016. – Vol. 105(1). – Р. 106–110.
10. Artymuk N.V., Kira E.F., Kondratieva T.A. Intravaginal gel prepared from Dead Sea peloid for treating luteal-phase defect // Int J Gynaecol Obstet. – 2010. – Vol.108(1). – Р. 72–73.
11. Haggerty C.L., Ness R.B. Epidemiology, pathogenesis and treatment of pelvic inflammatory disease // Expert Rev. Anti Infect. Ther. – 2006. – Vol. 4. – P. 235–247.
12. Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза без ошибок и экспериментов: методическое руководство для врачей / под ред. В.Е. Радзинского, Р.С. Козлова, А.О. Духина. – М.: Редакция журнала Status Praesens, 2013. – 16 с.
13. Унанян А.Л. Современный взгляд на проблему хронического эндометрита / А.Л. Унанян, Ю.М. Коссович // Consilium Medicum. – 2012. – № 6. – С. 53–57.

Нарушение репродуктивной функции является одной из важных проблем в репродуктологии. Очень часто причиной бесплодия, невынашивания и неудачных беременностей после использования ВРТ является хронический эндометрит [1–4]. Проведенные исследования указывают на инфекционную этиологию хронического эндометрита [5, 6]. Cicinelli et al. указали на наличие инфекционного агента у 75 % женщин с гистологически подтвержденным хроническим эндометритом, с наиболее распространенными бактериями (Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae) (77,5 %), кроме этого Mycoplasmae / Ureaplasma (25 %) и хламидиоз (13 %) [7]. В различных исследованиях эффективность лечения антибиотиками пациенток с репродуктивными нарушениями и хроническим эндометритом улучшает репродуктивный исход, но у некоторых пациентов признаки хронического эндометрита присутствовали после приема антибиотиков [6, 8, 9]. Ранее была показана эффективность пеллоидотерапии при использовании интравагинально геля грязи Мертвого моря для лечения дефекта лютеиновой фазы и у женщин с ранней потерей беременности [10]. В современных условиях частота хронического эндометрита продолжает оставаться достаточно высокой, а эффективность традиционных методов лечения не превышает 58–67 % [11, 12].

Цель исследования: оценить влияние геля грязи Мертвого моря на гормональную функцию яичников и восстановление фертильности при комплексном лечении женщин с хроническим эндометритом и репродуктивными расстройствами.

Материалы и методы исследования

Проведено плацебо-контролируемое рандомизированное проспективное исследование. 50 женщин предъявляли жалобы на репродуктивные нарушения и предварительно были включены в группу исследования. 17 из них были исключены, поскольку они не соответствовали критериям включения, 3 отказались от участия, 30 продолжили участие в исследовании. Критерии включения были следующими: женщины репродуктивного возраста (18–45 лет) с повторным выкидышем или / или бесплодием, связанным с хроническим эндометритом, подписание информированного согласия. Диагноз хронического эндометрита был верифицирован с использованием морфологических критериев. В исследование не включены женщины с инфекциями, передающимися половым путем, гиперплазией эндометрия и / или полипами, миомами, эндокринными расстройствами и тромбофилиями. Комплексное обследование включало анамнестические данные, данные объективного обследования, инструментальные и лабораторные исследования. Все женщины прошли комплексное обследование на исключение инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). При выявлении специфической инфекции пациентки исключались из исследования. Определение микробного фактора проводили бактериологическим методом с количественным определением в КОЕ/мл, определение факторов патогенности и чувствительности к антибактериальным препаратам. Проводилось общеклиническое, гинекологическое обследование, гистологическое исследование эндометрия методом пайпель-биопсии эндометрия на 4–8 день менструального цикла до и после лечения. Гормональное обследование: определение концентраций ЛГ (лютеинизирующего гормона), ФСГ (фоликулостимулирующего гормона) на 3–7 д.м.ц., прогестерона на 22–24 д.м.ц. проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем «АЛКОР-БИО» (Россия), концентрацию гормонов ЛГ, ФСГ, ПРЛ выражали в мЕД/мл, концентрацию кортизола, прогестерона в пМ/л.

Объекты исследования были набраны на амбулаторном приеме по мере обращаемости в Научном центре по проблемам здоровья семьи и репродукции человека (г. Иркутск, Россия) в 2011–2013 годах. 30 пациенток без репродуктивных нарушений и хронического эндометрита. 30 женщин с репродуктивными нарушениями и хроническим эндометритом были набраны и рандомизированы (с использованием конвертов) в 2 группы: 15 из них были в 1-й (экспериментальной) группе, 15 – во 2-й (группа сравнения) группе. Для лечения женщин экспериментальной группы использовали доксициклин (100 мг 2 раза в день в течение 10 дней), а затем применяли интравагинально введение геля на основе грязи Мёртвого моря (BiLifeMed, Россия) (60 мл в день в течение 12 дней). В контрольной группе все женщины на первом этапе использовали доксициклин (100 мг 2 раза в день, 10 дней); а затем интравагинально плацебо-гель (60 мл в день в течение 12 дней). Аллергическую реакцию в виде индивидуальной особенности отметила 1 пациентка в виде незначительного жжения в области ануса на 5-й день использования геля грязи Мертвого моря, что позволило закончить данный этап лечения у данной пациентки. Оценка фертильности проводилась в течение 3-х лет, когда наступали спонтанные беременности в естественном цикле.

