Одним из наиболее важных мономеров, имеющим основополагающее значение для развития целого ряда отраслей в мире является 1,4-бутандиол (1,4-БД). Более 2,5 млн тонн в год используется его в производстве полиэфирных материалов и полиуретанов, полибутилентерефталата, поливинилпирролидона и специальных растворителей [1].
В тоже время, 1,4-бутандиол и его полупродукты используется также и в малотоннажной химии в качестве компонентов при производстве лекарственных композиций и полимерных материалов для фармации, которые применяются в медицине.
В частности известно, что в качестве противоопухолевого средства алкилирующего действия при химиотерапии для лечения онкологических заболеваний применяется препарат бусульфан (бис-метилсульфоновый эфир бутандиола-1, 4), это алкилсульфонат [2], который является производным бутандиола-1,4 и метансульфоновой кислоты.
Бусульфан (милеран) оказывает цитостатическое (подавляющее деление клеток) действие на миелоидные клетки (клетки костного мозга, из которых образуются клетки крови – эритроциты и тромбоциты). В относительно низких дозах избирательно угнетает гранулоцитопоэз (процесс образования гранулоцитов – клеток крови). При хроническом гранулоцитарном лейкозе (злокачественной опухоли, возникающей из кроветворных клеток и поражающей костный мозг/рак крови/) препарат уменьшает общее количество гранулоцитов, облегчает симптомы заболевания и улучшает клиническое состояние больного. Обычно препарат применяется при лечении хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелофиброза [3].
Приведены данные [4] по применению бусульфана в онкологической практике, например, для подготовки к трансплантации костного мозга у детей и последующей индивидуализации дозирования с целью улучшения клинических результатов.
Лекарственные системы пролонгированного действия представляют большой интерес для современной фармации, поскольку позволяют осуществлять контроль над процессом высвобождения и доставки активного (лекарственного) вещества в соответствии с реальной потребностью живого организма [5]. Длительное обеспечение постоянной концентрации лекарственного вещества в организме позволяет эффективно осуществлять терапию, попутно устраняя раздражающее действие лекарства на желудочно-кишечный тракт и другие побочные эффекты.
В настоящее время уже разработаны, промышленно производятся и применяются различные лекарственные препараты пролонгированного действия на основе полимолочной (PLA) и полигликолевой (PLA) кислот, а также сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA). В зависимости от молекулярной массы, степени кристалличности и других факторов время действия препаратов на основе таких полимеров может составлять от нескольких недель до нескольких лет [6].
Наиболее часто для создания систем доставки лекарств пролонгированного действия используют сложные полиэфиры. Они легко подвергаются деструкции вследствие гидролиза сложноэфирной связи, продукты гидролиза выводятся, включаясь в метаболизм, а скорость гидролиза можно регулировать за счет изменения химического состава и структуры (со)полимера [7]. В свою очередь, наибольшее внимание среди сложных полиэфиров привлекают сложные алифатические полиэфиры: полимолочная и полигликолевая кислоты, а также сополимеры молочной и гликолевой кислот, обладающие хорошей биодеструктируемостью и биосовместимостью [8].
Основным мономером для синтеза полимолочной кислоты является молочная (2-гидроксипропионовая) кислота, существующая в двух оптически активных конфигурациях. L(+)-изомер вырабатывается человеческим организмом и организмами других млекопитающих; бактериальные системы (например, Lactobacilli) способны вырабатывать как D(–), так и L(+) – энантиомеры [9]. Синтез полимера ведут, как правило, либо из L(+)-молочной кислоты, либо из рацемической смеси D(–) и L(+) изомеров.
В основе одного из способов получения полимолочной кислоты с высокой молекулярной массой лежит предварительный синтез олигомера с достаточным количеством концевых гидроксильных и карбоксильных групп. Полимолочную кислоту (Mw > 100 кДа) синтезируют из олигомера с Mw = 2¸10 кДа и модифицированными концевыми группами. Для этого из продукта поликонденсации молочной кислоты отдельно получают олигомер с концевыми гидроксильными группами и отдельно – с концевыми карбоксильными.
Олигомер с концевыми гидроксильными группами синтезируют с использованием полифункционального вещества, содержащего ОН-группы, в качестве которого применяют 1,4-бутандиол [9], а олигомер с концевыми карбоксильными получают при добавлении малых количеств карбоновых кислот (малеиновая или янтарная) или их ангидридов [10, 11].
Полученные олигомеры подвергают поликонденсации между собой с получением полимолочной кислоты, причем молекулярная масса продукта складывается из молекулярных масс прореагировавших олигомеров и зависит от их мольного соотношения. В результате получают высокочистый полимер без остаточных металлов, катализаторов и низкомолекулярных фракций.
При получении 1,4-бутандиола методом оксосинтеза [12, 13], альдегиды нормального и изо-строения, образующиеся в результате гидроформилирования аллилового спирта синтез-газом в присутствии родиевого катализатора и трифенилфосфина, гидрируют в водной среде с использованием никелевого катализатора с последующим выделением целевого продукта. Если же вместо гидрирования, образующуюся смесь 4-гидроксибутиральдегида и 2-метил-1,3-гидроксипропионового альдегида, окислить кислородом воздуха в присутствии или без катализатора, то образуется водная смесь 4-гидроксимасляной и 3-гидроксиизомасляной кислот. При дальнейшем проведении поли- или сополимеризации смеси полученных оксикислот, полученные продукты могут быть использованы в качестве сырья для получения биодеструктируемых сложных полиэфиров – полигидроксиалканоатов.
В работе [14] приведены данные, что сконструировано и охарактеризовано семейство опорных клеточных носителей в виде мембран, полученных из резорбируемых полигидроксиалканоатов (ПГА) – полимеров микробиологического происхождения различного состава. Исследованы 5 типов ПГА: гомополимер 3-гидроксимасляной кислоты, сополимеры 3-гидроксимасляной и 4-гидроксимасляной кислот, 3-гидроксимасляной и 3-гидроксивалериановой кислот, 3-гидроксимасляной и 3-гидроксигексановой кислот. Выявлено, что все представленные типы ПГА не проявляют цитотоксичности при прямом контакте с клетками и обладают высокой биосовместимостью, а по адгезивным свойствам и способности поддерживать пролиферацию фибробластов сопоставимы с полистиролом и превосходят полимолочную кислоту.
Также получены и исследованы пленочные матриксы, изготовленные из разрушаемых полигидроксиалканоатов (ПГА), различного химического состава на основе сополимеров 3-гидроксимасляной и 4-гидроксимасляной кислот [15]. Независимо от состава матриксов и длительности контакта с внутренней средой организма, не наблюдалось отклонений в поведении животных, их росте и развитии, а также функции крови. Реакция тканей на полученные полигидроксиалканоаты в целом сопоставима с реакцией на полилактид, но существенно менее выражена на ранних сроках после имплантации.
Таким образом, на ряде приведенных примеров показано, что 1,4-бутандиол и его полупродукты используются в фармации при производстве разных лекарственных композиций, которые применяются в медицинской практике в качестве компонентов для противоопухолевых средств, для препаратов пролонгированного действия и для биодеструктируемых полимеров, обладающих высокой биосовместимостью с клетками тканей.