Лечение пациентов с использованием ботулинического токсина типа А (ботулинический токсин типа А – далее БТА) в качестве лекарственного препарата широко используется в клинической практике. В настоящее время имеется более 100 показаний для лечения с испольованием БТА. Этот уникальный препарат используется врачами разных специальностей: неврологами, косметологами, дерматологами, пластическим и хирургами, офтальмологами, стоматологами, ортопедами, ортодонтами, отоларингологами, онкологами, реабилитологами, гастроэнтерологами, урологами, проктологами, гинекологами. Уникальный механизм действия БТА, локальность воздействия, возможность введения в любую доступную зону, хорошая переносимость лечения, безопасность, отсутствие системных побочных эффектов и большая продолжительность действия определяют клиническую ценность ботулотоксина.
Целью нашей работы являлся литературный обзор по оценке эффективности ботулинотерапии при лечении часто встречающейся патологии.
Фармакология использования БТА
Первый этап действия ботулинического токсина – специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 мин). Второй этап – интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.
При внутримышечном введении развивается 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон, посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса, и ингибирование активности мышечных веретен, посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность la-афферентов [27].
БТА приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов подавляет нейрогенное воспаление; ингибирует высвобождение субстанции Р и глутамата, что приводит к выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли [2, 10, 27].
Процесс внедрения токсина в пресинаптическое окончание и блокады пресинаптической мембраны занимает от 1-х до 3-х суток, поэтому клинический эффект начинает проявляться не сразу, а через несколько дней после инъекции [29].
Особенности использования
Однако данная группа препаратов не лишена побочных эффектов и имеет ряд противопоказаний. Так, применение ботулотоксинов противопоказано при миастении, миастеническом и миастеноподобном синдромах, воспалительных процессах в месте инъекций, гемофилии, беременности, лактации, повышенной чувствительности к компонентам препарата. Побочные эффекты зависят от локализации инъецированных мышц, дозы препарата и опыта специалиста [6, 29].
Побочные эффекты обычно нетяжелые, не требуют лечения и проходят самостоятельно в течение 2–4 недель [5, 7]. Так же необходимо помнить и о вторичной резистентности к препарату, для профилактики которой рекомендуют делать интервал между сессиями инъекций не менее 12 недель [26].
Риск возникновения нежелательных явлений при назначении препаратов ботулотоксина требует тщательной оценки соотношения польза/риск у пациентов в различных возрастных группах на основе доказательной медицины [20].
Цервикальная дистония (ЦД)
Распространенность цервикальной дистоний составляет 30 случаев фокальных форм на 100000 населения [22].
Программа лечения цервикальной дистонии (далее ЦД) включает фармакотератию (препараты, воздействующие на обмен дофамина, катехоламинов, ацетилхолина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты и других биологически активных веществ, препараты леводопы), физиолечение, мануальную терапию, хирургические методики (периферические операции (цервикальную радикотомию, декомпрессию добавочного нерва, селективную денервацию и ризотомию, миоэктомию), глубокую стимуляцию мозга (DBS – Deep Brain Stimulation, нейромодуляция)) [9].
К нелекарственным методам и реабилитации относятся: кинезитерапия, лечебная физическая культура (далее ЛФК), ЛФК в бассейне, мягкий релаксирующий массаж, комплексы сенсорного переобучения, биологической обратной связи, ИРТ.
Инъекции БТА являются основой патогенетического лечения ЦД. При ротационных вариантах ЦД наибольшую дозу вводят в ипсилатеральную ременную мышцу головы (m. splenius capitis) и контрлатеральную грудино-ключичнососцевидную (m. sternocleidomastoideus). Остальную дозу распределяют по мере возможности и необходимости между другими дистоническими мышцами (трапециевидные (m. trapezius)), передние лестничные мышцы (m. scalenus anterior), мышцы, поднимающие лопатку, (m. levator scapulae) [16].
