Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,686

ЛЕКЦИЯ 4. ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ, ФУНКЦИИ И МЕТАБОЛИЗМА В- И Т-СИСТЕМ ЛИМФОЦИТОВ

Чеснокова Н.П. 1 Понукалина Е.В. 1 Жевак Т.Н. 1 Бизенкова М.Н. 1 Полутова Н.В. 1
1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России»
1. Алмазов В.А., Петрищев Н.И., Шляхто Е.В., Леонтьева И.В. Клиническая патофизиология. – М.: ВУНМЦ, 1999. – 464 с.
2. Белоцкий С.М., Авталион Р.Р. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты. – М.: Изд-во БИНОМ, 2008. – 240 с.
3. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. – СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. – 552 с.
4. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Л.А. Горячкиной, К.П. Кашкина. – М. 2009.
5. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии. – Изд-во Нижегородской медицинской академии.- Н. Новгород, 2003. – 200 с.
6. Нормальная физиология: учебник [Н.А. Агаджанян, Н.А. Барабаш, А.Ф. Белов и др.] / Под ред. проф. В.М. Смирнова. – 3-е изд. – М.: Издательский центр «Академия», 2010. – 480 с.
7. Нормальная физиология: учебник / Под ред. А.В. Завьялова, В.М. Смирнова. – 2011. – 368 с.
8. Рекен М., Гроверс Г., Бургдорф В. Наглядная аллергология. – М., 2013. – 238 с.
9. Типовые реакции иммунной системы на действие антигенов–аллергенов / Под общей ред. проф. Чесноковой Н.П. – Изд-во Саратов. мед. ун-та. Саратов, 2014. – 154 с.
10. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. – СПб.: Наука, 2000. – 231 с.
11. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т–клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин / Медицинская иммунология. – 2005. – Т. 7, № 4. – С. 347–354.
12. Хаитов Р.М. Оценка иммунного статуса в норме и патологии / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // иммунология. – 2001. – № 4. – С. 4–6.
13. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т. 2, № 2. – С. 3–11.
14. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Регуляторные Foxp3+ – Т– клетки и их роль при аллергии // Росс. Аллергол. Журнал. – 2005. – № 2. – С. 22–26.

В-система лимфоцитов (лимфопоэз)

К центральным лимфоидным органам человека относят вилочковую железу (тимус), у птиц – «бурсу» (сумку Фабрициуса). У человека аналогом бурсы считают костный мозг, групповые лимфатические фолликулы кишечника (пейеровы бляшки).

В костном мозге поддерживается пул кроветворных стволовых клеток, являющихся источником образования всех клеток крови, в том числе и лимфоцитов.

Подавляющее большинство костномозговых лимфоцитов относится к бурсазависимым или В-лимфоцитам, обеспечивающим развитие иммунных или аллергических реакций гуморального типа.

В костном мозге под влиянием микроокружения стромальных костно-мозговых клеток осуществляется дифференцировка большей части В-лимфоцитов, относящихся к В2-субпопуляции клеток.

В1-субпопуляция лимфоцитов еще в эмбриональном периоде покидает костный мозг. Физиологическая регенерация В1-лимфоцитов в течение жизни человека поддерживается преимущественно в брюшной и плевральных полостях.

В1- и В2-субпопуляции лимфоцитов отличаются по своей функциональной значимости и экспонируемым на поверхности мембраны маркерам.

В процессе дифференцировки В2-лимфоцитов на их мембране экспонируются рецепторы иммуноглобулиновой природы, причем, незрелые В2-лимфоциты экспрессируют IgМ и небольшое количество молекул главного комплекса гистосовместимости класса II. По мере созревания В2-лимфоцитов на их поверхности экспрессируются молекулы иммуноглобулинов всех 5 классов. В то же время появляются рецепторы для различных компонентов комплемента и другие маркерные молекулы, в частности, СD19, СD21, СD23, СD35. Антигенчувствительными рецепторами В-лимфоцитов являются мембраносвязанный мономер IgМ, а возможно, и IgD.

Степень зрелости В-лимфоцитов определяется наличием на их мембране следующих рецепторов: антигенспецифических иммуноглобулиновой природы, к Fc-фрагменту Ig, к комплементу, к поликлональным В-активаторам, липополисахаридам и монопротеинам. В2-лимфоциты являются предшественниками клеток – плазмоцитов, обеспечивающих синтез иммуноглобулинов в ответ на антигенную стимуляцию. Необходимым условием их трансформации в клетки-продуценты антител является их взаимодействие с Т-лимфоцитами-хелперами.

В связи с этим очевидно, что В2-лимфоциты ответственны за развитие гуморального ответа на тимусзависимые антигены.

