Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,570

ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ ДЕЛЬТА (ХВГD)

Анарбаева Ж.А. 1 Суранбаева Г.С. 2 Ташполотова А.Ш. 3 Айсариева Б.К. 4 Мурзакулова А.Б. 4 Максытов C.Т. 5 Жакишова Э.М. 6
1 Территориальная больница
2 НПО «Профилактическая медицина» Министерства здравоохранения Кыргызской Республики
3 Жалал-Абадская областная клиническая больница
4 Ошская межобластная объединенная клиническая больница
5 Центр общеврачебной практики
6 Национальный госпиталь Министерства здравоохранения Кыргызской Республики
В данной работе представлены результаты наблюдений за состоянием больных хроническим вирусным гепатитом дельта (ХВГD), получавших комбинированную противовирусную терапию. Показано, что при лечении препаратами Интерфераль российского производства, в комбинации с Интерлейкином и -1β, в отличие от монотерапии интерфероном, наблюдается более выраженный устойчивый ответ – в 43,1 % случаев, частичный – в 34,4 % случаях, без серьезных побочных эффектов, при удовлетворительной переносимости лечебных доз указанных препаратов. При назначении больным ХВГD схемы лечения препаратами интерферона (Интерферон-альфа -2β – Интерфераль) и Интерлейкина ИЛ –β (Беталейкин) имело место резкое снижение в плазме крови концентрации РНК HDV-инфекции и уменьшение степени фиброза печеночной ткани. Выявлено иммуностимулирующее действие испытанных препаратов.
хронический вирусный гепатит дельта
вирусная нагрузка
фиброз
Интерфераль
Беталейкин
1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. – 2-е изд. – 1999. – 201 с.
2. Суранбаева Г.С. Вирусные гепатиты в Кыргызстане. Эпидемиология, клиника, лечение. – LAP LAMBERT Academic Publishing. 2015 (ISBN: 978–3–659–69369–4). – 70 с.
3. Abbas Z., Khan M.A., Salih M., Jafri W. Interferon alpha for chronic hepatitis D // Cochrane Database Syst. Rev. – 2011. – N12. – CD006002.
4. Clinical virology: Hepatitis delta virus / D.D. Richmann, R.J. Whitley, F.G. Hayden, (eds). – Washington DC: ASM Press, 2002. – P.1227–1240.
5. Farci P. Treatment of chronic hepatitis D: new advances, old challenges // Hepatology. – 2006. – Vol.189, N7. – P.1151–1157.
6. Hoofnagle J.H., Di Biscegle A.M. The treatment of chronic viral hepatitis // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol.336, № 5. – P.347–356.
7. Huang J., Kwong J., Sun E.C. et al. The hepatitis B virus X protein: the quest for a role in viral replication and pathogenesis // J. Virol. – 1996. – Vol.70, N8. – P.5582–5591.
8. de Man R.A., Heijtnik R.A., Niesters H.G. et al. New developments in antiviral therapy for chronic hepatitis B infection // Scand. J. Gastroenterol. – 1995. – Vol.30, Suppl.21. – P. 100–105.
9. Negro F., Rizzetto M. Diagnosis of hepatitis delta virus infection // J. Hepatol. – 1995. – Vol.22, Suppl.1. – P.136–139.
10. Smedile A., Farci P., Verme G. et al. Influence of delta infection on severity of hepatitis B // Lancet. – 1982. – Vol.2, N8305. – P.945–947

Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) по своей социально-экономической и медицинской значимости является одной из ведущих инфекционных патологий человека [1, 4, 6, 7, 8, 9, 10]. Частота встречаемости ХВГD среди больных хроническим вирусным гепатитом составляет около 10 %. У таких больных цирроз печени наблюдается гораздо чаще и более ранние сроки, чем при гепатитах В и С. В Кыргызской Республике частота ХВГD, осложненного циррозом печени, составляет около 35,0 % [2]. При этом, летальность в 3 раза выше чем при ХВГВ, а вероятность развития гепатоциркулярной карциномы в последующее 10 лет, после формирования цирроза, достигают 40,0 %. Для лечения и противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов предложено множество лекарственных средств. Для хронического гепатита дельта специфические средства отсутствуют [5]. Наибольшая эффективность при лечении ХВГD обнаружена при использовании высоких доз интерферонов. В этом случае снижение вирусной нагрузки у больных составляет не более 10–15 % [3]. После проведения полного курса противовирусной терапии препаратами интерферона, частота рецидивов, все остается весьма высокой, достигая 90,0 % и более.

