Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,686

ВСЕ О ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В РАЗВИТИИ НЕАКТИВНОЙ АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА (ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ)

Хамедова Ф.С. 1
1 Бухарский Государственный медицинский институт
В последние десятилетия в клиническую нейроэндокринологию прочно внедрился новый термин – дисфункция эндотелия (ДЭ). Она играет существенную роль в генезе многих цереброваскулярных патологий головного мозга. В большинстве исследований данный термин используются как синоним дисбаланса эндотелиального синтеза NO, который является сигнальным фактором, участвующим в опосредовании его функции, и основное его количество, образуемого в организме, продуцируется именно в эндотелии. В этой статье приведен анализ данных по 143 научным источникам последних лет, в которых рассматриваются возможная патогенетическая роль дисфункции эндотелия в развитии неактивной аденомы гипофиза.
неактивная аденома гипофиза
дисфункция эндотелия
семейный анамнез
гормон
NO-оксид азот
1. Белушкина Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза// Арх. пат. – 2001. – Т. 63. – С. 51–60.
2. Бувальцев В.И., Байда Т.А., Покидышев Д.А. и др. Состояние эндогенной защитной системы NO HSP70 у генетически гипертензивных и нормотензивных крыс и возможности ее модулирования современными бета-блокаторами // Росс. кардиол. журн. – 2001. – № 6(38). – С. 72–78.
3. Ванин А.Ф. Оксид азота – регулятор клеточного метаболизма // Соросовский образоват. журн. – 2001. – № 11. – С. 7–12.
4. Волошин П.В., Малахов В.А. Завгородная А.Н. Ключевые механизмы эндотелиальной дисфункципи острых церебральных ишемий в динамике медикаментозной коррекции // Укр. вснiк психоневрологii. – 2006. – т. 14, Вып.4(49). – С. 5–7.
5. Воронько О.Е., Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. и др. Распределение аллелей гена эндотелиальной NO-синтазы и локуса D6S392 рядом с геном Mn-зависимой супероксиддисмутазы у больных сахарным диабетом типа 1 с диабетической нефропатией // Пробл. эндокринол. – 2001. – № 1. – С. 15–18.
6. Гитель Е.П., Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза // Клин. мед. – 2006. – № 6. – С. 10–16.
7. Горбачев В.И., Ковалев В.В. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной нервной системы // Инсульт. – 2002. – № 7. – С. 9–15.
8. Завгородняя А.Н., Малахов В.А. Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологии // Укр. мед. журн. – 2006. – № 2(52). – С. 32–39.
9. Задиченко В.С., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И. и др. Состояние эндогенной цитопротективной системы NO-HSP70 у больных хроническим легочным сердцем и возможности ее коррекции квинипралом // Клин.фарм. и тер. – 2007. – № 16(5). – С. 38–42.
10. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудрявцева О.Ю. и др. Полиморфизм генов NO-системы и рецептора ангиотензина П 1-типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 2000. – № 11. – С. 28–32.
11. Зинчук В.В. Дисфункция эндотелия и кислородсвязывающие свойства гемоглобина // Кардиология. – 2009. – № 7–8. – С. 81–89.
12. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. – 2002. – № 4. – С. 58–67.
13. Ивашкин И.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока // Изд. Дом «ЭОТАР – МЕД». – М., 2001. – С. 87.
14. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология; клинические аспекты. – СПб.Издательский дом СПбМАПО, 2007. – 211 с.
15. Кадашев Б.А. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение. – Москва-Тверь: ООО «Триада Х», 2007. – 368 с.
16. Кайгородова Е.В., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. и др. Влияние шаперона HSP27 на апоптозопухолевых клеток типа ТНР-Т // Бюл.эксп.биол. и мед. – 2012. – Т. 154, № 7. – С. 87–90.
17. Коновалов А.Н., Кадашев Б.А., Коршунов А.Г. Опухоли центральной нервной системы / Болезни нервной системы; Под ред. Н.Н. Яхно. – М.: Медицина, 2005. – Т. 1. – С. 669–683.
18. Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез // Мол.биол. – 2007. – Т. 41, № 2. – С. 369–380.
