Оксидативный стресс развивается при ишемии, стрессах, нарушении мозгового кровообращения, бронхолегочных патологиях, сахарном диабете и его сосудистых осложнениях, атеросклерозе, ревматоидном артрите, гипотиреозе и других патологических состояниях [8, 18, 20, 41]. Ограничение генерации свободных радикалов возможно путем применения фармакологических препаратов с антиоксидантной активностью, как то: витаминов Е и С, селена, мексидола, эмоксипина, а также и альфа-липоевой кислоты [10, 39, 40, 42, 43].
В настоящей статье проведен анализ литературных данных о применении альфа-липоевой кислоты для снижения интенсивности оксидативного стресса при различных патологических состояниях.
Альфа-липоевая кислота является природным антиоксидантом, содержащим две тиоловые группы. Она синтезируется непосредственно в организме человека и животных и участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и кетоглутаровой кислот и синтезе ацетил-коэнзима А, способствуя устранению метаболического ацидоза; в метаболизме витаминов Е и С, синтезе убихинона; митохондриальной цепи переноса электронов. Ряд исследовательских работ доказывает, что липоевая кислота снижает интенсивность процессов свободнорадикального окисления при развившемся оксидативном стрессе за счет обезвреживания активных форм кислорода, нормализации активности антиоксидантных ферментов, восполнения содержания неферментативных компонентов антиоксидантной системы (глутатион, убихинон). Являясь водо- и жирорастворимым антиоксидантом, липоевая кислота проявляет защитное действие как вне клетки, так и в цитоплазме и клеточной мембране. Также липоевая кислота может выполнять роль редуктанта и при снижении редокс-потенциала участвует в реакциях восстановления глутатиона. Известно, что липоевая кислота способствует нормализации процессов окисления жирных кислот. Имеются данные о способности данного антиоксиданта предотвращать повреждения активными формами кислорода белковых молекул и ДНК [3, 7, 15, 17, 22, 28, 29, 32, 33, 37].
Известно, что липоевая кислота является эффективным средством коррекции многих патологических состояний, сопровождающихся развитием оксидативного стресса. В частности, доказан нейропротекторный эффект этого антиоксиданта при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера; гепатопротекторный – при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, а также жировом стеатозе. Установлена эффективность липоевой кислоты при лечении нейрогенной эректильной дисфункции на фоне ожирения и метаболического синдрома [26].
В исследовании А.А. Басова и соавт. (2013 г.) установлено, что парентеральное включение этилендиаминовой и трометамоловой солей липоевой кислоты в комплексную терапию больных сахарным диабетом 1 и 2 типа и гипотиреозом в курсовой дозе не менее 3000 мг приводит к более значительному снижению проявления окислительного стресса по сравнению традиционным лечением без использования этого антиоксиданта. Об этом свидетельствуют высокие показатели повышения уровня тиоловых групп в группах больных сахарным диабетом первого и второго типа и гипотиреозом, а также значительное снижение содержания ТБК-активных продуктов в крови пациентов, парентерально получавших липоевую кислоту. Коэффициент окислительной модификации биомолекул эритроцитов как интегральный показатель окислительного стресса у пациентов всех обследуемых групп, получавших липоевую кислоту, статистически значимо снижался в сравнении с его значениями, определяемыми до начала лечения и не отличался от показателей в группе контроля [3].
Результатом использования липоевой кислоты в комплексном лечении больных сахарным диабетом второго типа явилось снижение показателя общей оксидативной способности сыворотки крови и значения интегрального индекса оксидативного стресса, а также увеличение параметра общей антиоксидантной способности сыворотки крови, что свидетельствовало о снижении интенсивности окислительного стресса и повышении функциональной активности антиоксидантной системы [9].
Применение препарата липоевой кислоты («Берлитион») в лечении больных сахарным диабетом типа 2, получавших базисную сахароснижающую терапию, приводило к снижению интенсивности свободнорадикального окисления, повышению активности каталазы, глутатионпероксидазы и показателя общей антиоксидантной активности, а также уменьшению уровня малонового диальдегида, диеновых и триеновых конъюгатов и оснований Шиффа [1]. Имеются и другие свидетельства о протекторном влиянии липоевой кислоты на антиоксидантную систему больных сахарным диабетом [5, 21, 27, 34, 36]. В исследовании Е.А. Скворцовой и соавт. (2014) показано, что внутримышечное введение липоевой кислоты крысам-самцам в дозе 5 мг на 100 г массы тела в сутки на фоне экспериментально индуцированного сахарного диабета нормализовало активность каталазы, но не снижало содержание ТБК-активных продуктов в ткани стенки тонкого кишечника.