В Кыргызской Республике, где вероятность инфицирования вирусными гепатитами довольно высока тем не менее, количество опубликованных работ, посвященных клинике и лечению ХВГD, незначительно. В этой связи весьма актуальным является изучение механизмов возникновении течения заболевания, источников инфицирования, полиморфизма, обусловливающий большой спектр вирусов-возбудителей инфекции и осложнений при ХВГD, разработка высокоэффективных методов диагностики.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 104 пациентов ХВГD в возрасте от 17 до 56 лет. В основную группу вошли 58 больных с выраженной степенью активности, которым назначались Интерфераль по 6 млн. МЕ внутримышечно через день и Беталейкин по 0,5 мкг подкожно в плечевую область (10 инъекций с перерывом 45 дней). Беталейкин назначался в разные дни с Интерфералем. Контрольную группу составили 46 больных, получавших моно терапию (Интерфераль) в дозе 3 млн. МЕ внутримышечно через день. Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу и длительности болезни.

Длительность противовирусной терапии составляла согласно общепринятым стандартам – 12 мес.

Длительность и сроки выполнения исследования:

Исследование было начато в октябре 2013 г.

Окончание исследования – октябрь 2016 г.

Критерии включения больных в данное исследование были следующими:

– Больные ХВГD в фазе репликации (выявление РНК HDV)

– Уровень активности АлАт, превышающий норму в 1,5 и более раз;

– Отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний.

Перед проведением курса терапии все больные прошли обследование, включающее осмотр, биохимические анализы крови (наличие общего белка и билирубина, активность ферментов – АЛТ и АСТ, протромбиновый индекс и тимоловая проба), мочи, показатели иммунного статуса. Проводилась также расшифровка этиологической структуры вируса ХВГD (на базе Республиканской референс-лаборатории), определение маркеров вирусных гепатитов методом ИФА и выявления РНК HDV, ДНК HBV- инфекции методом ПЦР. Дополнительно, для более полной диагностики заболевания и определения его тяжести, степени фиброза применялись инструментальные методы анализа, такие как УЗИ, компьютерная томография и фиброэластометрия.

При динамическом наблюдении заболевания и хода его лечения в состав показателей включались также данные физикальных исследований (клинического статуса, не реже 2 раз в месяц), активность ферментов АЛТ и АСТ (также, 2 раза в месяц), общий анализ крови (1 раз в две недели, в первые 2 месяца со дня лечения, затем -1 раз в месяц) на отсутствие лейкопении, цитопении и анемии. Определение РНК HDV и ДНК HBV – инфекции проводилось методом ПЦР (полимеразно-цепная реакция), через 3, 6, 12 мес, от начала лечения. Концентрация гормонов щитовидной железы (Т3, Т4, ТТГ, ТПО) определялась через каждые 3 месяца со дня лечения. Для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии и лечения ХВГD выбраны следующие критерии: показатели клинического статуса больных, клиренс РНК HDV, активность ферментов печени АЛТ, в сравнении с нормой.