В настоящее время определена структура рецепторов В2 лимфоцитов, включающих помимо иммуноглобулина еще 4 полипептидные цепи, расположенные попарно с каждой стороны молекулы иммуноглобулина, обозначаемые как Ig-a и Ig-b. Назначение указанных пептидных компонентов заключается в проведении сигнала о связывании антигена иммуноглобулиновой частью рецептора в глубь клетки.

Как указывалось выше, дифференцировка и поддержание жизненного пула В1-лимфоцитов осуществляются за пределами костного мозга в основном в плевральной и брюшной полостях. В1-лимфоциты обеспечивают синтез антител только класса IgМ без взаимодействия с Т-хелперами. Особенностью иммуноглобулинов, продуцируемых В1-лимфоцитами, является их широкая перекрестная реактивность в ответ на воздействие бактериальных антигенов полисахаридной структуры.

Не доказана возможность реакции В1-лимфоцитов на антигены белковой природы. Характерно наличие на поверхности В1-лимфоцитов маркерной молекулы CD5, поэтому указанную субпопуляцию В-лимфоцитов нередко именуют CD5-лимфоциты.

В2-лимфоциты после созревания в костном мозге поступают в системный кровоток, а затем заселяют периферические лимфоидные органы (селезенку, лимфатические узлы, лимфоидную ткань кишечника, миндалин и других органов).

Как известно, в периферической крови в условиях нормы содержатся от 20 до 40 % лимфоцитов, причем, среди лимфоцитов периферической крови на долю В-лимфоцитов приходится лишь 20–30 %; 50–65 % составляют Т-лимфоциты и около 10 % лимфоцитов не имеют рецепторов, свойственных Т- и В-лимфоцитам; их называют «нуль-лимфоциты».

Незначительная часть лимфоцитов периферической крови имеет на своей поверхности маркеры Т- и В-лимфоцитов (D клетки).

В лимфатических узлах В-лимфоциты располагаются в тимуснезависимых зонах фолликулов, составляя лишь 35 % всех лимфоцитов. В-лимфоциты находятся в кортикальной зоне в покоящемся состоянии и образуют так называемые первичные фолликулы. На фоне антигенной стимуляции они формируют вторичные фолликулы.

Важным компонентом системы иммунопоэза является селезенка, в которой содержание В-лимфоцитов достигает 65 %, что обеспечивает быстрое накопление антителпродуцирующих плазматических клеток на фоне антигенной стимуляции.

При внутривенном введении антигена антитела образуются преимущественно в селезенке.

Лимфоидные образования червеобразного отростка, а также групповые лимфатические фолликулы – пейеровы бляшки – участвуют в синтезе антител класса IgA, тем самым обеспечивая иммунитет слизистых.

В миндалинах глоточного кольца имеются Т- и В-лимфоциты, обеспечивающие клеточный и гуморальный механизмы защиты, в частности, синтез антител класса IgA и IgG. В связи с этим тонзиллэктомия, проведенная в раннем возрасте, снижает противоинфекционную защиту глоточного кольца.

Т-система лимфоцитов

Тимус, как и костный мозг, является центральным, или первичным органом лимфоидной ткани. В составе тимуса имеются несколько долек, каждая из которых представлена эпителиальными клетками, дендритными клетками, макрофагами, лимфоцитами и другими клетками. Эпителиальные клетки тимуса синтезируют такие пептидные гормоны, как тимолин, тимозины, тимопоэтин. Крупные эпителиальные клетки коркового вещества выполняют роль «клеток-кормилиц» для лимфоцитов. Эпителиальные клетки коркового вещества имеют разветвленные отростки с большим количеством молекул главного комплекса гистосовместимости. В то же время на поверхности отростков эпителиальных клеток мозгового вещества тимуса представлены молекулы главного комплекса гистосовместимости классов II и I.

Продвигаясь из коркового вещества в мозговое, предшественники Т-лимфоцитов дифференцируются в Т-лимфоциты под влиянием тимических гормонов. В то же время секретируемые в кровь гормоны тимуса обеспечивают дозревание Т-лимфоцитов в периферических лимфатических органах – селезенке и лимфатических узлах.

Долгое время полагали, что дифференцировка всех Т-лимфоцитов происходит на территории тимуса. Однако в настоящее время обнаружены Т-лимфоциты с рецептором, большая часть которых дифференцируется экстратимически, преимущественно в стенке кишечника. В тимусе Т-лимфоциты составляют менее 0,5 % от общего числа тимоцитов.

Тимические Т-лимфоциты приобретают способность распознавать антигены в комплексе с собственными продуктами главного комплекса гистосовместимости.

