Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,686

ПОТЕНЦИАЛ РАЗРАБОТКИ ТОПИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ АЗЕЛАИНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АКНЕ

Кунгуров Н.В. 1 Зильберберг Н.В. 1 Кохан М.М. 1 Полищук А.И. 1
1 ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Министерства здравоохранения РФ
В статье рассмотрены преимущества и недостатки основных групп топических лекарственных средств для лечения больных акне; показаны преимущества топических препаратов на основе азелаиновой кислоты в сравнении с наружными средствами других лекарственных групп как для монотерапии легких и средних форм акне, так и в качестве компонента комплексной терапии больных с тяжелыми формами акне. В работе обоснована необходимость и целесообразность разработки отечественных импортозамещающих препаратов азелаиновой кислоты, нивелирующих возможные побочные эффекты наружной терапии.
акне
азелаиновая кислота
топическая терапия
1. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В. Терапия воспалительных форм акне // Клиническая дерматология и венерология. – 2007. – № 5. – С. 88-95.
2. Кунгуров Н.В., Толстая А.И., Зильберберг Н.В., Голиков М.Ю. Современные методы коррекции рубцов постакне // Уральский медицинский журнал. – 2011. – №8. – С. 97-104.
3. Rulcova J. Azelaic acid in the treatment of acne vulgaris // Cesko-Slovenska Dermatologie. – 2001. – № 76. – P. 21-24.
4. Ozkan M., Durmaz G., Sabuncu I., Saracoglu N., Akgun Y., Urer S. Clinical efficacy of topical clindamycin phosphate and azelaic acid on acne vulgaris and emergence of resistant coagulase-negative staphylococci // Turkish Journal of Medical Sciences. – 2000. – Vol. 30, Iss. 5. – P. 483-487.
5. Worret WI., Fluhr JW. Acne therapy with topical benzoyl peroxide, antibiotics and azelaic acid // J Dtsch Dermatol Ges. – 2006. – Vol. 4, № 4. – P. 293-300.
6. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. Комбинированные препараты в наружном лечении акне: современные данные // Вестник дерматологии и венерологии. – 2012. – № 3. – С. 111–114.
7. Cunliffe W.J., Holland K.T. Clinical and laboratory studies on treatment with 20 % azelaic acid cream for acne // Acta Derm Venereol. – 1989. – Vol. 143(l). – P.31-34.
8. Nazzaro-Porro M., Passi S., Picardo M., Breathnach A., Clayton R. и соавт. Beneficial effect of 15 % azelaic acid cream on acne vulgaris // Br J Dermatol. – 1983. – Vol. 109. – P.45-48.
9. Breathanch A.S. Pharmacological properties of azelaic acid. A rationale for clinical use // Clin Drug Invest. – 1995. – Vol. 10 (2). – P.27 – 33.
10. Bojar R.A., Cunliffe A.G., Graupe K., Cunliffe W.J., Holland K.T. Follicular concentrations of azelaic acid after a single topical application // Br J Dermatol. – 1993. – Vol. 129(4). – P. 399-402.
11. Graupe K., Cunliffe W.J., Gollnick H.P., Zaumseil R.P. Efficacy and safety of topical azelaic acid (20 percent cream): an overview of results from European clinical trials and experimental reports // Cutis. – 1996. – Vol. 57 (1). – P. 20-35.
12. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Шабардина О.В. Опыт использования нового препарата азелаиновой кислоты – геля скинорен – в терапии угревой сыпи // Клиническая дерматология и венерология. – 2005. – № 1. – С. 31-36.
13. Юцковская Я.А., Маркелова Е.В., Таран М.Г., Ковальчук Е.В., Рахманова С.Н. Азелаиновая кислота в наружном лечении угревой болезни легкой и средней степеней тяжести // Клиническая дерматология и венерология. – 2011. – № 5. – С. 60-69.
14. Колпаков Ф.И. Проницаемость кожи. – М.: Медицина, 1973. – С. 208.
15. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных акне / Российское общество дерматовенерологов и косметологов. – М., 2013.