Результаты исследования оценивали с помощью статистических методов. Результаты представлены в виде М ± σ (где М – среднее, σ – стандартное отклонение). Для определения нормального распределения количественных значений оценивали гистограммы. При анализе межгрупповых различий для независимых выборок с учётом нормального распределения использовали параметрический t-критерий Стьюдента и Фишера. Некоторые переменные (эстрадиол, лютеинизирующий гормон, фоликулостимулирующий гормон до и после лечения) были преобразованы методом логарифмирования по основанию «e» и сведены к нормальному распределению. Равенство средних величин оценивали с помощью U-критерия Манна – Уитни. Фертильность оценивали по результатам живорождения в течение 3-х лет после проведенного лечения с помощью χ2-критерия, Статистическая значимость рассматривалась, если p-значение составляло ≤ 0,05. При проведении исследования соблюдались принципы, изложенные в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1961 г.), исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ и зарегистрировано в ClinicalTrial.gov (NCT 02680275).

Результаты исследования и их обсуждение

Все рекрутированные женщины были рандомизированы на 2 группы: 15 из них (в возрасте 31,4 ± 4,6 года) были в 1-й (экспериментальной) группе, 15 (в возрасте 29,5 ± 3,5 года) – во 2-й (группа сравнения) группе (р ≥ 0,05). Пациенты обеих исследуемых групп были сопоставимы по числу беременностей, спонтанных абортов, возрасту, истории болезни, индексу массы тела и другим характеристикам. Данные репродуктивного анамнеза, менструальной функции, соматической заболеваемости представлены в табл. 1.

Данные менструальной и репродуктивной функций не отличались в группах сравнения. Жалобы, которые предъявляли пациентки, характеризовались нарушением цикличности, характера менструаций, появлением ациклических кровянистых выделений, болевым синдромом внизу живота и наличием жжения внизу живота, что характеризует вовлечение нервных корешков в процесс хронического воспаления. Объективно, при проведении двуручного гинекологического обследования, выявлено: болезненность при пальпации нижней части живота наблюдалась у 47 % (14) пациенток; укорочение свода и болезненность в области левых придатков матки отмечена у 10 % (3).

Все пациентки проходили гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование органов малого таза и пайпель-биопсию эндометрия на 8–10-й день менструального цикла до и после лечения. При проведении УЗИ органов малого таза выявлены характерные УЗ-признаки хронического эндометрита в виде гиперэхогенных включений в базальном слое, неровность М-эха, нормальный или гипопластичный эндометрий. По результатам доплерометрии, проведённой во 2 фазу менструального цикла, отмечалось снижение кровотока в базальном слое эндометрия.

Не было никаких различий в характеристиках ультразвукового исследования органов малого таза и динамике клинических симптомов в группах, получавших пеллоидотерапию и плацебо-гель до начала второго этапа лечения, до применения пеллоидотерапии. Критериями клинической эффективности двухэтапной терапии явились: исчезновение болей внизу живота и в области поясницы; исчезновение жжения; восстановление менструальной функции, появление двухфазного менструального цикла; уменьшение или исчезновение дискомфорта, сухости и зуда во влагалище; восстановление 2 степени чистоты влагалищного секрета; уменьшение болевых ощущений при бимануальном исследовании.

При хроническом эндометрите вследствие патологической афферентации в структуры ЦНС, регулирующие деятельность гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-яичниковой системы, происходит снижение эндокринной функции яичников с последующим нарушением процесса овуляции непосредственно, а также в результате склеротических и дистрофических процессов в придатках матки, которые часто возникают при хроническом эндометрите [13].

Таблица 1

Данные анамнеза и клинические проявления у женщин обеих исследуемых групп

 

Экспериментальная группа (n = 15)

Группа сравнения (n = 15)

р (χ2)

Возраст, Mean ± m

31,4 ± 4,6

29,5 ± 3,5

р ≥ 0,05

Возраст menarche, Mean ± m

13,8 ± 2,4

13,2 ± 1,8

р ≥ 0,05

Беременности, % (n/N)

Аборты, % (n/N)

Выкидыши, % (n/N)

Роды, % (n/N)

73 (11/15)

64 (7/11)

82 (9/11)

82 (9/11)

60 (9/15)

67 (6/9)

78 (7/9)

67 (6/9)

р = 0,072 (3,232)

р = 0,089 (0,766)

р = 0,596 (0,281)

р = 0,023 (5,159)

Медицинский анамнез

Заб. ЖКТ, % (n/N)

Заб. почек, % (n/N)

Заб. ЛОР-органов, %(n/N)

ВМС в анамнезе, % (n/N)

13 (2/15)

13 (2/15)

20 (3/15)