Масса вилочковой железы достигает максимума к 10–12 годам, что соответствует периоду «иммунного созревания». Инволюция тимуса начинается обычно после 30 лет, но полной инволюции никогда не происходит. Касаясь особенностей дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе, следует отметить сохранение в клетках-предшественниках уникального репарирующего хромосомы фермента-теломеразы, что указывает на возможность многократной пролиферации Т-лимфоцита в течение жизни.

На мембране тимических Т-лимфоцитов экспрессируется специфический рецептор для распознавания антигена. В отличие от антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов иммуноглобулиновой природы специфический рецептор Т-лимфоцита является гетеродимером, состоящим из a- и b-цепей, обеспечивающих распознавание специфичности антигена, а также молекулы CD3. Последняя состоит из трех пептидных цепей и обеспечивает передачу сигнала о взаимодействии антигенраспознающих пептидных цепей a, b с антигеном в глубь клетки. Таким образом, полная структура рецептора Т-лимфоцитов представляется комплексом из пяти пептидов, включающих гетеродимер и молекулу CD3. Поверхностными антигенными маркерами Т-лимфоцитов являются CD3-рецепторы.

Помимо дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе осуществляются процессы элиминации и позитивной селекции указанных клеток. Элиминации подвергаются Т-лимфоциты, не связавшие или чрезвычайно сильно связавшие своим рецептором антигены системы МНС I и II класса, укомплектованные на клеточной мембране дендритных клеток тимуса. Такие тимоциты способны реагировать против собственных антигенов организма. Позитивная селекция проявляется в защите от апоптоза тех Т-лимфоцитов, которые связали своим антигенчувствительным рецептором антигены I и II класса МНС (HLA) со средней аффинностью.

В зависимости от особенностей антигенпредставляющей клетки, функционирующей в комплексе с тимоцитами, на их мембране экспрессируется либо маркер CD4, комплементарно реагирующий с молекулами МНС-II, либо CD8, связывающийся с собственными МНС-I. В последующем из CD4-лимфоцита в периферических тканях образуются Т-хелперы, а из CD8-тимоцитов образуются цитотоксические Т-лимфоциты.

Таким образом, для CD4- и СD8-Т-лимфоцитов характерно распознавание чужеродного антигена лишь в комплексе с аутологичным мембранным белком, кодируемым главным комплексом гистосовместимости. Подобные клетки, способные к одновременному распознаванию чужеродного антигена в комплексе с продуктами собственных МНС-генов, подвергаются положительной селекции в тимусе. Эти клетки мигрируют из тимуса в кровь, а также в ткани. После встречи Т-лимфоцитов в периферических тканях с антигеном начинается 2-й этап дифференцировки Т-лимфоцита-иммуногенез. Контакт лимфоцитов с антигеном может происходить в регионарных лимфатических узлах при проникновении антигена через покровные барьерные ткани, а также в селезенке при проникновении антигенов в кровоток. В случае энтерального поступления антигена его взаимодействие с лимфоцитами осуществляется в брыжеечных лимфатических узлах. Миграция лимфоцитов из крови в ткани происходит преимущественно через кубовидный эндотелий посткапиллярных венул при участии адгезивных молекул, экспрессируемых на их поверхности, в частности, L-селектинов.

Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови достигает 50-65 % всех лимфоцитов крови, в грудном лимфатическом протоке – 85 % лимфоцитов.

Уровень Т-лимфоцитов в селезенке составляет 35 %, в лимфатических узлах – 65 %, где они занимают паракортикальные или тимус-зависимые зоны.

Главный комплекс гистосовместимости – группа генов, играющих важную роль не только в регуляции контроля иммунного ответа на аллотрансплантаты, но и в контроле клеточных взаимодействий.

В громадном большинстве случаев установлено отсутствие возможности иммунного ответа на антиген без участия системы главного комплекса гистосовместимости, поскольку иммунокомпетентной клеткой распознается не сама молекула антигена, а ее комплекс с молекулой белка – антигеном HLА (МНС). Кооперация клеток в иммунном ответе, участие CD4-Т-лимфоцитов и CD 8-Т-лимфоцитов также невозможны без антигенов системы HLA (МНС). Эффекторные механизмы иммунного ответа, обеспечиваемые Т-киллерами, осуществляются с помощью антигенов системы HLA I класса.

Установлено, что система HLA (МНС) локализуется на коротком плече справа от центромеры VI аутосомной пары хромосом, включает примерно 105-106 генов. Продукты этих генов поставляются на мембраны клеток и являются антигенами гистосовместимости.

Гены, кодирующие антигены системы HLA, делят на IV класса.