Акне – крайне распространенное заболевание кожи, страдают им – по данным различных отечественных и зарубежных исследователей – от 65,0 до 95,0 % подростков и лиц молодого возраста [1, 2]. Данное состояние часто является причиной заметного снижения качества жизни пациентов, влечет за собой формирование депрессивных состояний; в случае тяжелых форм может даже идти речь об ограничении социальной адаптации и жизненных перспектив больных, особенно молодежи [1, 2].

С проявлениями акне и постакне сталкиваются специалисты разных направлений – дерматовенерологи, косметологи, педиатры, терапевты. Терапевтический спектр лекарственных средств, используемых данными специалистами, крайне широк и разнообразен – от топических антисептических и антибактериальных средств до системных ретиноидов и аппаратных методик лечения [15].

В то же время, далеко не все лекарственные средства являются подходящими для большинства пациентов с точки зрения комплаентности, эффективными в течение длительного времени или возможными для исключительного самостоятельного использования пациентами в амбулаторных условиях. С точки зрения повышения комплаентности терапии, наиболее перспективным видится топическое лечение акне, применяемое как в виде монотерапии при легких и средних формах акне, так и как компонент комплексной терапии тяжелых форм, а также в качестве поддерживающего лечения.

Трансдермальный путь доставки лекарств имеет ряд преимуществ перед введением препаратов перорально и парентерально; главными его достоинствами являются: доставка лекарственного вещества непосредственно к пораженным клеточным структурам, расположенным в первую очередь в глубоких слоях эпидермиса, дермы и субдермальных тканях при сравнимой эффективности с системными препаратами [14]. Так, рандомизированные исследования показали, что эффективность применения топических препаратов эритромицина, клиндамицина и тетрациклина в лечении кожных заболеваний не уступает действию пероральных препаратов тетрациклина и миноциклина. Также стоит отметить, что, как указывают Worret W.I. с соавт. (2006), топические препараты эритромицина, клиндамицина и тетрациклина флуоресцируют в ультрафиолетовом свете, что также способно снизить комплаентность у больных акне, часто находящихся в помещениях с искусственными источниками УФ-излучения [5].

В настоящее время в составе топических лекарственных средств для лечения акне используются различные группы препаратов: антибактериальные препараты (эритромицин, клиндамицин и др.), бензоилпероксид, азелаиновая кислота; топические ретиноиды, а также комбинированные препараты вышеперечисленных групп [15].

Все перечисленные группы препаратов обладают своими сильными и слабыми сторонами: так, антибактериальные средства оказывают наиболее прямое действие на P. аcnes и сопутствующую бактериальную флору, однако, зачастую имеют серьёзные противопоказания к применению; многие препараты вызывают те или иные побочные эффекты, в том числе и довольно серьезные; отличаются ограниченным временем терапевтического действия, что обусловлено возникновением лекарственной устойчивости к тому или иному лекарственному агенту у различных видов и штаммов микроорганизмов, особенно в виде монотерапии и в условиях самостоятельного амбулаторного применения [6].

Одним из препаратов, используемых в терапии акне является бензоилпероксид, обладающий антисептическим, кератолитическим и себостатическим действием. При применении пероксидов не формируется бактериальная устойчивость к препарату, что связано с особенностью их действия за счет высвобождения активных форм кислорода. Вместе с тем, бензоилпероксид обладает ограничениями в применение по возрасту (не рекомендован к применению детям до 12 лет), по срокам назначения (курс лечения не более 3-х месяцев). Также ограничивают применение препаратов бензоилпероксида частые побочные эффекты: сухость кожи, контактные дерматиты и аллергические реакции; высокий окислительный потенциал бензоилпероксида обеспечивает отбеливающий эффект в отношение темных предметов одежды, постельного белья и даже волос, что также может снизить комплаентность к терапии больных акне [5].

Применение топических ретиноидов в лечении акне имеет неоспоримые плюсы: так, адапален обладает антикомедогенным, комедолитическим и противовоспалительным эффектами, а также оказывает влияние на состояние адаптивного иммунного ответа, задействованного в патогенезе акне [6]. Вместе с тем, применение топических ретиноидов ограничено несколькими выраженными побочными эффектами, такими как: фототоксический эффект, ограничивающий применение данных препаратов только в вечернее время, требующий – особенно у пациентов с кожей 1 и 2 фототипов – сопутствующего применения фотопротекторов как в летнее, так и в зимне-весеннее время, ввиду повышенного отражения солнечного света от снежного покрова, что особенно актуально для средней полосы России; а также формирование повышенной сухости кожи, обусловливающей необходимость дополнительного активного применения увлажняющих препаратов, ряд которых обладает комедогенным действием. Топические ретиноиды, равно как и многие антибактериальные препараты, не рекомендованы или вообще противопоказаны во время беременности и периода лактации.

