Научный журнал

Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Иванов С.Н. 1 Чернявский А.М. 1 Едемский А.Г. 1 Чернявский М.А. 1 Ефименко В.Г. 1 Таркова А.Р. 1

---

1 ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации

В аналитической статье представлен обзор литературы по использованию простагландинов в лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Обсуждаются аналоги простациклина, широко используемые в практике – это эпопростенол, трепростинил и илопрост. В настоящее время в России зарегистрирован только илопрост. Илопрост – это химически стабильный аналог простациклина для внутривенного, ингаляционного и перорального применения. Ингаляционная форма препарата обеспечивает высокую селективность по отношению к легочным сосудам. После ингаляции препарата наблюдается прямая вазодилатация легочного артериального русла с последующим значительным улучшением таких показателей как давление в легочных артериях, легочное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, а также насыщение кислородом смешанной венозной крови. В статье приводятся основные клинические исследования по применению простагландинов. Также предлагается краткая информация по использованию простагландинов Е1 – вазапростан, алпростан и первого перорального стабильного аналога простациклина – берапрост.

Статья в формате PDF

1237 KB

легочная артериальная гипертензия

илопрост

простагландины

хроническая посттромбоэмболическая легочная гипертензия

1. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Circulation 2009; 119:2250-94.

2. Badesch D.B., Tapson V.F., McGoon M.D., et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132(6):425–34.

3. Barst R.J., McGoon M., McLaughlin V., et al. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41:2119 – 25.

4. Barst R.J., Rubin L.J., Long W.A., et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 334:296 –302.

5. Caramaschi P., Biasi D., Ferrari M., et al. Long-term evaluation of lung function in patients affected by scleroderma treated with cyclic iloprost infusions. Rheumatol Int 2005; 25(4):250-4.

6. Ewert R., Opitz C.F., Wensel R., et al. Continuous intravenous iloprost to revert treatment failure of first-line inhaled iloprost therapy in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Clin Res Cardiol 2007; 96(4):211-7.

7. Gomberg-Maitland M., Tapson V.F., Benza R.L., et al. Transition from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1586–9.

8. Ikeda D., Tsujino I., Sakaue S., et al. Pilot study of short-term effects of a novel long-acting oral beraprost in patients with pulmonary arterial hypertension. Circ J 2007; 71(11):1829-31.

9. Krug S., Hammerschmidt S., Pankau H. et al. Acute Improved Hemodynamics following Inhaled Iloprost in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Respiration 2008; 76:154-159.

10. Laliberte K., Arneson C., Jeffs R., et al. Pharmacokinetics and steady-state bioequivalence of treprostinil sodium (Remodulin) administered by the intravenous and subcutaneous route to normal volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44(2):209-14.

11. McLaughlin V.V., Shillington A., Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477–82.

12.  Olschewski H., Hoeper M.M., Behr J., et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension. Resp Med 2010; 104:731–740.

13. Olschewski H., Rohde B., Behr J.: Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled iloprost, aerosolized by three different devices, in severe pulmonary hypertension. Chest 2003; 124(4):1294-304.

14. Olschewski H, Simonneau G, Galiè N, et al. Aerosolized Iloprost Randomized Study Group. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347(5):322-9.

15. Olschewski H. et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension. Resp Med 2010; 104:731–740.

16. Paramothayan N.S., Lasserson T.J., Wells A.U., Walters E.H. Prostacyclin for pulmonary hypertension in adults. Cochrane Database Syst Rev 2005; 18(2):2994.

17. Sablotzki A., Hentschel T., Hofmann S., et al. Inhaled aerosolized iloprost in the evaluation of heart transplant candidates--experiences with 45 cases. Simm J Clin Anesth 2006; 18(2):108-13.

18. Schranz D. Pulmonale Hypertension im Kindes – und Jugendalter. Monatsschr Kinder-heilkd 2003; 151:424-441.

19. Simonneau G., Barst R.J., Galie N., et al.; Treprostinil Study Group. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(6):800-4.

20. Simonneau G., Rubin L.J., Galie N. et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 150 (1): 63.

21. Sitbon O., Humbert M., Nunes H., et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002; 40:780–8.

22. Tapson V.F., Gomberg-Maitland M., McLaughlin V.V., et al. Safety and efficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial hypertension: a prospective, multicenter, open-label, 12–week trial. Chest 2006; 129: 683–8.