Результаты исследования и их обсуждение

Нами было выявлено, что наиболее частыми, при ХВГD, симптомами, характерными для гепатита, являлись следующие (табл. 1): боли в правом подреберье (78,0 %), носовые кровотечения (72,4, %), снижение аппетита (56,4 %), тошнота и рвота (42,2 % и 31,2 % соответственно), внепеченочные знаки (41,0 %), головная боль (31,2 %), асцит в сочетании с портальной гипертензией (23,8 %), гепатомегалия (79,0 %). Край печени у больных выступал на 1,6 – 2,1 – 2,3 см ниже реберной дуги. Печень была плотноватой консистенции. Спленомегалия фиксировалась в 56,0 % случаев. А желтуха была умеренной и сопровождалась кожным зудом. Она наблюдалась в 36,4 % случаях из общего числа обследованных пациентов. Степень активности патологического процесса, определяемого по уровню АЛТ, была одинаковой в обоих группах получавших монотерапию и комбинированную терапию.

В ходе исследования каждые 3 месяца проводился контроль клинико-лабораторных показателей. Снижение активности аминотрансфераз свидетельствовал о положительной их динамике и установлении биохимической ремиссии у большинства пациентов уже к 3-му месяцу лечения (табл. 1).

Как видно из табл. 1, обследования, проводимые в каждые последующие 3 месяца, констатировали стойкую биохимическую ремиссию у всех больных, получавших противовирусную комбинированную терапию, которая сохранялась и через 24 и 36 мес. после окончания противовирусной терапии, что свидетельствовало, скорее всего, об элиминации вируса из организма.

В результате проведенных клинических и биохимических исследований состояние больных ХВГD, получавших комбинированную терапию, было выявлено значительное улучшение основных показателей, в том числе гемодинамики. При этом геморрагический синдром отсутствовал у всех больных. Существенное различие наблюдалось в показателях общего белка сыворотки крови, тимоловой пробы, до и после лечения (Р<0,01). Ни у одного больного после проведенного лечения не выявлено увеличения печени более 2,5 см ниже реберной дуги. В табл. 2 показано изменение основных показателей у больных ХВГD, получавших Интерфераль в комбинации с Беталейкином. Анализ показателей выявил улучшение белково-синтетической функции печени: повышение общего белка, снижение частоты гипоальбуминемии и глобулинемии (Р<0,05). Однако, не установлено формула крови при клиническом ее анализе. Регулярный контроль параметров крови позволил выявит развитие, в ходе противовирусной терапии, у 5 больных признаки анемии (Нв<100г/л), и 6 больных лейкопению (<4/10–9 г/л). Гормоны щитовидной железы оставались в пределах нормы. Клинические симптомы (слабость, 20,0 %, головная боль с 31,2 % до 58,0 %, снижение аппетита с 56,4 % до 4,3 %, боли в правом подреберье с 78,0 % до 13,0 %) также имели тенденцию к снижению, в 5–6 и бо-лее раз.

Таблица 1

Динамика уровня АЛТ и частоты биохимической ремиссии у больных ХВГD, получавших комбинированную терапию (Интерфераль+Беталейкин) (n=58)

Сроки

обследования

Уровень АлАт

(N=0,06 – 0,14 мккат)

Частота биохимической

ремиссии (абс. / %)

1 группа

(n=58)

2 группа

(n=46)

1 группа

(n=58)

2 группа

(n=46)

До лечения

0,69±0,3

0,58±0,3

-

-

1 мес. терапии

0,18±0,1

0,32±0,1*

52/89,6

22/47,8

3 мес. терапии

0,16±0,1

0,27±0,2

58/100,0

23/50,0

6 мес. терапии

0,12±0,1

0,24±0,2

53/89,6

25/54,3

9 мес. от начала терапии

0,14±0,1

0,35±0,1

52/100,0

23/50,0

После окончания курса

0,14±0,2

0,44±0,1*

58/100,0

28/60,8

Через 6 мес. после лечения

0,12±0,2

0,47±0,3

58/100,0

18/39,1

Через 12 мес. после лечения

0,16±0,2

0,35±0,1

58/100,0

18/39,1

Через 24 мес. после лечения

0,12±0,1

0,58±0,1

58/100,0

16/34,7

Через 36 мес. после лечения

0,14±0,2

0,43±0,2

58/100,0

13/28,2

Примечание. * – р<0,05; 1-я группа (n=58) – терапия Интерфераль +Беталейкин; 2-я группа (n=46) – Интерфераль.

