Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,570

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩЕГО БРОНХОЛИТИКА В ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У КУРЯЩИХ ПОДРОСТКОВ

Косякова Н.И. 1
1 Больница Пущинского научного центра РАН
Изучено влияние длительно действующего бронхолитика (тиотропия бромид Респимат 2,5 мкг/доза) на частоту, тяжесть и длительность обострений бронхиальной астмы у курящих подростков в возрасте 14–18 лет (п = 36). До изменения базисной терапии дети получали монтелукаст + бронхолитики короткого действия по потребности (3-4 раза в сутки). После рандомизации дети были распределены на две группы: 1 гр. (п = 16) стали получать монтелукаст + бронхолитик длительного действия (БДД); 2 гр. (п = 20) – комбинированные ГКС + бронхолитик короткого действия (БКД) по потребности. Эффективность проводимой терапии оценивалась через 3–6 и 12 месяцев по клинико-функциональным показателям и взаимосвязи их с уровнем про- и противовоспалительных цитокинов в периферической крови. До изменения терапии у курящих подростков с атопической бронхиальной астмой (АБА) преобладали цитокины сочетанного Th2 и Th17 типов клеток, угнетение продукции INF-γ, что предрасполагало к частым вирус-индуцированным обострениям. Через год у детей 1 гр. повысился уровень противовоспалительных цитокинов, нормализовался коэффициент IFNy/IL4 (р < 0,01), снизилась частота обострений, появилась приверженность к терапии. Все это позволило лучше контролировать симптомы АБА у курящих подростков и обосновать показание у них к назначению длительно действующих бронхолитиков.
атопическая бронхиальная астма
подростки
табакокурение
длительно действующий бронхолитик
цитокины
1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017. 160 с.
2. Козырев А.Г., Суховская О.А. Оценка статуса курения у больных бронхиальной астмой // Болезни органов дыхания. 2009. № 1. С. 18–22.
3. Cerveri I., Cazzoletti L., Corsico A.G., Marcon A., Niniano R., Grosso A., Ronzoni V., Accordini S., Jan-son C., Pin I., Siroux V., de Marco R. The impact of cigarette smoking on asthma: a population-based international cohort study. Int. Arch. Allergy Immunol. 2012. Vol. 158. № 2. Р. 175–183.
4. Gina Global Strategy For Asthma Management And Prevention / Gina. Glob. Initiat. Asthma 2017. 132 р.
5. Price D., Kaplan A., Jones R., Freeman D., Burden A., Gould S., von Ziegenweidt J., Ali M., King C., Thomas M. Long-acting muscarinic antagonist use in adults with asthma: real-life prescribing and outcomes of add-on therapy with tiotropium bromide. J. Asthma Allergy 2015. Vol. 8. Р. 1–13. DOI: 10.2147/JAA.S76639.
6. Ohta S., Oda N., Yokoe T., Tanaka A., Yamamoto Y., Wata-nabe Y., Minoguchi K., Ohnishi T., Hirose T., Nagase H., Ohta K., Adachi M. Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodelling in a mouse model of asthma. Clin Exp Allergy 2010. Vol. 40 (8). Р. 1266–1275.
7. Buels K.S., Jacoby D.B., Fryer A.D. Non-bronchodilating mechanisms of tiotropium prevent airway hyperreactivity in a guinea-pig model of allergic asthma. Br. J. Pharmacol. 2012. Vol. 165 (5). Р. 1501–1514.
8. Wollin L., Pieper M.P. Tiotropium bromide exerts anti-inflammatory activity in a cigarette smoke mouse model of COPD. Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 23(4). Р. 345–354.
9. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.
10. Cui A.H., Zhao J., Liu S.X., Hao Y.S. Associations of IL-4, IL-6, and IL-12 levels in peripheral blood with lung function, cellular immune function, and quality of life in children with moderate-to-severe asthma. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014. Vol. 15. no. 7 (8). Р. 2286–2291.
11. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. М.: Фолиант (мед), 2018. 512 с.
12. Костина Е.М., Молотилов Б.А., Баранова Н.И., Левашова О.А. Особенности полиморфизма генов цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-17 А и ФНО-α у больных с различными клинико-патогенетическими вариантами инфекционно-зависимой бронхиальной астмы // Аллергология и иммунология. 2013. Т. 14. № 1. С. 5–9.
13. Барабаш Е.Ю., Калинина Е.П., Гвозденко Т.А., Денисенко Ю.К., Новгородцева Т.П., Антонюк М.В., Ходосова К.К. Регуляция иммунного ответа у пациентов с частично контролируемой и контролируемой бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2017. Т. 19. № 1. С. 65–72.
14. Cui A.H., Zhao J., Liu S.X., Hao Y.S. Associations of IL-4, IL-6, and IL-12 levels in peripheral blood with lung function, cellular immune function, and quality of life in children with moderate-to-severe asthma. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014. Vol. 15. no. 7 (8). Р. 2286–2291.
15. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Спирива Респимат. [Электронный ресурс]. URL: https//www boehringer-ingelheim.ru sites/ru/files/files/spiriva_respimat_29-05-2017.pdf (дата обращения: 15.09.2019).
16. Vogelberg C. et al. A randomised dose-ranging study of tiotropium Respimat in children with symptomatic asthma despite inhaled corticosteroids. Respiratory research. 2015. Р. 16–20. [Electronic resource]. URL: http //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc\articles/PMC4331449/pdf/12931_2015_Article_175.pdf (date of access: 15.09.2019).