Гены I класса – А, В, С, а кодируемые ими продукты – HLA-А, HLA-B, HLA-C. Гены II класса включают D-область, в которой, в свою очередь, выделяют 4 сублокуса: HLA-D, HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. В состав III класса входят гены компонентов комплемента С2, С4а, С4в, пропердиновый фактор Вf. Антигены III класса присутствуют в сыворотке, на мембранах клеток их нет. К IV классу условно отнесены гены, связь которых с системой HLA требует дальнейших доказательств. Антигены HLA-системы I–II классов имеют гликопротеидную структуру. Антигены I класса присутствуют практически на всех ядросодержащих клетках организма, за исключением ранних эмбриональных и злокачественных клеток; в наибольшем количестве представлены на мембранах лимфоцитов, эпителиальных клетках, эндотелии, дендритных антигенпредставляющих клетках. Антигены А, В, С локусов системы HLA занимают примерно около 1 % клеточной поверхности.

Антигены II класса есть только на В-лимфоцитах, Т-лимфоцитах, макрофагах, дендритных антигенпредставляющих клетках.

Антигены I–II классов системы HLA выступают в качестве рецепторов для чужеродных антигенов. Антигенам I класса отводится главная роль во взаимодействии между клеткой-мишенью и Т-киллером в реакциях гиперчувствительности замедленного типа, в развитии инфекционного иммунитета. Между тем, Т-хелперы как предшественники, так и зрелые, распознают антигены II класса системы HLA в комплексе с негидролизованной частью антигена, в результате чего синтезируется интерлейкин-2. В свою очередь, интерлейкин-2 стимулирует созревание эффекторных клеток – Т-киллеров.

В связи с этим очевидна важная роль активности генов I и II классов в механизмах развития иммунных и аллергических реакций.

Следует отметить, что в системе HLA в структуре DR, т.е. генах II класса, предполагается наличие генов иммунного ответа (immune response).

HLA-DR-антигены экспонируются на В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелии сосудов, сперматозоидах. На Т-клетках HLA-DR антигены в обычном состоянии не обнаруживаются, экспонируются лишь на фоне антигенной стимуляции.

Таким образом, HLA (МНС)- система представляет собой полиморфную систему генов и кодируемых ими продуктов- антигенов, экспонированных на мембранах различных клеток, участвующих в развитии иммунологических реакций.

Субпопуляционная характеристика T-лимфоцитов

Как указывалось выше, все Т-лимфоциты имеют на своей поверхности молекулу CD3, представленную 3 полипептидными цепями. Эти цепи армируют по бокам рецептор Т-лимфоцитов для антигена. У Т-лимфоцитов млекопитающих есть два молекулярных типа рецепторов для связывания антигена. Каждая из 4 пептидных цепей антигенсвязывающего рецептора Т-лимфоцитов кодируется отдельным геном. На каждом лимфоците есть только одна из двух пар полипептидных цепей.

В то же время, на мембранах Т- и В- лимфоцитов располагаются поверхностные антигенные маркеры, обозначаемые символом CD (Claster definion). В настоящее время идентифицировано всего свыше 130 маркерных молекул клеточных мембран лимфоцитов.

Наиболее важными в функциональном плане являются CD4-и CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов.

Субпопуляция CD4 Т-лимфоцитов

Характерная особенность субпопуляции CD4 Т-лимфоцита состоит в том, что антигенраспознающий рецептор представлен a- и b-полипептидными цепями. Последний способен распознавать только пептидные антигены в комплексе с молекулами МНС-II, экспрессируемыми на антигенпредставляющих дендритных клетках, В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелии сосудов. Свободный антиген не распознается CD4-лимфоцитами.

Основными функциональными субпопуляциями CD4 лимфоцитов являются Т-хелперы (Th0, Th1, Th2, Th3) , выделена также минорная субпопуляция цитотоксических лимфоцитов с мембранным маркером CD4.

Разделение ТCD4-лимфоцитов на отдельные субпопуляции обусловлено их способностью к синтезу тех или иных лимфокинов с различной степенью интенсивности.

Ниже представлена функциональная характеристика отдельных субпопуляций CD4-лимфоцитов, используемая в нашей стране на протяжении ряда лет.

Th0 отличаются незначительной интенсивностью экспрессии генов, кодирующих цитокины всех других трех субпопуляций (Th1, Th2, Th3).

Th1 продуцируют лимфотоксин, интерлейкин-2, g-интерферон, туморнекротизирующий фактор (ФНО).

Th2 на фоне антигенной стимуляции продуцируют интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин –9, интерлейкин-10, интерлейкин-13.