Таблица 2

Динамика клинических и лабораторных показателей больных ХВГD, получавших Интерфераль+Беталейкин

Клинические и биохимические показатели

До лечения

(n=58) абс./ %

После лечения

(n=58) абс./ %

Р

Гепатомегалия:

– до 2 см

– более 2,5 см

20/66,6±0,9

5/16,6±0,8

9/30,0±8,9

P<0,001

Общий билирубин (ммоль/л)

38,3±1,2

16,6±1,0

P<0,001

Тимоловая проба (ед.)

12,4±0,3

7,4±0,3

P<0,001

Общий белок (г/л)

60,3±0,2

67,6±0,8

P<0,01

Альбумин ( %)

34,2±1,2

47,9±0,4

P<0,01

γ – глобулин ( %)

26,3±1,4

19,8±1,9

P<0,05

Протромб. индекс ( %)

62,2±2,0

72,0±2,4

P>0,05

Гемоглобин (г/л)

132,2±1,7

133,3±1,6

P>0,05

Эритроциты×1012/л

4,2±0,3

4,3±0,1

P>0,05

Лейкоциты ×109/л

4,8±0,1

4,9±0,2

P>0,05

палочкоядерные ( %)

2,7±0,2

2,7±0,2

P>0,05

сегментоядерные ( %)

54±0,8

53,7±1,3

P>0,05

эозинофильные ( %)

2,0±0,1

1,5±0,1

P>0,05

базофильные ( %)

0

0

-

лимфоциты ( %)

34,7±1,8

34,7±1,5

P>0,05

моноциты ( %)

5,6±0,2

4,7±0,3

P<0,05

Тромбоциты×109/л

164,6±3,4

241,1±3,6

P>0,05

СОЭ (мм/ч)

5,5±0,4

6,5±0,6

P>0,05

Анемия (n / %)

5/16,6±8,8

2/6,6±0,9

P>0,05

Наиболее значимым в оценке эффективности терапии является вирусологический ответ. Проведенная нами комбинированная противовирусная терапия (ИФН-а2+Интерлейкин 1) продемонстрировала более выраженное снижение РНК HDV-инфекции. Устойчивый вирусологический ответ был отмечен у 25 (43,1 %) пациентов, частичный ответ – 20 (34,4 %), не ответчики – 13 (22,5 %).

В контрольной группе ни в одном случае элиминации вирусов не наблюдалось. И в этой группе за периоды наблюдения отмечалось развитие тяжелого заболевания цирроза печени, в 14 случаев из 56 (25,0 %).

Эластометрия печени проводилась на аппарате Фиброскан – до начала лечения и через 6 месяцев после окончания курса комбинированной терапии, и при наличии устойчивого ответа. В табл. 3 показаны результаты фибросканирования печени больных, из которых видно изменения показателя эластичности ткани в сторону минимального фиброза и, даже, его отсутствия. Однако, в случае F4-стадии, при циррозе, изменения показателя эластичности не обнаружено. При устойчивом вирусологическом ответе, через 6 месяцев после окончания комбинированной терапии, наблюдалось значительное улучшение показателей эластичности печеночной ткани.

По нашему мнению, эластометрия вполне может быть использована при изучении динамики процессов, приводящих к фиброзу ткани печени и их диагностики, в ходе проведения противовирусной терапии. Полученные нами результаты по определению точности диагностики методом фибросканирования вполне согласуется с данными зарубежных исследователей. Максимальная точность диагностики выявлена на F3 и F4 – стадиях фиброза.

Безопасность лечения и частота побочных реакций при использовании комбинации Интерфераля с Беталейкином в лечении ХВГD представлены в таблице 4. Переносимость противовирусной терапии на протяжении 48 недель мы расцениваем как удовлетворительную. К наиболее распространенным побочным эффектам терапии относились гриппоподобный синдром и снижение массы тела. Выраженность гриппоподобного синдрома (лихорадки, утомляемость, головные боли, миалгии) значительно уменьшилась уже к 3–4-й неделе у большинства больных. Гриппоподобный синдром полностью купировался приемом парацетамола.

