Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,731

АНАЛИЗ ЗАРУБЕЖНЫХ И ОТЕЧЕСТВЕННЫХ НАУЧНЫХ И МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ВЫБОРУ ПРЕПАРАТА СРАВНЕНИЯ В ДОКЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

Васильев А.Н. 1 Гавришина Е.В. 1 Ниязов Р.Р. 1 Адонин В.К. 1 Тутер Е.А. 1 Бунятян Н.Д. 1 Меркулов В.А. 1
1 ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Проведен анализ изменений отечественного законодательства в сфере обращения лекарственных средств в части изменения терминологии в отношении лекарственного препарата, зарегистрированного по полному регистрационному досье, который используется в качестве лекарственного препарата сравнения (эталонного лекарственного препарата) при нормировании показателей качества, безопасности и эффективности в физико-химических и биологических испытаниях и доклинических и клинических исследованиях, проводимых с целью регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов, гибридных лекарственных препаратов и биоаналогичных лекарственных препаратов. Раскрывается содержание каждого из терминов, приводится анализ содержания каждого из терминов с учетом европейских документов, откуда эти термины были позаимствованы. Указывается на возможные трудности в связи с применением новых терминов в рамках регистрационных процедур и пути выхода из сложившегося положения.
референтный лекарственный препарат
оригинальный лекарственный препарат
лекарственный препарат сравнения
полное регистрационное досье
1. Charlton T. Lewis & Charles Short, A Latin Dictionary, Oxford: Clarendon Press, 1879.
2. International Conference on Harmonization (1999). Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (Q6A).
3. The European Parliament and the Council, Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. 2001, Official Journal of the European Union: European Union.

Вступивший в силу Федеральный закон №429-ФЗ от 22 декабря 2014 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (далее – 429-ФЗ) ввел понятие референтный лекарственный препарат.

В своей статье мы рассмотрим все законодательные аспекты применения данного понятия при обращении лекарственных средств в Российской Федерации.

Определение «референтный» происходит от латинского слова referens (referentis) и означает «относящий, сопоставляющий» [1]. Таким образом, в широком понимании референтный лекарственный препарат – это лекарственный препарат, служащий в качестве объекта для сопоставления.

В мировой регуляторной практике обращения лекарственных средств отдельного определения референтного лекарственного препарата нет, поскольку из самого этого словосочетания понятно, что под ним подразумевается. Под референтным понимается лекарственный препарат сравнения. Требования собственно к выбору лекарственного препарата сравнения (референтному лекарственному препарату) предъявляются в зависимости от ситуации, в которой предполагается его использовать. Например:

– для проведения исследования биоэквивалентности генерика, в качестве лекарственного препарата сравнения (референтного лекарственного препарата) должен использоваться оригинальный лекарственный препарат;

– для проведения исследования, в котором используется активный контроль (исследования не меньшей эффективности, исследования эквивалентности или превосходства) в качестве референтных могут использоваться препараты из других фармакотерапевтических групп, отличных от фармгруппы исследуемого препарата, но применяемые при данной патологии;

– при проведении исследования биоэквивалентности оригинального лекарственного препарата, произведенного в других лекарственных формах, в качестве референтного будет выступать сам оригинальный препарат в ранее зарегистрированной лекарственной форме;

– в фармакоэкономических исследованиях референтным может быть генерик другого производителя;

– при изменении места, технологии производства или состава вспомогательных веществ некоторого лекарственного препарата, в целях подтверждения сохранения благоприятного профиля безопасности и эффективности лекарственного препарата с новым составом (новым местом производства или новой технологией производства) в качестве референтного лекарственного препарата выбирают серию лекарственного препарата, произведенную до внесения соответствующих изменений.

Кроме того, англоязычный термин «reference standard» переводится на русский язык как стандартный образец, что еще раз свидетельствует о цели использования этого слова для обозначения конкретного объекта. При этом стандартный образец – это вещество, приготовленное в целях использования в качестве стандарта (эталона) в испытании на количественное определение, подлинность и чистоту фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов [2].

Однако определение референтного лекарственного препарата, введенное 429-ФЗ, четко указывает, с какой целью и для какого именно лекарственного препарата он будет референтный. Во-первых, объектом сопоставления может быть только воспроизведенный или биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат. Во-вторых, референтный лекарственный препарат может использоваться только для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного препарата. В-третьих, собственно к референтному лекарственному препарату также предъявляются требования, а именно, он должен быть впервые зарегистрирован в Российской Федерации, и его качество, эффективность и безопасность должны быть доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов.

Учитывая тот факт, что определение референтного лекарственного препарата, заменило собой определение оригинального лекарственного средства, по-видимому, имеется в виду то, что под референтным лекарственным препаратом необходимо понимать оригинальный лекарственный препарат. Об этом свидетельствует и тот факт, что 13 июля 2015 г. вступил в действие Федеральный закон, вносящий изменения сразу в два закона: в Федеральный закон №61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» (далее 61-ФЗ) и в 429-ФЗ – Федеральный закон от 13.07.2015 N 241-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (далее 241-ФЗ). В статье 2 241-ФЗ, в частности, говорится, что до 1 января 2016 г. для целей 61-ФЗ в качестве референтного лекарственного препарата рассматривается оригинальный лекарственный препарат, но определения оригинального лекарственного препарата никогда не было в 61-ФЗ, а как было указано выше, определение оригинального лекарственного средства было изъято из 61-ФЗ, путем его замены на определение референтного лекарственного препарата.