В данных условиях наиболее перспективным видится применение азелаиновой кислоты (АК), которая впервые была применена для лечения гиперпигментации, так как она подавляет тирозиназу и другие оксидоредуктазы в митохондриях активированных меланоцитов. Во время применения препаратов АК было обнаружено положительное воздействие и на элементы акне, неоднократно подтвержденные у пациентов с разными видами акне. При применении в течение 3-6 месяцев достигались важные терапевтические эффекты, такие как комедолитический, антибактериальный и противовоспалительный [3].

Препараты, содержащие АК (крем 20,0 % АК и гель 15,0 %), наносимые 2 раза в сутки, имеют доказанную эффективность при акне легкой и средней степени тяжести, уменьшают количество угревых высыпаний более чем на 50,0 % от исходного у 65,0-85,0 % больных [11,12]. По данным Н.В. Кунгурова и соавт. (2005), при лечении кремом 20,0 % АК регресс общей тяжести угревых высыпаний на 50,0-75,0 % от исходного наблюдался у 40,63 % больных акне [1].

По данным Cunliffe W.J. и Holland K.T. (1989), пациенты с акне, применяющие крем с АК в течение 4-8 недель в форме 20,0 % крема, демонстрировали снижение содержания P. acnes в фолликулах в десятки раз [7].

Использование 20,0 % крема АК даже в качестве монотерапии является эффективным при комедональных и папуло-пустулезных акне I и II степеней тяжести. При тяжелых формах акне (папуло-пустулезные акне III и IV степеней тяжести и конглобатные акне) АК является важной составляющей комплексной терапии наравне с системными антибактериальными, антиандрогенными препаратами и системным изотретиноином [3].

Хорошая переносимость топических препаратов АК позволяет длительно применять данные лекарственные средства без токсического эффекта или накопления лекарства в организме, а отсутствие тератогенного эффекта за счет низкого всасывания и опасных с точки зрения тератогенности и мутагенности метаболитов обеспечивает – возможность топического применения препаратов АК для лечения акне при беременности и лактации [3,5].

Механизм действия АК (1,7-гептан-дикарбоновая кислота (HOOC-(CH2) 7-COOH)) состоит в том, что конкурентно ингибируются некоторые кислород-восстанавливающие ферменты, в том числе тирозиназы, тиоредоксиредуктазы, цитохром Р450-с-оксидоредуктазы, оксидоредуктаз дыхательной цепи митохондрий. Также происходит ингибирование активности фермента анаэробного гликолиза гексокиназы, микросомальной 5-редуктазы и активатора плазминогена. В условиях «in vitro» АК нейтрализует активность реакционно-способных радикалов кислорода (гидроксильный радикал, супероксидный анионный радикал), ингибирует образование этих радикалов нейтрофилами и может рассматриваться в качестве антиоксиданта [8].

Для оказания отмеченного действия необходимо проникновение АК внутрь клетки. Транспорт азелаиновой кислоты через плазматическую мембрану клеток зависит от температуры, рН и ингибируется в присутствии ионофоров и разобщителей окислительного фосфорилирования в митохондриях; у клеток, потерявших жизнеспособность, транспорт АК через плазматическую мембрану отсутствует. Транспорт дикарбоновых кислот характеризуется насыщаемостью и сильной зависимостью от pH (в отсутствие трансмембранного градиента pH он исчезает). Вне клетки коэффициент pH составляет около 5,6, а внутри бактериальной клетки pH>7,0. Перенос азелаиновой кислоты осуществляется в протонированном виде; поэтому, чем более кислая среда будет вне клеток (закисление имеет место при воспалении), тем сильнее азелаиновая кислота будет проникать через плазматическую мембрану. Попадая внутрь бактерий в большом количестве, АК закисляет внутриклеточную среду, что играет определенную роль в ее антибактериальном действии. Так, было установлено, что даже однократное нанесение 20,0 % препарата приводит к накоплению АК в фолликулах в количествах, достаточных для подавления роста P. acnes и S. epidermidis «in vitro» [10].