Таблица 3

Эластометрия в оценке динамики фиброза у больных ХВГD, леченных Интерфералем и Беталейкином (n=58), абс. ч./ %

Стадии

До начала лечения

После окончания лечения

Нет фиброза

Минимальный

фиброз

Умеренный

фиброз

Выраженный

фиброз

Цирроз

печени

Нет фиброза

Минимальный

фиброз

Умеренный

фиброз

Выраженный

фиброз

Цирроз

печени

F0<(5,8 кПа)

8/13,7

-

-

-

-

17/29,3

-

-

-

-

F1<(7,1 кПа)

 

10/17,2

-

-

-

-

15/26,2

-

-

-

F2–(7,1–9,5 кПа)

-

 

18/32,0

-

-

-

-

10/17.3

-

-

F3–(9,5–12,5 кПа)

-

 

-

13/22,1

-

-

-

-

7/12,2

-

F4–>(16,1 кПа)

-

 

-

-

9/15,0

-

-

-

-

9/15,0

Таблица 4

Частота побочных реакций у больных ХВГD при комбинированном лечении Интерфералем и Беталейкином ( %) (n=58)

Побочные эффекты

1 мес.

2 мес.

3 мес.

4 мес.

6 мес.

1 год

Повышение температуры тела

100,0

32,7

20,6

17,2

-

-

Утомляемость

100,0

65,6

50,0

46,5

39,6

32,7

Озноб

65,6

39,6

10,3

6,8

-

-

Головная боль

60,3

36,2

25,8

17,2

17,2

10,3

Миалгия

39,6

25,8

20,0

10,3

-

-

Бессоница

10,3

6,8

6,8

-

-

-

Раздражительность

6,8

3,4

-

-

-

-

Депрессия

13,7

6,8

-

-

-

-

Воспаление в месте введения

-

-

-

-

-

-

Кожный зуд

6,8

3,4

10,3

-

-

-

Тошнота

10,3

10,3

6,8

6,8

5,1

-

Анорексия

3,4

8,6

8,6

-

-

-

Снижение веса

60,3

60,3

39,6

31,0

31,0

20,6

Тромбоцитопения

6,8

10,3

3,4

-

-

-

Анемия

13,7

10,3

6,8

6,8

13,7

13,7

Выпадение волос

8,6

6,8

3,4

3,4

-

-

Артралгия

31,0

20,6

10,3

-

-

-

Прерыв лечения

-

-

-

 

-

-

У 65,6 % пациентов отмечено снижение массы тела (в среднем на 3,6±2,3 кг). После завершения лечения вес достаточно быстро восстанавливался.

Впервые месяцы лечения у больных изменялся и психоневрологический статус. Для купирования бессонницы, раздражительности, депрессии назначались успокаивающие препараты на травяной основе. Лёгкая анемия (I ст.) развилась у 13,3 % больных и сохранялась на протяжении всего периода лечения.

Серьезных нежелательных явлений у больных, повлекших снижение доз препаратов или отмену терапии, не отмечено.

Приведем одно из наших наблюдений.

Больная С., 50 лет. Поступила в клинику 20.02.2014 г.

Жалобы, предъявленные пациенткой, при поступлении в стационар характерны для гепатита. По ее мнению, заболевание началось 15.02 2014 г., когда больной стали отмечаться слабость, боли в правом подреберье, тошнота и рвота после еды. При поступлении в стационар установлено состояние гепатита средней тяжести, сопровождающееся легкой желтухой. При пальпации живот мягкий, болезненность в правом подреберье; печень увеличенная, ее нижний край на 1,5 см ниже реберной дуги, селезенка не прощупывается. УЗИ: признаки хронического гепатита и панкреатита.

