Исторически сепсис рассматривается как инфекционный процесс в ответ на внедрение микроорганизмов с существенным изменением типичного компенсаторного характера воспаления. Именно формирование реакции системного (генерализованного) воспаления, инициированного инфекционным агентом, знаменует развитие сепсиса. Клиническая интерпретация подобного взгляда легла в основу определения синдрома системного воспалительного ответа, а также критериев диагностики и классификации сепсиса, предложенных в 1991 г. согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (ACCP/SCCM) [1]. Соответственно в 2004 г. в Калуге состоялась отечественная согласительная конференция по сепсису, итогом которой явилось издание практического руководства [2].
Дальнейшее активное выяснение факторов риска и причин развития, особенностей изменения лабораторных показателей и клинической картины при сепсисе явилось основанием для регулярного обсуждения и выработки консенсуса по проблемам сепсиса как среди зарубежных исследователей [3], так и в нашей стране [4, 5]. В настоящее время общепринятыми считаются положения, предложенные в 2016 г. специальной комиссией SCCM/ESICM (Sepsis-3) [6], согласно которым сепсис характеризуется дисрегуляцией системного воспалительного ответа при микробной инвазии с развитием органной дисфункции (полиорганной недостаточности).
Среди основных органов-мишеней, поражаемых при сепсисе, особое место занимает сердце, обеспечивающее адекватное кровоснабжение органов и тканей, поражение которого считается важным звеном формирования синдрома полиорганной недостаточности и развития септического шока [7, 8].
Цель работы: анализ данных литературы о клинико-морфологических проявлениях поражения сердца при сепсисе.
Согласно положениям консенсуса Sepsis-3 [6], наличие и степень органной дисфункции рекомендуется оценивать по шкале SOFA (Sepsis-related (sequential) Organ Failure Assessment), где ноль баллов указывает на отсутствие органной дисфункции, а два и более баллов при наличии очага инфекции соответствуют сепсису. Степень поражения сердечно-сосудистой системы по шкале SOFA оценивается по наличию артериальной гипотензии и дозе вазопрессорных препаратов для ее коррекции.
По данным K.W. McConnell и M.K. Coopersmith [9] поражение сердечно-сосудистой системы отмечается примерно у половины пациентов с сепсисом. Считается, что дисфункция сердца при сепсисе может проявляться в виде левожелудочковых и/или правожелудочковых нарушений во время систолы или диастолы, неадекватного сердечного выброса и, соответственно, доставки кислорода, развития аритмий, а также прямого повреждения кардиомиоцитов [10].
При этом развитие сердечно-сосудистой недостаточности считается критическим этапом в формировании полиорганной недостаточности, поскольку наблюдается снижение общего объема циркулирующей крови, что усугубляет гипоксию тканей, повреждение митохондрий и нарушения метаболизма клеток всех без исключения органов [11]. По мнению J. Blanco с соавт. [12], именно сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс) является «предпоследним шагом» до смерти от септического шока.
Примечательно, что при сепсисе примерно 90 % осложнений со стороны сердца, включая инфаркт, аритмии и сердечную недостаточность, происходит в первые семь дней, из которых более половины развивалось в первые 24 часа заболевания [13]. Более 60 % больных сепсисом, поступавших в отделения интенсивной терапии, имели клинические признаки сердечной дисфункции, летальность для них составляла 70–90 % в отличие от 20 % у пациентов без поражения сердца [14].
Вместе с тем до настоящего времени отсутствуют согласованные мнения в отношении терминологии поражения сердца при сепсисе и его клинических проявлений. Некоторые авторы [15] предлагает использовать термин «септическая кардиомиопатия», обозначающий развитие сепсис-обусловленного синдрома острой сердечной дисфункции, не связанной с ишемией вследствие поражения венечных артерий и характеризующейся одним или более следующими признаками:
– дилатация левого желудочка с нормальным или низким давлением наполнения,
– снижение сократимости желудочков,
– дисфункция (систолическая или диастолическая) правого и/или левого желудочка со сниженным ответом на инфузионную терапию.