В формировании хронических воспалительных заболеваний респираторного тракта, к которым относится и бронхиальная астма, принимают участие множество клеток, медиаторов, цитокинов. Табачный дым в сочетании с другими агрессивными факторами внешней среды усиливает их активность, оказывая негативное воздействие на эпителий респираторного тракта. Важно учитывать, что вредное влияние табачного дыма проявляется как при пассивном, так и при активном курении [1–3]. Продукты горения табака способствуют развитию оксидативного стресса, цитокинового дисбаланса с преобладанием продукции провоспалительных цитокинов, что усиливает воспаление в верхних и в нижних отделах дыхательных путей, ведет к более раннему ремоделированию дистальных дыхательных путей. Табачный дым у курящих детей/подростков существенно повышает риск развития бронхиальной астмы, а при наличии БА тяжесть и прогноз, повышает потребность в бронхолитических средствах и объеме необходимой базисной терапии, усложняются требования к аэродинамическим характеристикам частиц ингаляционных препаратов [1–3]. Для базисной терапии БА используются иГКС, комбинированные иГКС, антилейкотриеновые препараты, рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, доказавшие свою эффективность на разных ступенях терапии. Согласно GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы), выделяют два компонента контроля: текущий контроль и минимизацию риска неблагоприятных исходов в будущем [4].

В связи с этим обсуждается необходимость преимущественного назначения курящим пациентам экстрамелкодисперсных аэрозолей. Первым на фармацевтическом рынке препаратом, отвечающим требованиям воздействовать на дистальные отделы дыхательных путей, был Тиотропия бромид – М-холиноблокатор длительного действия. В настоящее время тиотропия бромид в виде раствора для ингаляций (Спирива Респимат) одобрен для лечения БА [4]. В 2017 г. он был зарегистрирован для терапии БА у детей и подростков начиная с возраста 6 лет, что свидетельствует о высокой безопасности препарата [5].

М-холиноблокатор длительного действия ингибирует преимущественно М3-холинорецепторы в дыхательных путях, что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов, эффект сохраняется не менее 24 ч и зависит от дозы препарата.

В экспериментальных исследованиях на мышах был продемонстрирован не только бронхолитический, но и противовоспалительный эффект тиотропия. В модели острой и хронической БА исследователи показали, что тиотропий существенно уменьшал воспаление в дыхательных путях и продукцию цитокинов Тh2-профиля в бронхоальвеолярном лаваже [6]. В этом же исследовании была установлена распространенная экспрессия М3-рецепторов на гладкомышечных и эпителиальных клетках дыхательных путей, бокаловидных клетках и лимфоцитах. В другом исследовании изучалось влияние тиотропия на воспаление и ремоделирование бронхов у морских свинок после провокации аллергеном [7]. Было установлено, что тиотропий селективно блокировал М3-рецепторы во время провокации аллергеном и тем самым предупреждал последующий бронхоспазм, вызываемый блуждающим нервом.

Тиотропий также уменьшал ремоделирование бронхиальной стенки, гипертрофию слизистых желез и гиперреактивность гладких мышц, блокировал активную продукцию Тh2-цитокинов и легочную эозинофилию при провокации аллергеном.

Как предположили авторы, при провокации аллергеном тиотропий влиял не только на эозинофильное воспаление. В последующих исследованиях у мышей ими было показано, что тиотропий продемонстрировал уменьшение продукции цитокинов и аккумуляции нейтрофилов, провоцируемых контактом с табачным дымом [8].

Цель исследования: изучить эффективность, безопасность и противовоспалительный эффект применения длительно действующего бронхолитика (Тиотропия бромид Респимат) при лечении атопической бронхиальной астмы (АБА) у курящих подростков.