Длительность эффекта при использовании ботулинотерапии в лечении цервикальной дистонии составляет 3-4 месяца [11].
Для повышения эффективности лечения необходимо назначение препаратов ГАМК-ергического действия (клоназепам (Clonazepam), баклофен (Baclofenum)), ортопедической коррекции, коррекции позных нарушений и патологических моторных стереотипов [11].
Хроническая мигрень (ХМ)
По литературным данным 75–80 % в популяции развитых стран хотя бы один раз в жизни перенесли приступ цефалгии, чаще возникающий в возрасте 18–33 лет. Распространенность хронической мигрени (далее ХМ) в общей популяции составляет около 2,0 % [1].
Распространенность мигрени колеблется у женщин в пределах от 11 до 25 %, у мужчин – от 4 до 10 %; обычно впервые проявляется в возрасте от 10 до 20 лет. В возрасте 35–45 лет частота и интенсивность мигренозных приступов достигают максимума, после 55–60 лет у большинства больных мигрень прекращается. У 60–70 % больных мигрень имеет наследственный характер [17].
Программа лечения мигрени включает:
1. Бета-адреноблокаторы и средства, обладающие альфа-адреноблокирующим эффектом,
2. Блокаторы кальциевых каналов,
3. Антидепрессанты: ТЦА (трициклические антидепрессанты), СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина),
4. НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты),
5. Антиконвульсанты [18].
В лечении ХМ большое место занимают и нелекарственные методы. Обычно они позволяют ускорить эффект и снизить дозы принимаемых препаратов. Большую роль играет иглорефлексотерапия. Эффективность этого метода была доказана в ходе крупных рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний. Психотерапия помогает снизить выраженность тревожных и депрессивных расстройств у пациентов с ХМ, а также помочь им адаптироваться к жизни без боли. Большое значение играет также формирование новой реакции на стресс, который является важным провокатором приступов мигрени. С целью обучения методам релаксации используется метод биологической обратной связи. Для лечения проблем в области шейного отдела позвоночника используются мягкие мануальные и остеопатические техники, а также постизометрическая релаксация. Также применяются рефлексотерапия, массаж мышц головы и шеи, разнообразные физиотерапевтические пособия.
Места введения БТА при хронической мигрени: мышца-нахмуриватель брови (m. corrugator supercili), мышца гордецов (m. procerus). Лобная мышца (venter frontalis m. occipitofrontalis), шейные паравертебральные мышцы (m. paravertebralis). Затылочная мышца (venter occipitalis m. occipitofrontalis), трапециевидная мышца (m. trapezius). Височная мышца (m. temporalis) [3].
Длительность эффекта при использовании ботулинотерапии достигает 4–6 месяцев [2].
Прием антидепрессантов, психотерапия, рефлексотерапия, массаж мышц головы и шеи, разнообразные физиотерапевтические пособия повышают эффективность терапии ХМ.
Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря (НДМП)
По данным российских исследователей, составляет 6-15 %. По данным зарубежных авторов 10-30 % [14].
Программа лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря включает: немедикаментозное (поведенческая терапия, биологически обратная связь, физиотерапия) и медикаментозное (антихолинергические препараты), альфа-адреноблокаторы. Хирургическое лечение (аугментация, миоэктомия и пр.) в настоящий момент применяется редко и только по особым показаниям [14].
Вспомогательные методы, используемые при гипорефлексии: СМТ (cинусоидальные модулированные токи), электрофорез с прозерином, принудительный ритм мочеиспускания и периодическая катетеризация мочевого пузыря. С целью нормализации функций тазовых органов используют ЛФК, при энурезе – иглорефлексотерапию, при обострении инфекции мочевых путей – противовоспалительную, антибактериальную терапию и иммунокоррекцию, нормализацию биоценоза кишечника. Наблюдение в динамике от 6 месяцев и более показало значительную эффективность проводимой комплексной терапии [4, 30].