В исследовании В.В. Савко и соавт. (2013) установлено, что введение липоевой кислоты пациентам с возрастной макулодистрофией и увеитом приводит к возрастанию концентрации восстановленного глутатиона и тиоловых групп белков, а также снижению содержания окисленного глутатиона и дисульфидных связей в крови. Включение препарата липоевой кислоты («Тиоктацид-600») в комплексную терапию больных острым пиелонефритом снижало содержание малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в мембранах тромбоцитов, что свидетельствует об угнетении процессов липопероксидации в этих клетках крови [16]. Показано антиоксидантное действие тиоктовой кислоты при экспериментальном ревматоидном артрите, что подтверждалось снижением параметров биохемилюминесценции и содержания диеновых конъюгатов, а также нормализацией активности аконитатгидратазы в крови и мышцах крыс [13].
Введение крысам α-липоевой кислоты (препарат «Берлитион») в дозе 600 мг/кг массы тела, приводило к увеличению активности супероксиддисмутазы (КФ 1.15.1.1) в ткани сердца животных с моделируемой гипоксией умеренно сильной интенсивности; а также нормализации активности каталазы в этом органе в условиях моделирования гипоксии низкой и средней интенсивности [6]. На модели перманентной фокальной ишемии мозга внутрибрюшинное введение липоевой кислоты в дозе 20 мг/кг за 30 минут до ишемии оказывало нейропротективное действие, обуславливая инфаркт-лимитирующий эффект и увеличение продолжительности жизни крыс [31].
Установлено, что введение в течение двух месяцев эксперимента липоевой кислоты белым крысам с диабетом, индуцированным интраперитонеальным введением стрептозотоцина, способствовало увеличению содержания восстановленного глутатиона в сетчатке глаза на 107,2 % и снижению уровня окисленного глутатиона на 87, 3 % по сравнению с группой животных с диабетом без введения этого антиоксиданта. Через шесть месяцев после развития индуцированного стрептозотоцином диабета у крыс, подвергавшихся введению липоевой кислоты на всем протяжении эксперимента, в сетчатке глаза отмечено повышение содержания восстановленного глутатиона на 134, 8 % и снижение содержания окисленного глутатиона на 81,0 % по сравнению с группой животных с диабетом без коррекции данным препаратом. Исследование подтверждает нормализующее влияние липоевой кислоты на содержание глутатиона в сетчатке в условиях развившегося диабета [17]. Показано снижение содержания малонового диальдегида в крови троеборных лошадей, обследованных в соревновательном периоде тренировочных нагрузок, под влиянием липоевой кислоты. Этот антиоксидант животные получали в дозе 500 мг в сутки в течение трех недель. Данный эффект сохраняется при повторном применении липоевой кислоты в течение 21 дня в той же дозе через месяц после окончания первого курса ее использования [2].
Необходимо учитывать, что липоевая кислота может проявлять не только антиоксидантные, но и прооксидантные свойства [35]. В исследовании на здоровых мышах показано, что липоевая кислота в дозе 10 мг/кг через сутки после введения повышала концентрацию глутатиона и активность глутатионредуктазы, однако активность других глутатионзависимых ферментов – глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы снижалась, а также нарастала концентрация производных тиобарбитуровой кислоты. Через трое суток показатели содержания глутатиона и активности ферментов его обмена приходили к исходным значениям, а содержание производных тиобарбитуровой кислоты превышало норму. Интраперитонеальное введение липоевой кислоты в дозе 100 мг/кг приводило к снижению активности глутатионпероксидазы и повышению концентрации производных тиобарбитуровой кислоты в печени мышей, определяемых через 24 часа. Исследование показателей системы глутатиона через 72 часа после введения липоевой кислоты в дозе 100 мг/кг показало повышение активности глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы, а активность глутатионпероксидазы была снижена; вместе с тем, показатель содержания производных тиобарбитуровой кислоты приходил к значению нормы. Исследование доказывает, что введение липоевой кислоты здоровым животным приводит к возникновению дисбаланса в системе глутатиона и развитию оксидативного стресса [14]. Следует учитывать, что данное исследование проводилось в условиях нормы. Возможно, именно это сыграло решающее значение в проявлении прооксидантных свойств липоевой кислоты.