19. Кроненберг Генри М., Мелмед Шломо, Полонски Кеннет С., Ларсен П. Рид. Эндокринология / Пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – М.: ООО «Рид Элсивер», 2010. – 427 с.
20. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции // Пат. физиол. – 2011. – № 1. – С. 3–19.
21. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В. Манухина Е.Б. Гипоксия и оксид азота // Вестн. РАМН. – 2000. – № 4. – С. 44–48.
22. Манухина Е.Б., Дауни Х.Ф., Маллет Р.Т., Малышев И.Ю. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота // Вестн.РАМН. – 2007. – № 2. – С. 25–33.
23. Манухина Е.Б., Машина С.Ю., Власова М.А. и др. Роль свободного и депонированного оксида азота в адаптации к гипоксии сердечно-сосудистой системы // Регион.кровообр. и микроцирк. – 2004. – № 3. – С. 4–11.
24. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиол. – 2005. – № 12. – С. 62–72.
25. Маслов Л.Н. Триггерный механизм нейропротективного эффекта ишемического прекондиционирования // Пат. физиол. и эксп. тер. – 2011. – № 2. – С. 47–57.
26. Маслов Л.Н., Халипулин Х.Г., Пей Ж.-М., Жанг И. Роль белков теплового шока в механизме кардиопротекторного эффекта транзиторной гипертермии и отсроченного прекондиционирования // Пат.физиол. и эксп.тер. – 2011. – № 4. – С. 64–73.
27. Машина С.Ю., Александрин В.В., Горячева А.В. и др. Адаптация к гипоксии предупреждает нарушение мозгового кровообращения при нейродегенеративном повреждении: роль оксида азота // Бюл.экспер.биол. – 2006. – Вып. 142, № 8. – С. 132–135.
28. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Кудряшова О.Ю. и др. Изучение ассоциации эндотелиальной дисфункции и полиморфных маркеров гена NO-синтазы у больных ишемической болезнью сердца. Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования // Труды респ. научно-практ. конф. – Витебск, 2002. – С. 145–148.
29. Надь Ю.Г. Особенности течения и клинических проявлений опухолей и инциденталом гипофиза, сопровождающихся гипо- или гиперпролактинемией // Вопр. онколог. – 2008. – № 6. – С. 734–738.
30. Насонова В.А. Значение циклооксигеназа-2 в развитии боли // Тер.арх. – 2001. – № 5. – С. 56–57.

В последние десятилетия в клиническую нейроэндокринологию прочно внедрился новый термин – дисфункция эндотелия (ДЭ) [8, 52]. Она играет существенную роль в генезе многих цереброваскулярных патологий головного мозга [7, 37]. В большинстве исследований данный термин используются как синоним дисбаланса эндотелиального синтеза NO, который является сигнальным фактором, участвующим в опосредовании его функции, и основное его количество, образуемого в организме, продуцируется именно в эндотелии [66, 73, 71]. В настоящее время трудно назвать функцию организма, в регуляции которой NO не принимал бы активного участия, поскольку постоянно осуществляется регуляция тонуса сосудов [24, 63, 71], болевой рецепции [30, 41] и системы иммунитета [6, 41]. Основная мишень NO в сосудистой стенке – гемирастворимая гуанилатциклаза, которая активирует аденилатциклазу и увеличивает образование цАМФ в гладкомышечных клетках, что и вызывает вазодилатацию [22, 27]. Установлено, что высокие концентрации NO проявляют прямое цитотоксическое и иммуногенное действие, под его влиянием происходит резкая вазодилатация, усиливается сосудистая проницаемость, формируется отек и последующее развитие воспалительной реакции [6, 21, 23, 41]. В последние годы установлено, что NO, продуцируемый eNOS, также играет большую роль в воспалении, регулируя экспрессию NFkB и COX-2 [30, 41, 66]. NO способен как ингибировать, так и активировать апоптоз [1, 9], усиливать процессы ангиогенеза [32], неоангиогенеза [48], повышать уровень пролиферации и метастазирования опухолевых клеток [92]. Так, в ряду опухолевых клеток головного мозга eNOS вызывает апоптоз [52, 61]. Имеются сведения, которые показывают, что eNOS может подавлять апоптоз и увеличивать выживание клеток с помощью Bcl-2-пути и цГМФ [49, 64]. Установлено, что при связывании р53 дикого типа с eNOS происходит снижение транскрипции промотора eNOS [31, 34, 38, 61], что указывает на его прямое участие в механизмах проапоптического и противоопухолевого