Этап лечения с применением БТА состоит в введении 200 Ед БТА через цистоскоп гибкой иглой в мышечный слой мочевого пузыря [10].
Эффект проведенной терапии наблюдается на 7-й – 10-й день и сохраняется до 6-12 месяцев [28].
Экстрапирамидные заболевания
По литературным данным распространённость фокальных дистоний в США составляет 40 случаев на 100 тыс. населения, в Европе – 15–16 на 100 тыс., идиопатический блефароспазм – 3,6, спастическая кривошея – 5,7, оромандибулярная дистония – 0,09 на 100 тыс. населения. В России распространённость генерализованных дистоний составляет 3–4 случая на 100 тыс. населения, а фокальных – 30–35 на100 тысяч населения [23].
Главной задачей терапии экстрапирамидных заболеваний является лечение основного заболевания. Впрочем, широко применяют и симптоматическую терапию, которая во многих случаях является единственным доступным методом лечения. В зависимости от типа гиперкинеза используют нейролептики, типичные и атипичные бензодиазепины, b-адреноблокаторы, миорелаксанты, препараты леводопы, антихолинергические и другие препараты, а также антиоксиданты, нейропротекторы, ноотропные и общеукрепляющие средства. используются все формы нелекарственной терапии, в том числе нейрохирургические методы [15].
Используемые дозы составляют 50-300 ЕД ботокса, 200-2000 ЕД диспорта и 50-153 ЕД ксеомина [5].
Продолжительность эффекта после одной процедуры составляет 3-6 месяцев, после чего инъекцию можно повторить.
Патология позвоночника
Распространенность в популяции идиопатического сколиоза – наиболее частой структурной деформации позвоночника – до 15,3 % [12].
Кифоз – наиболее распространенная остеохондропатия, но у детей и подростков в связи с бессимптомным и безболезненным течением на ранних стадиях развития выявляется далеко не всегда. Его частота у детей – от 0,42 до 37 %.
Программа лечения включает консервативное лечение, направленное на формирование мышечного корсета и улучшение осанки (массаж, лечебная физкультура, водолечение, корсетирование) и оперативное лечение, которое используется при максимально выраженной и резко прогрессирующей деформации.
Типы операций: у пациентов с моносегментарными пороками (полупозвонки, «бабочковидные» позвонки) позвоночника оперативное лечение включает в себя удаление (экстирпацию) полупозвонка, коррекцию деформации и фиксацию достигнутого положения локальным (на протяжении 2-3 сегментов) инструментальным и костно-пластическим спондилодезом.
В связи с тяжелой деформацией по ригидному типу и изменением кинезиологических параметров вводится БТА в большие грудные мышцы (m. pectoralis major) и в область подкожной мышцы (m. platysma). Для уменьшения эквинусной деформации – в область латерального и медиального пучка икроножной мышцы – m. gastrocnemius (спинномозговая грыжа) [30].
При внутримышечном введении БТА вызывает ингибирование процессов синаптической передачи, блокируя белки-переносчики ацетилхолина. Для клинического применения в вертебрологии особенно важно, что при внутримышечном введении ботулотоксин вызывает выраженную миорелаксацию и аналгезию, что позволяет уменьшить выраженность патологических проявлений вертеброгенной патологии.
На эффективность реабилитации влияют такие факторы, как: массаж, ЛФК, физиотерапевтическое лечение, корсетотерапия, санаторно-курортное лечение.
Детский церебральный паралич (ДЦП)
Распространенность 2,0–2,5 на 1000 новорожденных [13].
Детский церебральный паралич (далее ДЦП) развивается, по разным данным, в 2-3,6 случаях на 1000 живых новорожденных и является основной причиной детской неврологической инвалидности в мире. Среди недоношенных детей частота ДЦП составляет 1 %. У новорожденных с массой тела менее 1500 г распространённость ДЦП увеличивается до 5-15 %, а при экстремально низкой массе тела ― до 25-30 % [8].