Th3 выделяют интерлейкин-4, интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста В.

Однако, в последние годы в отечественной и зарубежной литературе предложено, наряду с представленными выше субпопуляциями Th1 и Th2, выделить субпопуляцию Th17, ответственную за развитие аутоиммунных воспалительных реакций за счет продукции провоспалительных и гемопоэтических цитокинов (TNFα, IL–6, IL–1β, IL–10, GCSF и др.

И, наконец, к числу Th относятся так называемые регуляторные Т–лимфоциты с маркерными молекулами CD4+, CD25+, Fox3, оказывающие иммуносупрессирующее действие за счет IL–10 , TGFB. Treg составляют около 10 % периферической крови, подавляют гиперактивность иммунной системы.

Следует отметить, что на поверхности всех лимфоцитов помимо антигенчувствительных рецепторов, CD-рецепторов различных категорий к малоизученным лигандам, имеются рецепторы к интерлейкинам, С3- и С4-компонентам комплемента, к Fc-фрагментам иммуноглобулинов и другим антигенам. Установлено, что продуцируемые Th цитокины обеспечивают межклеточное взаимодействие не только между отдельными субпопуляциями лимфоцитов, но и клетками мононуклеарной фагоцитирующей системы, костномозговыми клетками и другими клеточными элементами.

В настоящее время идентифицировано около 300 цитокинов, а история их изучения началась в 40-е годы 20 в. с описания биологических эффектов кахектина. Термин цитокины предложен N. Cohen в 1974 г.

Цитокины – белково-пептидные факторы с ММ от 5 до 50 кДа, участвующие в формировании и регуляции защитных реакций в ответ на действие экзогенных или эндогенных патогенов инфекционной или неинфекционной природы.

Цитокины включают следующие группы пептидов: интерлейкины, интерфероны, ростовые факторы, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, хемокины.

К особенностям биологического действия действия цитокинов относят аутокринную стимуляцию, паракринную регуляцию межклеточного взаимодействия, а также системное действие. Цитокины обеспечивают одномоментное вовлечение иммунной, эндокринной и нервной систем в формирование реакций адаптации в ответ на действие стрессорного раздражителя.

Цитокины не являются антигенспецифическими факторами, но мониторинг показателей их содержания в крови позволяет сделать заключение об интенсивности антигенной стимуляции моноцитарно–макрофагальной и лимфоидной систем, степени активности патологических процессов или заболеваний.

На фоне антигенной стимуляции прежде всего возникает секреция цитокинов 1-го поколения с выраженной провоспалительной активностью (IL–1, IL–6, TNFα), которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина IL–2, а затем противовоспалительных цитокинов IL–4, IL–10, TGFB и др.

Такое разделение цитокинов на про– и противоспалительные соединения далеко не всегда оправдано: так, IL–4 обеспечивает развитие IgЕ–зависимых атопических воспалительных реакций, а IL–10 подавляет продукцию ряда провоспалительных цитокинов, обеспечивающих формирование защитных реакций в зоне воспаления.

Достаточно четко определено участие Th в продукции цитокинов. Так Th1 продуцируют IFNγ, IL–2, TNFα, а Th2 – IL4, IL–5, Il–9,IL–10, IL–13.

Th17 – участники аутоиммунных реакций, синтезируют IL–17, а также GCSF, TNF, IL–6, IL–10, IL–12 и др.

Treg CD4+, CD25+ являются источниками IL–10, TGFB, подавляющих суперэкспрессию ряда про– и противовоспалительных цитокинов.

Таким образом, в связи с гетерогенностью структуры лимфоидной ткани и многогранностью функций лимфоцитов становится очевидной значимость этих клеточных элементов в обеспечении не только специфических иммунологических механизмов защиты, развитии аллергических реакций гуморального и клеточного типов, но и в формировании синдрома системного воспалительного ответа за счет продукции цитокинов. Последние обладают способностью регулировать не только межклеточные взаимодействия в лимфоидной и моноцитарно-макрофагальной системах и, соответственно, интенсивность развития адаптивных реакций, но и дистантным действием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, обеспечивая реализацию стресс-реакций, а также интенсивность продукции острофазных белков, изменение функциональной активности жизненно важных органов и систем.


Библиографическая ссылка

Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Жевак Т.Н., Бизенкова М.Н., Полутова Н.В. ЛЕКЦИЯ 4. ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ, ФУНКЦИИ И МЕТАБОЛИЗМА В- И Т-СИСТЕМ ЛИМФОЦИТОВ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 4-2. – С. 293-297;
URL: http://applied-research.ru/ru/article/view?id=6638 (дата обращения: 25.05.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252