действия. Следовательно, можно полагать, что ингибирование eNOS может выступать одним из средств в механизмах формирования неактивной аденомы гипофиза (НАГ). В последние годы появились сообщения о взаимодействии NO и белков теплового шока (шаперонов-HSP70) [2, 13, 25]. Способность к шаперонингу (облегчать сворачивание, сборку и разборку других белков) заложена в структуре самих белков, которая позволяет им осуществлять цикличное АТФ/АДФ – зависимое связывание с другими белками. HSP образуют комплексы с белками ядрышка ДНК-репликативным инициирующим комплексом, клатрином, белком p53, фактором транскрипции, белками микротабул [9, 16, 61]. Уникальность HSP состоит в том, что они играют значительную роль в повышении устойчивости генетического аппарата биосинтеза белка к повреждающим воздействиям [13]. Эти белки участвуют в предотвращении апоптической гибели клетки [24, 25]. Смысл накопления HSP в ядре после повреждения клетки заключается в защите генетического материала, в частности, в ограничении деградации прерибосом, восстановлении структуры и функции ядрышек, экранировании нуклеазодоступных участков ДНК. Семейство стресс – белков HSP70, регуляцию которых осуществляет NO ограничивает повреждение клеток, адаптируя организм к гипоксии [20, 25, 26]. Обнаруженная связь между содержанием HSP в формировании толерантности тканей мозга к нейротоксическому действию NO, а также связывания с аномально локализованным цитохромом С, служит проявлением их ярко выраженным цитопротективных свойством, что немаловажно у больных с новообразованиями [64]. В недавних исследованиях показано, что гиперэкспрессия NO может быть важным фактором опухолевого роста [38, 55]. В организме человека и животных процессы образования и утилизации NO сбалансированы и находятся под детерминированным генетическим контролем [59, 71]. Вместе с тем внешние факторы, такие как стресс, химические соединения, вариации геомагнитного поля, травмы головного мозга; внутренние факторы заболевания щитовидной железы, печени, почек, мочеполовой системы, нейроэндокринопатии и т.д. способны нарушать равновесие в системе и тогда возможны неблагоприятные для органов и тканей, и в организме в целом последствия в виде роста опухолей, стимуляции пролиферативных и гиперпластических процессов [29, 58]. Есть мнение, что образующиеся окись азота утилизируется системами детоксикации по типу монооксигеназных реакций [3, 33]. Система детоксикации NO закладывается еще в во внутриутробном периоде во время формирования того или иного органа. Если уровень действия внешних факторов в этот период был низким, то в организме матери и плода образуется повышенное количество NO и индуцируется высокая активность генов связанных с системой детоксикации [64, 66]. Поэтому в случае, например, рака молочной железы или опухоли мочевого пузыря риск возникновения опухолей сдвигается в более поздний период, т.е. имеет место отрицательная зависимость между уровнем действия отрицательных факторов внешней среды в околонатальный период и времени обнаружения опухолей у взрослого человека [65, 71]. Регулятором уровня NO в организме является супероксидный ионрадикал О2¯ [53]. Он же является мощным фактором, инактивирующим NO [3, 11, 21, 22]. Ни NO и О2¯ как свободные высоко реакционные радикалы оказывают выраженное токсического влияния на мембранные структуры клетки [34, 54]. Супероксидный радикал инактивируется СОД [53, 58], а NO быстро диффундирует в эритроциты, где в реакции с оксигемоглобином превращается в нитрат (NO3¯)-менее активное токсическое соединение [11, 21]. Однако, при взаимодействии NO и О2¯ друг с другом образуется пероксинитрит (ONO2¯), который, как сильный окислитель, обладает высокой степенью цитотоксичности [43, 46]. Период полужизни ONO2¯ позволяет ему диффундировать в клетку, оказывая токсическое влияние, а также принимать через плазматическую мембрану посредством кальциевых ионных каналов [46]. Повышение продукции О2¯ и ONO2¯ способствует окислению H4B, что приводит к снижению образованию NO [63, 68]. Кроме того, происходит угнетение фермента диметиларгинин – диметиламиногидролазы (DDAH), в результате чего повышается уровень