Действительно, у 29–67 % пациентов, страдающих сепсисом или септическим шоком, при эхокардиографии выявляются признаки систолической дисфункции левого желудочка в виде снижения фракции выброса менее 45–55 %, а около 15 % больных имеют выраженную систолическую дисфункцию левого желудочка (фракция выброса менее 30 %) [16].
При изучении гемодинамики или при радиоизотопном исследовании до 56 % пациентов с сепсисом имеют признаки систолической дисфункции левого желудочка. Диастолическая дисфункция левого желудочка выявляется примерно с той же частотой: по данным B.J. Anderson и M.E. Mikkelsen [16] – в 57 % наблюдений сепсиса. При этом развитие диастолической дисфункции левого желудочка при сепсисе коррелирует с неблагоприятным исходом [16].
Изучению систолической дисфункции правого желудочка при сепсисе посвящено меньшее количество исследований, хотя развивается она обычно в сочетании с дисфункцией левого желудочка и может характеризоваться как увеличением, так и уменьшением фракции выброса. Частота развития систолической дисфункции правого желудочка составляет 32–52 % [17]. У ряда пациентов отмечается развитие диастолической дисфункции правого желудочка. Примечательно, что у трети больных, страдающих сепсисом, наблюдаются признаки систолической дисфункции обоих желудочков сердца [16]. Следует также отметить интересную особенность дисфункции сердца у больных с сепсисом: степень уменьшения фракции выброса выражена в большей степени у выживших больных по сравнению с погибшими [16].
Другим грозным осложнением со стороны сердца при сепсисе считается развитие нарушений ритма, частота которых достигает 12 % у пациентов в критическом состоянии [18]. Наиболее часто, примерно у 6–8 % больных с сепсисом, определяется фибрилляция предсердий. Развивается она, как правило, в течение первых трех дней заболевания [16]. При этом роль фибрилляции предсердий в развитии летального исхода при септическом шоке сопоставима с таковой от полиорганной недостаточности. Желудочковые аритмии встречаются реже (примерно в 2 % наблюдений) [18].
В основе развития поражения сердца и формирования его дисфункции (сердечно-сосудистой недостаточности) лежит сложный комплекс различных взаимно усугубляющих реакций и механизмов. К первоначальным повреждающим агентам следует отнести циркулирующие микроорганизмы и продукты их распада, в частности липополисахарид, взаимодействующие с клетками различных органов и тканей, включая кардиомиоциты, и вызывающие активацию транскрипционного ядерного фактора-kB (NF-kB) с последующей продукцией провоспалительных цитокинов [19]. Еще 30 лет назад A.F. Suffredini с соавт. [20] показали, что у здоровых добровольцев через 3 ч после внутривенного введения липополисахарида в дозе 4 нг/кг наблюдалось повышение частоты сердечных сокращений, а также снижение фракции выброса и увеличение конечного диастолического объема в левом желудочке. Повышение продукции провоспалительных цитокинов также сопровождается нарушением функций сердца. Более того, введение фактора некроза опухоли (TNF) вызывало дозозависимый эффект угнетения функции левого желудочка [21].
Важно, что под действием липолисахарида происходит высвобождение из кардиомиоцитов и других клеток амфотерина (HMGB1) – белка группы ядерных негистоновых белков HMG, вызывающего выход кальция из эндоплазматического ретикулюма и соответственно снижение сократимости кардиомиоцитов [22]. Помимо липополисахаридов другие компоненты клеточной стенки патогенных микроорганизмов, в частности липопротеины, также способны реагировать с различными толл-подобными рецепторами (–2, –5, –9) клеток сердца, приводя к развитию воспаления и дисфункции кардиомиоцитов [23].