Материалы и методы исследования

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 12 от 12.07.2017 г.) и проводилось на базе отделения иммунологии и аллергологии Больницы ПНЦ РАН в течение 24 месяцев. Все родители подписывали информированное согласие. На первом этапе было проанализировано 286 историй болезней детей в возрасте от 14 до 18 лет, с верифицированным диагнозом атопической бронхиальной астмы согласно рекомендациям GINA-17 [4]. Далее было отобрано 36 активно курящих подростков. Средний возраст их, составил – 14,8 ± 1,4 лет; мальчиков было – 22, девочек – 14. Стаж курения – 4,4 ± 0,6 года. Все подростки имели отягощенный аллергологический анамнез, одного или двух курящих родителей (то есть с детства подвергались и пассивному курению), повышенный уровень общего IgE (348,5 ± 31,4МЕ/мл), при исследовании причинно значимых аллергенов путем постановки кожных проб и определения сывороточных специфических иммуноглобулинов класса Е. Положительные кожные пробы и четвертый класс sIgE методом ImmunoCap определялся у 22 детей из 36 (61,1 %) к клещам домашней пыли, к пыльцевым аллергенам у 12 (33,3 %), к эпидермальным – у 5 (13,8 %), к 2 и более аллергенам у 17 детей (47,2 %). Анализ течения бронхиальной астмы до включения их в исследование характеризовался частыми вирус-индуцированными обострениями до 4,7 ± 0,9 раз в год, недостаточным контролем над симптомами бронхиальной астмы. Астма-тест (АСТ) был равен 16–17 баллам, использовались чаще β-2 агонистов короткого действия, в среднем 3,7 ± 1,1 раза в сутки, отсутствием регулярного применения препаратов базисной терапии. В среднем до установления диагноза бронхиальной астмы проходило 4,2 ± 1,3 года. Все подростки имели сопутствующие аллергические заболевания кожи и/или верхних дыхательных путей, хроническую патологию ЛОР-органов и желудочно-кишечного тракта. Во время обострения им назначались антибиотики, чаще пенициллинового ряда, бронхолитики короткого действия и глюкокортикостероиды через небулайзер, непродолжительными курсами в 5–7 дней. Методом простой рандомизации подростки были распределены на две группы, сравнимые по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания, продолжительности курения. 1 гр. (п = 16) – стали получать монтелукаст 5–10 мг×1 р/день + БДД (Тиотропия бромид Респимат 2,5 мкг×2 вд.×1 р/д) и БКД (сальбутамол 100 мкг/доза) по потребности, но не более двух раз в сутки и рекомендацией срочного обращения к врачу; 2 гр. (п = 20) – комбинированные и ГКС (будесонид/формотерол 4,5/160 1–2 р/д) + БКД (сальбутамол 100 мкг/доза) по потребности, но не более 2-х раз в сутки и рекомендацией срочного обращения к врачу. Все подростки и родители получили консультацию психолога о необходимости и способах отказа от курения и консультацию о подготовке к АСИТ с причинно значимым аллергеном через год базисной терапии и стабилизации аллергического воспаления. Подростки, включенные в исследование наблюдались в отделении в течение 12 месяцев с контрольным осмотром через 2 и 4 недели от начала терапии, через 3–6 и 12 месяцев. Эффективность и безопасность проводимой терапии оценивали в динамике по опроснику АСТ (астма-тест), осмотру, исследованию ФВД.

При очередном медицинском осмотре анализировались дневники пациентов, результаты мониторирования пиковой скорости выдоха (ПСВ), проводилась спирометрия на портативном спирометре Spirodoc MIR (Италия) и в отделении функциональной диагностики Б ПНЦ РАН, с использованием компьютерной программы фирмы «Валента» С.-Петербург, проверялась техника ингаляции. Значения ОФВ1 до и после бронхолитика (Вентолина 400 мкг) оценивались для анализа обратимости бронхов и эффективности проводимой терапии. Клинический анализ крови, исследование Риноцитограммы и индуцированной мокроты с подсчетом % эозинофилов и нейтрофилов в мазке из 100 клеток проводились по стандартным методикам в клинико-диагностической лаборатории Б ПНЦ РАН. До начала терапии и через 12 месяцев изучался цитокиновый статус (IL-4, IL-10, IL-17А, и INF-γ) в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализатора MULTISKAN FC (Thermo Scientific Microplate Reader, США) по методике, прилагаемой к тестовым системам производства ООО «Цитокин» (С.-Петербург) и ООО «Вектор» (Новосибирск). Контролем служила сыворотка практически здоровых подростков (п = 10), того же возраста, не курящих и не подвергавшихся пассивному курению, не имеющих клинико-лабораторных признаков аллергического заболевания.