Простаноиды являются перспективной группой препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), поскольку обладают не только вазодилатирующим, но также антиагрегантным и антипролиферативным действием. Поэтому вполне логичным представляется использовать простациклин и его аналоги для лечения больных с различными формами ЛАГ. Действие простациклина очень кратковременное. Период его полувыведения в плазме крови составляет около 1–2 минут. Инактивация препарата происходит в печени. При внутривенном введении простациклин расширяет не только легочные, но и системные артерии, поэтому возможна системная артериальная гипотония. В настоящее время широко используются три препарата: эпопростенол, трепростинил и илопрост [1]. В России эпопростенол и трепростинил в настоящее время не зарегистрированы. На территории нашей страны единственным препаратом из класса простаноидов, одобренным для лечения больных с ЛАГ, является ингаляционный илопрост под коммерческим названием «Вентавис». Данный препарат подавляет агрегацию, адгезию и активацию тромбоцитов; вызывает дилатацию артериол и венул, снижает повышенную сосудистую проницаемость, активирует фибринолиз, подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия, уменьшает образование свободных радикалов кислорода. Показан взрослым больным облитерирующим эндартериитом, синдром Рейно.

Эпопростенол – первый синтетический простациклин, который был разрешен для лечения больных с идиопатической ЛАГ. Препарат по составу представляет собой натуральный простагландин I2–простациклин. Применяют эпопростенол в виде непрерывной внутривенной инфузии. Этот препарат улучшал выживаемость, переносимость нагрузки и гемодинамические показатели у больных идиопатической ЛАГ, но не влиял на прогноз пациентов с ЛАГ, связанной с системной склеродермией. Применение эпопростенола ограничено, учитывая сложность терапии (необходимость постоянного центрального катетера, растворения препарата, использования инфузионного насоса), а также выраженные побочные эффекты и осложнения (инфицирование внутривенного катетера). Его обычно назначают больным тяжелой ЛАГ [20].

Как показали рандомизированные исследования, эпопростенол увеличивает толерантность к физическим нагрузкам и улучшает качество жизни у пациентов с идиопатической ЛАГ [4] и при ЛАГ на фоне склеродермии [2]. Улучшение гемодинамических показателей в течение первых 12 недель терапии было продемонстрировано и в мета-анализе 11 рандомизированных исследований [16]. В отдельных исследованиях было показано положительное влияние эпопростенола на прогноз при идиопатической ЛAГ [11, 21], хотя улучшение выживаемости пациентов с тяжелой ЛAГ на фоне склеродермии не было выявлено [2]. У пациентов с идиопатической ЛАГ, получавших эпопростенол, 1-, 2-, 3-летняя выживаемость составила 87,8, 76,3 и 62.8 % соответственно, в то время как выживаемость пациентов, использующих в качестве лечения стандартную терапию – 58,9, 46,3, 35,4 %. Терапию эпопростенолом рекомендовано начинать в условиях стационара со стартовой дозы 2-4 нг/кг/мин и постепенно увеличивать ее под контролем самочувствия до максимально переносимой (целевые дозировки для постоянной терапии: 20-40 нг/кг/мин). Побочными явлениями являются приливы, головная боль, тошнота, рвота, диарея, боли в мышцах и челюстях, артериальная гипотония. Резкое прекращение терапии может угрожать жизни пациента, опасность также представляют гнойно-воспалительные осложнения в местах пункции вен. Учитывая технические сложности, терапия эпопростенолом возможна только в условиях медицинских центров, специализирующихся на лечении легочной гипертензии.