Наряду с прямым и опосредованным эффектом патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) происходит высвобождение различных эндогенных лигандов / медиаторов, в частности опасность-ассоциированных молекул (DAMP), усугубляющих повреждение клеток и тканей. В свою очередь опасность-ассоциированные молекулы (DAMP) вызывают высвобождение гепаран сульфата из гликокаликса эндотелоцитов, индуцирующего развитие воспалительного ответа и повреждение митохондрий в кардиомиоцитах [24].
Существенная роль в повреждении сердца при сепсисе принадлежит также оксиду азота (NO) и его синтазам (NOS). В кардиомиоцитах идентифицировано три изоформы синтазы оксида азота. Две из них, нейрональная и эндотелиальная синтазы оксиды азота, постоянно генерируют небольшое количество оксида азота, Индуцибельная же изоформа характеризуется выраженным повышением своей экспрессии и значительной продукцией оксида азота при воспалении. Именно поэтому индуцибельной синтазе оксида азота отводится важная роль в развитии поздней дисфункции сердца при сепсисе [21].
Основными звеньями такого поражения считаются угнетение регуляции β-адренергических рецепторов, снижение реакции миофиламентов на изменения ионов Ca, повышение проницаемости мембран митохондрий с нарушением их функций. Следует также отметить, что введение липополисахарида приводит к подавлению транскрипции гена белков митохондрий и соответственно к повреждению самих митохондрий, что в свою очередь сопровождается снижением продукции АТФ и в дальнейшем к активации процессов апоптоза клеток [21].
Важным моментом при изучении патогенеза сепсиса, механизмов развития органной дисфункции и недостаточности, а также эффективности проводимого лечения и танатогенеза больных, несомненно, является проведение полноценных клинико-патологоанатомических сопоставлений.
В этой связи заслуживает внимание работа австрийских исследователей [25], посвященная ретроспективному анализу макроскопических изменений органов больных, погибших от сепсиса. В исследованный период времени (1997–2006 гг.) в отделении интенсивной терапии клиники Университета Инсбрука находилось на лечении 415 больных с сепсисом и 442 – с септическим шоком. Общая смертность составила 32,3 % (n = 277), в том числе 11,8 % (49) от сепсиса и 51,5 % (228) от септического шока. Аутопсийное исследование было проведено в 92,4 % (256) случаев. В результате вскрытия тел умерших в 76,6 % (180) наблюдений были выявлены септические очаги: 34 % (80) пациентов имели по одному очагу, 30,6 % (72) – по два, 8,9 % (21) – три и 3 % (7) – четыре очага. Чаще всего (в 41,3 % наблюдений) определялась пневмония, в 28,9 % – трахеобронхит, в 23,4 % – перитонит, в 9,1 % – внутрибрюшные абсцессы и в 6 % – пиелонефрит. При этом авторы указывают на отсутствие различий по частоте и характеру септических очагов у больных с рефрактерной полиорганной недостаточностью и септическим шоком. В качестве наиболее частой причины смерти, по данным C. Torgersen с соавт. [25], фигурировала патология сердечно-сосудистой системы, в том числе в трети наблюдений указана неокклюзионная ишемия миокарда. Авторы также указывают на более частое выявление при аутопсийном исследовании острой дилатации правого желудочка сердца по сравнению с дилатацией левого желудочка, что свидетельствует о преобладании правожелудочковой недостаточности в танатогенезе от сепсиса и септического шока. К сожалению, и на это указывают сами авторы, в работе были проанализированы только макроскопические характеристики.
Гистологическому изучению поражений сердца при сепсисе была посвящена другая работа этих же авторов [26]. Для анализа были взяты образцы ткани из левого и правого предсердия, межжелудочковой перегородки, передней стенки левого и правого желудочка, задней стенки левого и правого желудочка, верхушки и левой сосочковой мышцы 20 больных, погибших от сепсиса и септического шока. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином и трехцветной окраской по Массону. В результате проведенного исследования авторы представили распределение частоты различных микроскопических признаков поражения сердца при сепсисе [26]:
– миоцитолиз – в 100 % наблюдений,
– интерстициальный фиброз – 100 %,
– участки контрактурного некроза – 95 %,
– участки мононуклеарной инфильтрации – 90 %,
– интерстициальный отек – 90 %,
– участки кровоизлияний – 30 %.