ассиметричного диметиларгинина (АДМА) – ингибитора eNOS [64]. Основным ферментом синтеза О2¯ в сосудистых клетках являются НАДФН-оксидаза и ксантиноксидаза [53, 71], а антиоксидантом выступает СОД [5, 83]. Доказано, что повышение продукции активных форм кислорода приводят к снижению активности eNOS и синтеза эндотелиального NO [67, 71]. В условиях патологии клетки такие факторы, как ангиотензин II [10], эндотелин-1 (ЭТ-1) [64], тромбин, тромбоцитарный фактор роста и фактор некроза опухоли – α (ФНО-α) [62, 71], факторы и рецепторы ангиогенеза стимулируют активность НАДФН-оксидазы. гиперэкспрессию О2¯ [70, 71]. Ряд исследователей рассматривают развитие свободнорадикального процесса и ДЭ, активацию ангиогенеза как системную перестройку функционально-метаболических механизмов и адаптационно-приспособительное проявление организма на действие внешних и внутренних агрессивных факторов среды и, которое, может сопровождаться без структурных нарушений органов и тканей, без манифистантных признаков заболеваний [8, 20, 23]. Показано, что функция эндотелия нарушается раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки патологического процесса в органах и тканях [59, 67]. Следовательно, ДЭ может быть важным тригерным фактором развития НАГ без клинических проявлений заболеваниях. В настоящее время ДЭ считается предиктором высокого риска церебральных нарушений [7, 8, 66]. В многочисленных исследованиях показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных факторов риска патологий мозга реализуются через ДЭ [46, 50, 58]. Причем шанс ее развития в головном мозге повышается в зависимости от увеличения общего числа патогенетических факторов риска у пациента и их комбинации [17, 65, 71]. Известно, что в сосудистой стенке имеется липидная прослойка, которая состоит из холестерина, в нервном волокне имеется миелиновый матрикс, который обладает электроизолирующими свойствами [27, 65, 66]. Учитывая хорошую растворимость NO и ONO2- в липидной среде и слабую в водной [61, 64, 71], можно предположить, что липидная компонента головного мозга является своеобразным депо для этих молекул. Это должно способствовать гиперэкспрессии NO и ONO2¯. Вместе с тем позволяет предположить и несколько объяснить возможные механизмы развития опухолевого процесса их как веществ, нарушающих нормальные связи между нервными клетками, ведущих к обособлению и автономизации групп клеток, что в конечном счете, может вести к развитию в них пролиферативных и/или гиперпластических процессов и даже малигнизации.

В последние годы в связи с внедрением ПЦР (полимеразой цепной реакции) – исследований идет активный поиск генетических детерминант семейной предрасположенности к опухолевым образованиям, в том числе к НАГ и его клиническим проявлением [48, 50, 52]. Широко изучается связь наследственно-генетической предрасположенности НАГ с полиморфизмом большого числа генов – кандидатов, кодирующих белки, вовлеченные в различные механизмы этого заболевания [19, 54, 56]. Одним из генов-кандидатов, роль которого широко обсуждается при развитии различных патологических состояниях, является ген eNOS [48, 49, 71]. Установлено, что ген eNOS локализован в хромосоме 7q 35-36 и кодирует белок, состоящий из 1203 аминокислот [67]. В экзонах и интронах гена eNOS обнаружено несколько полиморфных участков, среди которых наиболее изучены два, а именно мини-сателитный повтор в интроне 4 (eNOS 4a/4b – полиморфизм) и мутация в положении 298 белковой нуклеотидной последовательности, ведущей к замене остатка глутаминовой кислоты на аспарагиновую (Glu 298 Asp) [32, 41, 66]. Выявлено, что встречаемость аллели 4а прямо ассоциирована с наличием сосудистых нарушениях, в то время как у здоровых людей этой мутации практически нет [32]. Установлено, что полиморфизм в интроне 4 представлен двумя аллелями: аллелем b, в котором имеются 5 повторяющихся фрагментов 27 bp, и аллелем а, в котором только 4 повтора. Полиморфизм не является структурным. Имеются сведения, что аа – генотипу соответствует максимальный уровень базального NO, а у людей с bb – генотипом уровень NO приблизительно в 2 раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное строение [32, 36]. Обнаружена достоверно большая частота аллеля а у пациентов с ДЭ, по сравнению со здоровыми [59]. У гомозиготных по аллелью b обнаружено нарушение антикоагулянтной функции эндотелия [10]. Имеются отдельные сведения о связи аллеля Asp с нарушением антикоагулянтной функции эндотелия у женщин [28, 71]. Аллель Asp гена NOS оказался также связанным со сниженной реакцией на экзогенные нитриты [28, 69, 70]. Мутация T 786 С b 5ۥ конце гена NOS-3 приводит к значительному угнетению промоторной активности гена и соответственно к снижению синтеза эндотелиального NO [65]. Продемонстрирована возможность снижения или повышения базального уровня NO у больных с определенными генетическими дефектами [8, 29]. Клонирована и изучена последовательность гена NOS3 обеспечивающая базальную её секрецию в эндотелиоцитах [47]. При использовании конструкции с делециями в промоторной зоне гена было установлено, что базальная продукция NO модулируется (усиливается) последовательностями, находящимися между – 1033-779 и – 494-166 п.н. Изучения регуляции активности NO через изменения периода полураспада мРНК синтазы – обнаружены два дистальных домена в не транслируемой области гена, делеция которых увеличивает стабильность мРНК в 18 раз [65, 70]. Такого типа делеция продемонстрирована во многих быстро пролиферирующих тканях, что позволяет увеличить продукцию NO в этих тканях в десятки раз [56, 70]. Выявлено, что различия в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции обеспечивает разную степень экспрессии трех типов NO-синтазы в разных тканях. Установлено наличие в гене синтазы nNOS типа альтернативных промоторов, способных соединяться с ткань – специфическими активаторами, а также сайтов альтернативного сплайсинга, обеспечивающих образование структурно и скорее всего функционально различных типов nNOS в мозге [8, 17, 27]. В недавно проведенных исследованиях установлено наличие семейство высокогомологичных генов iNOS, причем в каждой конкретной ткани экспрессируется только один ген из семейства [66, 71]. Некоторые семейства способны экспрессироваться в ряде тканей, в том числе головного мозга при нормальных физиологических условиях без всякой иммунологической стимуляции, что скорее всего это связано с присутствием в промоторной зоне данных генов iNOS последовательности, гомологичной таковой в промоторе eNOS [18, 65, 71]. Таким образом, при развитии НАГ могут происходить значительные изменения синтеза NO в головном мозге, в том числе и аденогипофизе. Заманчивой представляется гипотеза о том, что имеется универсальный механизм влияния семейно-наследственного и неблагоприятных внешних и внутренних факторов среды на эндотелий, когда конечным звеном любого повреждения является нарушение синтеза NO. Эта гипотеза имеет ряд косвенных доказательств: данные о возможности развития опухолевого процесса в головном мозге, повышения NO и ONO2- как факторов промоции пролиферативных и гиперпластических процессов, развитии мутагенных эффектов в нейрональных структурах головного мозга. Однако нельзя исключить возможность вторичного повреждения NOS – системы при НАГ. В настоящее время нет реальных доказательств связи нарушений полиморфизма гена-кандидатов NOS в развитии НАГ. Все это обуславливает актуальность проблемы и необходимость проведения углубленного целенаправленного поиска в данном направлении. Дальнейшие исследования по выявлению связи уровня синтеза NO с клиническими исходами НАГ, с прогнозом наследственно-семейного анализа у пациентов, больных НАГ, а также оценка влияния различных способов терапии на активность NOS внесут ясность в данную проблему, позволит с новых позиций повысить эффективность лечения.


Библиографическая ссылка

Хамедова Ф.С. ВСЕ О ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В РАЗВИТИИ НЕАКТИВНОЙ АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА (ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ) // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 8-2. – С. 277-280;
URL: http://applied-research.ru/ru/article/view?id=7084 (дата обращения: 20.07.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252