Трепростинил – бензидиновый аналог простациклина, который можно применять как внутривенно, так и подкожно. Период полужизни трепростинила в плазме крови около 3-4 часов, что значительно больше, чем у эпопростенола [10]. В 12-недельном рандомизированном контролируемом исследовании было установлено положительное влияние терапии подкожными инъекциями трепростинила на толерантность к нагрузкам у 470 пациентов с ЛАГ различной этиологии (идиопатическая, ассоциированная со склеродермией и возникшая на фоне левожелудочковой ХСН) [19]. Установлено, что непрерывная подкожная инфузия трепростинила в дозе 22,5 нг/кг/мин увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает гемодинамику, а также уменьшает клиническую симптоматику. Эффективность вводимого внутривенно трепростинила была продемонстрирована в двух открытых нерандомизированных исследованиях [7, 22]. Применение трепростинила наиболее перспективно у больных с тяжелой ЛАГ IV ФК с идиопатической ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с коллагенозами и бесполезен при врожденных пороках сердца. Основным побочным эффектом подкожных инъекций трепростинила являются головная боль, сыпь, тошнота, гиперемия и болезненность в месте инъекции, при внутривенном введении препарата возможные неблагоприятные последствия аналогичны наблюдаемым на фоне эпопростенола.

Администрацией по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA,США) одобрен препарат Tyvaso (трепростинил) – раствор для ингаляций для лечения ЛАГ с помощью системы для ингаляций Tyvaso, которая включает себя специальное устройство для проведения ингаляций. Препарат Tyvaso рекомендован для лечения пациентов с симптомами сердечной недостаточности III класса по классификации NYHA, связанными с ЛАГ различной этиологии: как с идиопатической и семейной ЛАГ, так и с вторичной ЛАГ на фоне склеродермы и врожденных пороков сердца. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования TRIUMPH-1 показали, что пациенты, проводившие ингаляции с препаратом Tyvaso в течение 4 дней, могли проходить в течение 6-минутной прогулки на 20 метров больше, чем те, которые принимали плацебо. Эффективность препарата у пациентов с основным сопутствующим заболеванием легких не доказана. К основным побочным эффектам препарата относятся кашель, головная боль, тошнота, головокружение, приливы, раздражение и боль в горле и диарея.

Илопрост (вентавис) – стабильный аналог простациклина применяется ингаляционно (при помощи небулайзера). С 2010 г в России был зарегистрирован Вентавис для лечения взрослых больных с идиопатической ЛАГ, семейной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированных заболеваниями соединительной ткани или токсинов, и ЛАГ вследствие хронических тромбозов и/или эмболий легочной артерии при отсутствии возможности хирургического лечения. При таком способе введения эффект препарата реализуется в основном в легких, и лишь незначительная часть его попадает в системный кровоток (причем время полувыведения метаболита из плазмы крови составляет примерно 6-9 минут) [13, 15], благодаря чему уменьшается количество неблагоприятных эффектов. Эффективность ингаляционного илопроста (увеличение толерантности к нагрузкам по данным теста 6-минутной ходьбы) уменьшение функционального класса недостаточности кровообращения была подтверждена в относительно крупном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании AIR, в которое были включены 203 пациента с ЛГ различной этиологии (идиопатическая, ассоциированная со склеродермией, связанная с приемом аноректиков и хронической тромбоэмболией лёгочной артерии) [9, 14]. Ингаляционный илопрост хорошо переносится при длительном применении и не требует существенной увеличении дозы [12]. При прогрессировании заболевания несмотря на монотерапию ингаляционным илопростом некоторые авторы применяли непрерывное внутривенное введение этого препарата, однако существенного эффекта удалось добиться не во всех случаях [6]. В другом открытом многоцентровом длительном (2 года) исследовании AIR-2 участвовали 63 пациента с идиопатической ЛАГ и различными формами вторичной ЛАГ. Во время лечения ингаляциями илопроста наблюдалось улучшение способности переносить физические нагрузки, через 2 года лечения дистанция ходьбы за 6 минут возросла на 89м. Функциональный класс улучшился у 34 % пациентов и стабилизировался у 86 % больных. При этом отмечено достоверное улучшение среднего артериального давления в легких, сопротивления сосудов легких, минутного объема сердца. Наиболее важный результат проведенного исследования состоял в повышении выживаемости: вероятность выживания составила 85 % для всех пациентов и 91 % для пациентов с идиопатической ЛАГ.