В исследовании Скворцовой Е.А. и соавт. (2014) изучено влияние липоевой кислоты на активность каталазы и содержание ТБК-активных продуктов в тонком кишечнике крыс-самцов на фоне развившегося, вследствие однократного подкожного введения аллоксана тетрагидрата, инсулинзависимого сахарного диабета. Липоевая кислота вводилась подопытным животным с четвертого по 40-й день эксперимента. Установлено, что, несмотря на значительное повышение у крыс активности каталазы на фоне введения липоевой кислоты на десятый день эксперимента (на 130 %) к 30-му дню опыта этот показатель нормализовался. В то время как уровень ТБК-активных продуктов у этих животных был снижен только на 20-й день эксперимента, а в остальные периоды исследования (10-й, 30-й и 40-й дни) их содержание значительно превышало контрольные значения. Так, на 40-й день эксперимента прирост значения этого показателя составил 116 %. Несмотря на то, что введение антиоксиданта на фоне развившегося аллоксанового диабета восстанавливало в стенке тонкого кишечника крыс активность каталазы содержание ТБК-активных продуктов, отражающих интенсивность процессов перекисного окисления липидов, сохранялось на высоком уровне, что может свидетельствовать о проявлении прооксидантных свойств липоевой кислоты [25].
Известно, что длительная интенсивная мышечная деятельность сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов, катаболизмом пуринов, белков и другими метаболическими сдвигами [12, 19, 23, 30]. Учитывая, что липоевая кислота обладает антиоксидантными свойствами, можно предположить ее положительное воздействие на антиоксидантную систему организма спортсменов при физическом утомлении, перенапряжении и других патологических состояниях, сопровождающихся снижением физической работоспособности. Однако развернутых исследований влияния липоевой кислоты на изменение состояния различных звеньев антиоксидантной системы у высококвалифицированных спортсменов, испытывающих длительные физические нагрузки, не проводилось. Вместе с тем, имеются данные о корригирующем влиянии липоевой кислоты, примененной в дозе 600 мг в течение 21 дня тренировочных нагрузок у спортсменов высокой квалификации, занимающихся баскетболом и греблей на байдарках и каноэ, на системные гемодинамические показатели и параметры мозгового кровотока, вариабельности сердечного ритма. В данном исследовании по результатам педагогического тестирования отмечено повышение физической работоспособности у спортсменов, принимавших липоевую кислоту. Для исследования были отобраны спортсмены с признаками недовосстановления и стресса. У большинства обследованных спортсменов после курсового приема липоевой кислоты снизился показатель системного артериального давления, повысилось кровенаполнение сосудов мозга, понизился тонус артериол и венул, а также уменьшилась асимметрия парных показателей гемодинамики. Прием альфа-липоевой кислоты спортсменами способствовал повышению активности парасимпатического канала регуляции сердечного ритма, снижению индекса напряжения и значения амплитуды моды при анализе показателей вариабельности ритма сердца. Все это свидетельствовало о благоприятном влиянии липоевой кислоты на функциональное состояние спортсменов [4]. Отмечена эффективность липоевой кислоты и при синдроме хронической усталости у людей [38].
Можно заключить, что липоевая кислота, являясь мощным антиоксидантом, приводящим к снижению интенсивности окислительного стресса и нормализации метаболических процессов, может найти применение для восстановления антиоксидантного статуса при физическом перенапряжении и перетренированности, что требует проведения дополнительных научных исследований. Возможно, снижение интенсивности процессов перекисного окисления липидов под влиянием липоевой кислоты может происходить опосредованно через повышение эффективности протекания реакций аэробного гликолиза, в частности, окисления пировиноградной кислоты в ацетил-КоА и превращение последнего в цикле Кребса. Это способствует снижению интенсивности анаэробного гликолиза и сопряженного с ним повышения уровня лактата в крови. Уменьшение закисления тканей приводит к снижению интенсивности катаболизма пуринов и перекисного окисления липидов [11].