При низких (около 100 мМ) концентрациях АК почти полностью ингибирует синтез белка в клетках P. acnes, обеспечивая бактериостатический эффект, а при повышении ее концентрации до 500 мМ дополнительно происходит ингибирование синтеза ДНК и РНК и развивается бактерицидный эффект [9].

Микроскопическое и электроннооптическое исследования в ходе лечения акне выявили уменьшение числа и размера кератогиалиновых гранул и пучков тонофиламентов в роговом слое и уменьшение рогового слоя в области акроинфундибулума [3]. АК, благодаря селективному воздействию на синтез белка кератиноцитами, снижает синтез филагрина и, тем самым, противодействует процессу нарушения ороговения. Ингибирование роста аэробной и анаэробной флоры связано с подавлением синтеза бактериальных белков, что обусловливает антибактериальное действие АК, преимущественно бактерицидное. После двух месяцев применения 20,0 % крема АК, внутрифолликулярный рост P. acnes был снижен на 97,7 %, а S. epidermidis – на 99,0 % [3].

Также крайне важно то, что данные микроорганизмы не развивают лекарственную устойчивость к АК. В дополнение к антивоспалительному эффекту за счет элиминации бактерий, АК также подавляет воспаление напрямую, препятствуя образованию активных форм кислорода, которые, будучи высвобожденными в ткани, усиливают воспаление.

По данным Ozkan M. и соавт. (2000), курсовое применение азелаиновой кислоты не повышало резистентность коагулаза-отрицательных стафилококков, тогда как бактериальная устойчивость к топическому клиндамицину отмечалась более чем у половины обследованных, а после 8-недельного курса клиндамицина устойчивость наблюдалась у 9 из 10 обследованных [4].

Несмотря на перечисленные положительные свойства, клиницистами отмечены и побочные эффекты применения препаратов АК, к которым относят явления жжения в местах воздействия препарата, более выраженные при нанесении на влажную кожу, существенно снижающие комплаентность больных акне к терапии, вплоть до необходимости отмены препарата [5]. Как и в случае с другими себостатическими средствами для лечения акне, одним из существенных побочных эффектов является выраженная сухость кожи. По данным Юцковской Я.А. и соавт. (2011), у 21,5 % больных акне, получавших наружно препараты АК, отмечались побочные эффекты в виде жжения, зуда, покалывания, купировавшиеся после одной недели щадящего применения препарата (1 раз в сутки) [13].

С учетом вышеизложенного можно говорить о том, что АК является одним из перспективных лекарственных агентов в лечении акне, так как может применяться при терапии различных форм заболевания, не накапливаясь в организме и не оказывая системного, тератогенного или мутагенного воздействия; не усиливая чувствительность кожи к ультрафиолету и не вызывая лекарственной устойчивости у микроорганизмов. Это дает основание для совершенствования методов лечения с использованием препаратов АК как в виде монотерапии при легких формах акне или у пациентов, имеющих противопоказания к другим лекарственным препаратам и формам терапии, так и в качестве одного из компонентов системной терапии папуло-пустулезных форм акне, а также при поддерживающей терапии.

Таким образом, на сегодняшний день актуальна разработка отечественных импортозамещающих препаратов АК с оптимизацией состава основных действующих ингредиентов и модернизации основы в целях повышения эффективности терапии больных акне с различной степенью тяжести акне, уменьшения длительности курса лечения до сроков достижения клинической ремиссии заболевания, снижения частоты и выраженности побочных эффектов, повышения комплаентности лечения, в том числе за счет улучшения фармако-экономических показателей, особенно в течение первого месяца лечения и, следовательно, обеспечить соблюдение правильного режима использования препарата в течение всего курса терапии.


Библиографическая ссылка

Кунгуров Н.В., Зильберберг Н.В., Кохан М.М., Полищук А.И. ПОТЕНЦИАЛ РАЗРАБОТКИ ТОПИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ АЗЕЛАИНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АКНЕ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 2-1. – С. 50-53;
URL: http://applied-research.ru/ru/article/view?id=6374 (дата обращения: 24.05.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252