Ингаляционный илопрост может применяться в качестве вазодилататора для функциональной оценки состояния легочных сосудов у больных, нуждающихся в пересадке сердца [17]. Кроме того, некоторые авторы в течение длительного времени применяли илопрост у пациентов со склеродермией и нормальным давлением в легочной артерии с целью сохранения легочной функции и профилактики ЛАГ [5]. Каждый сеанс ингаляционной терапии следует начинать с применения илопроста в дозе 2.5 мкг (доставляемой через мундштук ингалятора). Доза илопроста может быть увеличена до 5 мкг в соответствии с индивидуальной потребностью и переносимостью. Ингаляции илопроста следует проводить в соответствии с индивидуальной потребностью пациента и переносимостью препарата. В зависимости от требующейся дозы препарата, доставляемой через мундштук, и типа небулайзера продолжительность сеанса ингаляции составляет примерно от 4 до 10 мин. Для выполнения каждой ингаляции содержимое одной вскрытой ампулы препарата Вентавис необходимо полностью перелить в камеру небулайзера непосредственно перед использованием. Применение илопроста имеет явные преимущества. Илопрост стабилен и не так, как эпопростенол, чувствителен к теплу и свету. Он позволяет говорить о сохраняющемся в течение 20 минут действии после прекращения ингаляции. Вазодилатирующее действие 2 нг/кг илопроста сравнимо с действием в дозе 10 нг/кг эпопростенола, антиагрегантное действие при этом оказывается в 10 раз выше [18]. В числе побочных эффектов ингаляционного илопроста указываются кашель (39 %), головная боль (30 %), гиперемия лица (27 %), тошнота (13 %), бессонница (8 %), приливы жара и боли в челюстях.

Берапрост – первый оральный стабильный дериват простациклина, который с 1995 года разрешен в Японии в терапии ЛАГ. Контролированные исследования были проведены на взрослых и безусловно должны быть проведены на детях. Препарат назначается во время еды 4 раза в день. Начальная разовая составляет 20 мкг. Каждые две недели разовую дозу повышают на 20 мкг до появления побочных эффектов (приливы, головная боль, боль в челюсти, диарея). Противопоказаниями являются геморрагии (гемофилия, капиллярная ломкость, гастроинтестинальные кровотечения, кровоизлияния) и беременность. В исследовании ALPHABET (Arterial Pulmonary Hypertension and Beraprost European Trial) берапрост назначался более 100 больным ЛГ. При использовании максимальной дозы 80 мг 4 раза в сутки констатировано улучшение толерантности к физической нагрузке, однако эффект сохранялся только на протяжении 3-6 мес. лечения [3]. Лабораторно регулярно контролируются показатели функции печени, билирубин и триглицериды. В ретроспективном исследовании был подтвержден позитивный эффект на продолжительность жизни пациентов с ЛАГ при увеличении дозы с 4 мг/кг до 8 мг/кг. Трехлетний срок выживаемости при использовании берапроста составляет 70 % по сравнению с 44 % пациентов при конвенциональной терапии. Настоящий профиль побочных действий и оральная форма применения делают берапрост особенно привлекательным для легких форм легочной гипертензии. Преимущества вазодилатационно и антипролиферативно действующих простаноидов привлекательны также для пациентов с прогрессирующей ЛАГ в клинически еще благоприятной стадии (NYHA I и II) [8].

Менее эффективным, но чаще применяемым в нашей стране препаратом из этой группы является простагландин Е₁ – вазапростан, алпростан, который тоже требует постоянного внутривенного введения для поддержания вазодилатации. Поэтому для введения препаратов этой группы используют специальную портативную помпу. Доза простагландина Е₁ колеблется от 5 до 30 нг/кг/мин. Чаще всего рекомендуют начальную дозу 5–10 нг/кг/мин с последующим увеличением до 30 нг/кг/мин. Курсовое лечение препаратом проводят в течение 2–3 недель в суточной дозе 60–80 мкг на фоне длительной терапии антагонистами кальция. При такой дозе осложнения наблюдаются редко. Обычно вводят со скоростью 0,1 мкг/кг/мин, но часто терапевтический эффект сохраняется после снижения скорости введения до 0,01—0,05 мкг/кг/мин. Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не установлена, поэтому вазапростан используется оff label.

Таким образом, имеется хорошая доказательная база переносимости и клинико-функциональной эффективности использования простагландинов в лечении больных с ЛАГ различной этиологии.

Библиографическая ссылка