Основные подходы к лечению ДЦП:
1) методы функциональной терапии (лечебная физкультура – ЛФК, массаж, аппаратная кинезиотерапия и др.);
2) консервативное ортопедическое лечение (ортезирование, гипсование и др.);
3) интратекальное введение баклофена c помощью помпы;
4) ортопедическая хирургия.
5) лекарственное лечение:
● препараты, оказывающие нейротрофическое и ноотропное действие
● препараты, улучшающие общую церебральную гемодинамику и микроциркуляцию
● препараты, улучшающие метаболизм в нервной системе, оказывающие репаративное действие
● антиковульсанты
● препараты, нормализующие мышечный тонус (миорелаксанты, введение ботулотоксина типа А, при гипотонических формах – антихолинэстеразные препараты).
● препараты, уменьшающие гиперкинезы [21].
Наиболее часто инъецируются икроножные мышцы (m. gastrocnemius), камбаловидные мышцы (m. soleus), приводящие мышцы бедра (mm. adductor magnus et brevis) [24].
Продолжительность эффекта после одной процедуры составляет 2-6 месяцев, после чего инъекцию можно повторить.
Факторами, влияющими на эффективность реабилитации, являются кинезитерапия, консервативная ортопедическая коррекция, проприоцептивная коррекция, физиотерапия, психологическая и дефектологическая коррекция.
Постинсультная спастичность
В течение первого года после инсульта частота встречаемости спастичности составляет от 17 до 43 %. У перенесших инсульт пациентов спастичность выявлялась через 3 мес. в 19 %, а через 12 мес. – в 21–39 % случаев, при этом только в руке – в 15 %, только в ноге – в 18 %, одновременно в руке и ноге – в 67 % случаев.
Программа лечения постинсультной спастичности включает фармакотератию. К вспомогательным методам относят кинезитерапия, эрготерапия, массаж. физиотерапия – биоэлектростимуляция паретичных мышц, физиотерапевтический аппарат для двухканальной комбинированной терапии «Phyaction GE» («Gymna Uniphy», Германия) по программе лечения NMES (Neuro Muscular Electro Stimulation) с применением бифазного внутриимпульсного интервального волнового тока., лечебная физкультура – упражнения, направленные на расслабление мышц, подавление патологических синкинезий, а также ежедневные упражнения на растяжение спастических мышц [2].
Минимальные дозы нейротоксина вводят при легкой степени спастичности, максимальные дозы – при выраженной степени спастичности и больших размерах мышц. Общая доза препарата не должна превышать 400 ЕД. У всех пациентов с постинсультными спастическими двигательными расстройствами, в связи с повышением тонуса сгибателей запястья и пальцев рекомендуется обязательное введение ботулотоксина в следующие мышцы: лучевой сгибатель запястья, локтевой сгибатель запястья, поверхностный сгибатель пальцев, глубокий сгибатель пальцев. В остальные мышцы-мишени верхней конечности введение ботулотоксина зависит от клинического паттерна. На нижних конечностях – в икроножные мышцы камбаловидные мышцы. Выбор остальных мышц-мишеней ноги также зависит от клинического паттерна [11].
Эффект от введения ботулинического токсина типа А сохраняется в среднем 2–6 месяцев [19].
Необходимо отметить, что использование данных препаратов требует филигранной техники введения и тщательной оценки соотношения риск – польза – эффективность у пациентов в различных возрастных группах.
Таким образом, благодаря уникальному механизму действия ботулинического токсина типа «А», хорошей переносимости лечения, безопасности, большой продолжительности действия БТА нашел применение в лечении ряда социально значимых заболеваний.
Библиографическая ссылка
Дорофеев А.Л., Коренева П.В., Сорголь А.Е., Шульга Т.В. ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОТУЛИНОТЕРАПИИ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2017. – № 2-2. – С. 179-184;URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=11241 (дата обращения: 21.11.2024).