В наблюдениях же септикопиемии гнойные очаги значительно чаще отмечались в субэндокардиальных отделах правого желудочка.
Необходимо добавить, что выявляемые при гистологическом исследовании поражения миокарда характеризуются большой вариабельностью по степени выраженности и преимущественной локализации, что, видимо, отражает особенности клинических проявлений дисфункции сердца.
В результате анализа данных литературы о морфологическом изучении сердец экспериментальных животных после моделирования сепсиса M.R.N. Celes с соавт. [27] указывают на следующие изменения: некроз и повреждения кардиомиоцитов, нейтрофильная инфильтрация, субэндокардиальные кровоизлияния, отложения фибрина в микрососудах, интерстициальный и внутриклеточный отек, отек и набухание митохондрий, уменьшение содержания гликогена в клетках,
Наиболее перспективным, по нашему мнению, является проведение иммуногистохимических и молекулярно-биологических исследований. С одной стороны, использование люминесцирующих противомикробных сывороток позволяет не только выявлять на гистологических препаратах органов и тканей различные микроорганизмы (возбудители сепсиса), но и установить их вид. С другой стороны, иммуногистохимическое исследование способствует объективному выяснению звеньев патогенеза дисфункции сердца. Так, при иммуногистохимическом исследовании препаратов миокарда больных, погибших от сепсиса, в 56 % наблюдений была выявлена положительная реакция с маркерами нейтрофилов (лактоферрином и CD15), преимущественно в периваскулярных участках, в контрольной группе реакция отсутствовала [28]. Примечательно, что на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, признаки воспалительной клеточной реакции отмечались лишь в 32 % случаев. Использование маркера макрофагов – CD68 позволило показать увеличение почти в 15 раз количества и в 2,5 раза размеров макрофагов преимущественно в периваскулярных участках миокарда.
По данным M.A. Rossi c соавт. [29], при сепсисе практически во всех кардиомиоцитах, макрофагах и гладко-мышечных клетках интрамуральных сосудов сердца определяется выраженная положительная экспрессия индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), что вызывает увеличение продукции оксида азота, обладающего отрицательным инотропным эффектом и вызывающего развитие цитолизиса кардиомиоцитов.
В экспериментах по моделированию сепсиса у мышей M.A. Makara с соавт. [30] установили диффузные повреждения кардиомиоцитов межжелудочковой перегородки, левого и правого желудочков сердца. При этом в межжелудочковой перегородке практически отсутствовали CD45-положительные клетки (лейкоциты), но отмечалось увеличение экспрессии генов интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-8 (IL-8) и фактора некроза опухолей (TNF), что свидетельствует о прямом повреждающем эффекте провоспалительных цитокинов. Одновременно с этим авторы выявили увеличение апоптоза кардиомиоцитов, выраженное в большей степени в участках с воспалительной инфильтрацией [30]. Иммуногистохимическими методами также было показано увеличение количества клеток (макрофагов, кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов) с положительной экспрессией фактора некроза опухоли (TNF) на препаратах сердца больных, погибших от сепсиса и септического шока [27].
Таким образом, на основании проведенного анализа литературных данных, можно заключить, что сердце занимает важную роль в патогенезе полиорганной недостаточности при сепсисе. Основными клиническими проявлениями сердечной дисфункции считаются левожелудочковая и/или правожелудочковая недостаточность, неадекватный сердечный выброс и развитие аритмий. В основе развития поражения сердца и формирования сердечно-сосудистой недостаточности лежит сложный комплекс различных взаимно усугубляющих реакций и механизмов: непосредственное действие микроорганизмов, активация провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с развитием системной воспалительной реакции, нарушения структуры и функции кардиомиоцитов. Перспективным методом изучения звеньев патогенеза сердечной недостаточности и танатогенеза больных с сепсисом является проведение клинико-морфологических сопоставлений.