Данные лабораторного обследования: общий билирубин крови – 42,0 мкмоль/л, активность АЛТ – 0, 82 мккат, протромбиновый индекс – 72,4 %, остальные тесты в норме. Серологические данные: обнаружен маркер ГD (анти-HDVIg) и ГВ HBsAg. Маркеры вирусных гепатитов А и С не обнаружены.

Данные иммунологического обследования: лейкоциты – 3,5 тыс./мкл, лимфоциты – 38,0 %, эозинофилы – 5,0 %, моноциты – 4 %, нейтрофилы – 58,0 %, базофилы – 3 %, Т- лимфоциты – 31,0 %, Еа-РОК – 8,0 %, Т-хелперы – 26,7 %, Т-супрессоры – 38,0 %, ИРИ – 1,4 %, В-лимфоциты – 7,4 %, СД-16 – 38,5 %, ЦИК – 119 Om –Eg, Ig A – 3,9 г/мл, Ig M – 2, 1 г/мл, Ig G – 16,4 г/л, СД 95 (апоптоз) – 42 %.

При ПЦР-исследовании обнаружена РНК HDV (16 875 000 копий/мл).

На основании клиническо-лабораторных серологических данных и данных ПЦР- исследований был поставлен клинический диагноз: хронический вирусный гепатит D, репликативная фаза, выраженной активности, фиброз F3.

В этой связи решено было начать лечение интерфероном Интерфаль по 6 млн. МЕ через день внутримышечно и Беталейкином по 0,5 мкг подкожно в разные дни с интерфероном. Продолжительность курса комбинированной терапии составила 48 нед. Переносимость препаратов больной – удовлетворительная, побочных эффектов и патологических изменений со стороны печени не отмечено. Дополнительно, больной назначено проведение базисной и дезинтоксикационной терапии.

Через 2 нед. комбинированной противовирусной терапии существенно уменьшилась выраженность желтухи и размеры печени, билирубин снизился до 28 мкмоль/л, активность АЛТ нормализовалась, до значений 0,12 мккат. Жалоб со стороны больной не имелось.

При повторном посещении через 3 мес. констатировано клиническое выздоровление, нормализация биохимических показателей (билирубин крови 18,0 мкмоль/л, АЛТ – 0,14 мккат,), по данным ИФА были обнаружены только анти-HDV. Результаты ПЦР-исследований на РНК HDV через 3, 6 мес. и через 1 год после завершения комбинированной противовирусной терапии были отрицательны. В дальнейшем у больной отмечалось полная ремиссия.

Заключение

Результаты применения комбинированной противовирусной терапии с использованием российского препарата – рекомбинантного интерферона альфа–2 (Интерфераль) – и Беталейкин в стандартных дозах у больных ХBГD свидетельствуют о высокой их эффективности и удовлетворительной переносимости данной схемы лечения. Только комбинированная противовирусная терапия (ИФН-а2+Интерлейкин 1) продемонстрировала более выраженное снижение РНК HDV-инфекции, уменьшение степени фиброза печеночной ткани, оказывая иммуностимулирующий эффект. Устойчивый вирусологический ответ был отмечен у 25 (43,1 %) пациентов, частичный ответ – 20 (34,4 %), не ответчики – 13 (22,5 %). Биохимический ответ на 4-й неделе терапии был достигнут у 93,3 %, а на 12-й неделе – у всех больных и сохранился на фоне продолжения противовирусной терапии. Серьезных побочных эффектов, повлекших снижение доз препаратов или их отмену, не выявлено.

Высокоэффективные, относительно недорогие российские препараты повысят доступ к лечению большего числа пациентов с хроническим вирусным гепатитом D в странах с ограниченными финансовыми возможностями.


Библиографическая ссылка

Анарбаева Ж.А., Суранбаева Г.С., Ташполотова А.Ш., Айсариева Б.К., Мурзакулова А.Б., Максытов C.Т., Жакишова Э.М. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ ДЕЛЬТА (ХВГD) // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2017. – № 5-1. – С. 53-58;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=11541 (дата обращения: 17.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252