Как же выбрать референтный лекарственный препарат? Начнем с требований. Требования, предъявляемые к референтному препарату, тоже изменились, благодаря поправкам 241-ФЗ. Ранее, согласно определению 61-ФЗ в редакции 429-ФЗ, референтный лекарственный препарат должен был быть впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого должны были быть доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями части 3 статьи 18 настоящего Федерального закона. Поскольку часть 3 статьи 18 не предъявляла требований к доклиническим и клиническим исследованиям, то 241-ФЗ внес поправки в 61-ФЗ, в результате чего, в настоящее время референтный лекарственный препарат должен быть зарегистрирован в соответствии с требованиями частей 6 и 7 статьи 18 настоящего Федерального закон. В настоящее время часть 6 статьи 18 регламентирует недопущение получения, разглашения, использования в коммерческих целях и в целях государственной регистрации лекарственных препаратов информации о результатах доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, представленной заявителем для государственной регистрации лекарственных препаратов, без его согласия в течение шести лет с даты государственной регистрации лекарственного препарата, а часть 7 будет введена только с 1 января 2016 г. Поэтому выбрать референтный препарат, основываясь на данных требованиях пока невозможно.

Есть другой путь – а именно Государственный реестр лекарственных средств, который должен содержать информацию о том, является ли данный лекарственный препарат референтным. Пока такая информация отсутствует в Государственном реестре. Но даже при появлении такой информации в Государственном реестре, вне правовых рамок регулирования обращения лекарственных средств окажутся оригинальные лекарственные препараты в новой дозировке и (или) лекарственной форме, поскольку, имея статус референтных при первичной регистрации, они не могут быть использованы в качестве таковых при регистрации своих же новых дозировок и лекарственных форм, поскольку останутся оригинальными в новых дозировках и лекарственных формах, а референтный лекарственный препарат может использоваться только для оценки воспроизведенного лекарственного препарата.

Таким образом, очевидно, что приравнивание референтного лекарственного препарата оригинальному не совсем оправданно и привносит определенные затруднения при дальнейшем использовании правовых норм в целях регулирования обращения лекарственных средств. Следует, вместе с тем, отметить, что за рубежом термин «оригинальный» также перестал использоваться, поскольку он имеет маркетинговую подоплеку, как бы указывая на некоторую его уникальность и превосходство над его аналогами. Неудачный термин «оригинальный» вполне можно заменить на «новый», как это сделано, например, в США; «исходный», «первичный» – если дословно переводить слово «оригинальный» с английского языка; или любой другой подходящий термин, отличный от «референтного».

Путаница могла быть обусловлена тем, что конкретная норма (статья 10) Директивы 2001/83/EC от 6 ноября 2001 г. о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения [3] (основного документа, регламентирующего обращение лекарственных препаратов в Европейском союзе) обязывает разработчиков воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналогов и гибридных лекарственных препаратов в качестве референтного лекарственного препарата использовать лекарственный препарат, зарегистрированный в соответствии с так называемым «полным регистрационным досье», что эквивалентно понятие оригинальный лекарственный препарат. Данная уловка в европейском законодательстве – ссылка на часть 3 статьи 8 той же Директивы, в которой описывается полное регистрационное досье, и была направлена на исключение термина «оригинальный» из законодательного оборота Европейского союза по вышеупомянутым причинам. Иными словами, Европейское законодательство приравнивает референтный лекарственный препарат оригинальному только для целей разработки и регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналогов и гибридных лекарственных препаратов, а не для целей обращения лекарственных препаратов в целом.

В связи с вышеизложенным, видится целесообразным разграничение терминов референтный лекарственный препарат и оригинальный лекарственный препарат (или любой другой термин, который кратко обозначал бы лекарственный препарат, зарегистрированный в соответствии с полным регистрационным досье). Более того, целесообразно вообще отказаться от термина «референтный лекарственный препарат» и использовать вместо него подходящий русскоязычный термин «лекарственный препарат сравнения», который полностью раскрывает значение, вкладываемое в термин, содержащий слово с латинским корнем.


Библиографическая ссылка

Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р., Адонин В.К., Тутер Е.А., Бунятян Н.Д., Меркулов В.А. АНАЛИЗ ЗАРУБЕЖНЫХ И ОТЕЧЕСТВЕННЫХ НАУЧНЫХ И МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ВЫБОРУ ПРЕПАРАТА СРАВНЕНИЯ В ДОКЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 10-4. – С. 671-673;
URL: http://applied-research.ru/ru/article/view?id=7603 (дата обращения: 21.09.2017).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.094