7 (1/15)

13 (2/15)

7 (1/15)

7 (1/15)

7 (1/15)

р = 0,833 (0,044)

р = 0,239 (1,389)

р = 0,013 (6,166)

р = 0,003 (7,166)

Клинические признаки

     

Боли внизу живота, % (n/N)

53 (8/15)

47 (7/15)

Р = 0,480 (0,500)

Жжение внизу живота, % (n/N)

33 (5/15)

27 (4/15)

р = 0,440 (0,595)

Перименструальные выделения, % (n/N)

27 (4/15)

20 (3/15)

р = 0,317 (1,001)

Межменструальные кровянистые выделения, % (n/N)

33 (5/15)

33 (5/15)

р = 0,880 (0,023)

Дисменорея, % (n/N)

33 (5/15)

27 (4/15)

р = 0,440 (0,595)

НМЦ по типу гипер/гипоменореи, % (n/N)

60 (9/15)

53 (8/15)

р = 0,392 (0,732)

Диспареуния, % (n/N)

20 (3/15)

13 (2/15)

р = 0,253 (1,306)

Выделения из половых путей, % (n/N)

40 (6/15)

33 (5/15)

р = 0,378 (0,777)

BMI, kg/m2

24,4 ± 3,5

24,8 ± 3,8

р ≥ 0,05

 

Таблица 2

Показатели уровня гормонов в группе исследуемых пациенток до и после лечения

Метод лечения

Контроль

N = 30

1 эт. + грязи Мёртвого Моря

N = 15

1 эт. + плацебо

N = 15

Гормоны

 

До лечения

п/лечения

До лечения

п/лечения

Кортизол нМ/л

334,27 ± 30,2 *

619 ± 59*

305,1 ± 36,5 *

677, 2 ± 44,7*

417 ± 37, 89 *

ЛГ мМЕ/л

3,5 ± 0,36

3,63 ± 0,54

4,37 ± 0,64

4,62 ± 0,39

4,64 ± 0,41

ФСГ мМЕ/л

6,1 ± 0,42

5,2 ± 0,68*

7,27 ± 0,37*

6,75 ± 0,43

8,13 ± 0,58

Эстрадиол

260,54 ± 27,31

279,4 ± 44,5*

158,9 ± 23,42*

275,63 ± 29,6

295,22 ± 49,51

Прогестерон нг/мл

73,4 ± 4,97*

21,6 ± 4,83*

56 ± 4,29*

24,75 ± 4,17

36 ± 5,32*

Примечание. *р ≤ 0,05.

В табл. 2 представлены результаты гормонов в динамике лечения пеллоидотерапией и плацебо-гелем.

Уровни гормонов в крови исследуемых женщин обеих групп, включая группу контроля, находились в рамках референтных значений, а также не имели достоверных отличий у женщин в сравниваемых группах. Отмечено повышение концентрации кортизола у женщин обеих исследуемых групп при сравнении с группой здоровых женщин (р ≤ 0,05).

После проведенного комплексного лечения мы получили нормализацию уровня кортизола у пациенток обеих исследуемых групп (р ≤ 0,05). При использовании геля грязи Мертвого моря отмечена нормализация уровня фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола и прогестерона в сравнении с концентрациями соответствующих гормонов у женщин, получавших плацебо-гель (р ≤ 0,05). Результаты проведенного исследования показали, что уровни эстрадиола и прогестерона были статистически достоверно увеличены после введения интравагинальной пеллоидотерапии. Результаты ранее проведенных исследований доказали, что интравагинальное использование геля грязи Мертвого моря способствует восстановлению двухфазного менструального цикла и полноценной фазы секреции, уменьшению частоты хронического эндометрита и увеличению частоты наступления беременности у женщин с ранней потерей беременности [10].

В течение последующих трехлет проводилось наблюдение за пациентками, получавшими пеллоидотерапию. Было зарегистрировано значительно частое наступление беременности у пациенток экспериментальной группы – 83 % (12/15) по сравнению с таковым показателем у женщин, получавших плацебо-гель – 54 % (8/15), р = 0,04.

Выводы

Использование геля грязи Мертвого моря в комплексной терапии хронического эндометрита, возможно, способствует улучшению концентрации половых гормонов у женщин, имеющих репродуктивные нарушения. Антибактериальная терапия с используемой в дальнейшем пеллоидотерапии гелем грязи Мертвого моря приводит к нормализации гормональной функции яичников и увеличению частоты наступления беременности в сравнении с антибактериальным лечением. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использование геля грязи Мертвого моря в комплексной терапии хронического эндометрита для восстановления фертильности у женщин репродуктивного возраста.

Отсутствует конфликт интересов.


Библиографическая ссылка

Данусевич И.Н., Сутурина Л.В. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОГО ГЕЛЯ ГРЯЗИ МЕРТВОГО МОРЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА У ЖЕНЩИН С РЕПРОДУКТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2017. – № 11-2. – С. 214-217;
URL: http://applied-research.ru/ru/article/view?id=12001 (дата обращения: 24.05.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252