Статистическая обработка осуществлялась с помощью пакетов прикладных программ Statistica 8.0. Результаты считались статистически значимыми при значении р < 0,05. Корреляционный анализ осуществляли с вычислением коэффициента Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

В подростковом возрасте может меняться тяжесть течения БА: у одной группы подростков приступы становятся чаще и протекают тяжелее, у других вообще проявляются впервые, а у части симптомы заболевания существенно уменьшаются. Весьма часто приступы провоцируются психоэмоциональными факторами. В связи с этим до начала базисной терапии и при каждом контрольном осмотре всем подросткам проводилась коррекция питания, с исключением причинно значимых аллергенов и триггеров, беседа о необходимости постепенного отказа от курения, по показаниям беседа с психологом для коррекции поведенческих привычек. Через 2 недели от начала терапии отметили улучшение 14 детей 1 гр. (87,5 %) и 17 детей 2 гр. наблюдения (85 %). Сократилась частота ночных приступов до 0,30 ± 0,11 у детей 1 гр. и соответственно до 0,34 ± 0,23 у детей 2 гр., потребность в β-2 агонистах короткого действия до 0,31 ± 0,24 в сутки в 1 и 2 группах наблюдения, АСТ с 16–17 баллов увеличился до 18–19 баллов. Через 3 месяца от начала базисной терапии снизился процент эозинофилов и нейтрофилов в риноцитограмме и индуцированной мокроте (р < 0,05), что указывало на снижение активности воспаления. Через 12 месяцев снизилась частота вирус-индуцированных обострений БА, которые требовали назначения антибиотиков и применения системных ГКС у подростков 1 гр. с 3,9 ± 0,6 до 1,4 ± 0,7 и у подростков 2 гр. с 3,5 ± 1,4 до 1,6 ± 0,9, что объясняется противовоспалительным эффектом базисной терапии, регулярностью использования ингаляторов. В период обострения у всех подростков 1 и 2 групп наблюдения регистрировалось снижение показателей функции внешнего дыхания.

У детей 1 гр. ОФВ1 снижался до 74,8 ± 3,6 %D и во 2 гр. до 73,4 ± 2,5 %D (р < 0,002), показатели ПСВ также имели тенденцию к снижению (р < 0,003). В периоде ремиссии у подростков 1 гр. наблюдения показатели ОФВ1 составили 80,7 ± 2,4 %D и во 2 группе – 81,1 ± 1,6 %D. Через 12 месяцев терапии ОФВ1 у подростков 1 гр. возрос до 82,5 ± 3,2 %D (+1,8 %) и у подростков 2 гр. до 82,2 ± 2,4 %D (+1,1 %). Разброс ПСВ в течение суток до начала терапии > 30 % был установлен у 12 (75 %) подростков 1 группы и у 16 (80 %) – 2 группы. Через 3 месяца суточный разброс более 30 % оставался у 6 подростков 1 группы (37,5 %) и 8 во 2 группе (40 %), что указывало на сохранение гиперреактивности бронхов на фоне проводимой базисной терапии. Через 12 месяцев соответственно у 4 (25 %) и 6 (30 %). Нежелательных реакций на лекарственные препараты у подростков 1 и 2 гр. наблюдения зарегистрировано не было.

Цитокиновый статус играет значительную роль в развитии аллергического воспаления, но до настоящего времени нет четких данных об их вкладе в развитие воспаления у курящих детей/подростков, о влиянии лекарственной терапии на баланс про- и противоспалительных цитокинов. T-хелперы 1 класса (Тh1) продуцируют интерферон-гамма (IFN-γ), фактор некроза опухоли (TNF-α) и др. цитокины, координируют клеточный иммунный ответ. Т-хелперы 2 класса (Тh2) координируют в основном гуморальный иммунный ответ, продуцируя IL-4, – IL-13, IL-10 и другие цитокины.

Одним из главных биологических свойств IL-4 является его способность стимулировать продукцию активированными В-лимфоцитами иммуноглобулина Е (IgE) [9, 10].

Интерферон гамма (IFN-γ) продуцируется Th1-лимфоцитами, и если IL-4 активирует продукцию IgE, то IFN-γ ингибирует его синтез [11].

IL-10 относится к противовоспалительным цитокинам и снижает активность макрофагов, уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов [12].

IL-17А относится к провоспалительным цитокинам и участвует во многих реакциях иммунного ответа. Он стимулирует продукцию хемокинов, которые повышают миграцию нейтрофилов к месту воспаления [12].

У подростков 1 группы наблюдения до и после лечения уровень IL-4 и IL-10 оказался ниже по сравнению с пациентами 2 гр. наблюдения и контроля. Полученные нами результаты доказывают значимость IL-4 в поддержании персистенции воспаления, что согласуется с литературными данными [13, 14]. Уровень IL-10 и IL-17А был выше у подростков 2 группы наблюдения как до, так и после лечения, по сравнению с показателями у подростков 1 гр. (р < 0,005). Уровень IFN-γ оказался сниженным у детей 1 и 2 групп наблюдения по сравнению с контролем, что объясняет повышенную частоту вирус-индуцированных обострений БА. Через 12 месяцев от начала лечения у пациентов 1 группы уровень IFN-γ повысился в 5,8 раза и был выше по сравнению с показателями 2 группы (р < 0,005). Данные исследования показали, что до изменения терапии у курящих подростков с АБА при исследовании цитокинового профиля было выявлено преобладание продукции цитокинов сочетанного Th2 и Th17 типов клеток, угнетение продукции INF-γ, что предрасполагало к частым вирус-индуцированным обострениям.

Уровень цитокинов в сыворотке крови до и через 12 месяцев после терапии у пациентов 1 и 2 гр. наблюдения

Группы наблюдения

IL-4 пкг/мл

IL-10 пкг/мл

IL-17A пкг/мл

IFN-γ пкг/мл

до

после

до

после

до

после

до

после

1 гр. (п = 16)

11,4 ± 3,5

12,8 ± 2,6

8,1 ± 2,7

8,2 ± 3,1

19,2 ± 1,3

21,8 ± 9,8

0,5 ± 0,03

2,9 ± 1,3*

2 гр.(п = 20)

18,4 ± 2,9*

15,1 ± 3,1

11,5 ± 3,6*

10,8 ± 2,7

26,8 ± 8,8*

22,1 ± 2,8

0,9 ± 0,04

2,1 ± 0,9*

Контроль (п = 10)

13,3 ± 2,8

*р < 0,005

8,6 ± 2,6

29,5 ± 3,6

*р < 0,005

1,8 ± 0,3

 

Через год у подростков 1 гр. повысился уровень противовоспалительных цитокинов. Коэффициент IFNy/IL-4, отражающий соотношение продукции цитокинов Th1 к Th2, до начала лечения был 0,04 ± 0,01 и повысился до 0,22 ± 0,09 через 12 месяцев терапии (р < 0,01). У подростков 1 гр. снизилась частота обострений, появилась приверженность к терапии. Установлена прямая корреляция между показателями IL-4, IL-10 и частотой обострения (r = 0,51216 и 0,61821), что дает возможность использовать их в качестве маркеров оценки активности воспаления и эффективности проводимой терапии.

Заключение

В настоящее время доказано, что табакокурение негативно влияет на течение БА у подростков. Возникают дополнительные проблемы при выборе тактики лечения, так как подростки чаще склонны отказываться от регулярного приема лекарства, от каких-либо ограничений в поведении. Кроме того, у курящих подростков с БА раньше развивается ремоделирование дистальных дыхательных путей, что предъявляет повышенные требования к аэродинамическим характеристикам частиц ингаляционных препаратов. Этим требованиям отвечает Тиотропия бромид Респимат, механизм действия которого при БА заключается не только в блокаде М3-холинорецепторов в дыхательных путях, в расслаблении гладкой мускулатуры и снижении бронхиальной гиперреактивности, но и в изменении цитокинового баланса в сторону Th-1 иммунного ответа, в повышении уровня провоспалительных цитокинов. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид оказывает топический эффект на бронхи, имеет высокое сродство к рецепторам и медленную диссоциацию препарата из связи с ними, что обеспечивает выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект, необходимый для контроля над симптомами БА [15, 16]. Тиотропия Бромид Респимат позволил лучше контролировать симптомы БА у курящих подростков и обосновать показание к назначению у них длительно действующих бронхолитиков.

Работа выполнена без финансовой поддержки компании-производителя.


Библиографическая ссылка

Косякова Н.И. НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩЕГО БРОНХОЛИТИКА В ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У КУРЯЩИХ ПОДРОСТКОВ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2019. – № 10-2. – С. 287-291;
URL: http://applied-research.ru/ru/article/view?id=12908 (дата обращения: 05.08.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074