Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают занимать первое место среди причин смертности во всем мире и остаются одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем современного здравоохранения. Несмотря на более низкий риск развития сердечно-сосудистой патологии у женщин репродуктивного возраста по сравнению с мужчинами, после наступления менопаузы частота артериальной гипертензии, атеросклероза, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности существенно возрастает [1–3]. Аналогичная эпидемиологическая ситуация наблюдается и в Российской Федерации, где ССЗ остаются ведущей причиной смертности, а артериальная гипертензия рассматривается как один из основных модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска [4].

Установлено, что относительно низкая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у женщин до менопаузы во многом связана с защитным действием эндогенных эстрогенов, главным образом 17β-эстрадиола [5]. Помимо регуляции репродуктивной функции, эстрогены участвуют в поддержании сосудистого гомеостаза, стимулируя синтез оксида азота, уменьшая выраженность оксидативного стресса и воспалительных реакций, а также регулируя сосудистый тонус и процессы ремоделирования сосудистой стенки [6–8]. После прекращения функции яичников снижение концентрации эстрогенов сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, увеличением артериальной жесткости и ускорением процессов сосудистого старения [9].

Большинство сосудистых эффектов эстрогенов реализуется через рецепторы ERα, ERβ и мембранный G-белок-связанный рецептор GPER. Их активация обеспечивает стимуляцию синтеза оксида азота, ограничение воспалительных реакций, подавление патологического сосудистого ремоделирования и ускорение репарации эндотелия. Вместе с тем показано, что старение сопровождается изменением экспрессии и функциональной активности рецепторов эстрогенов, нарушением внутриклеточной передачи сигнала и снижением чувствительности сосудистой стенки к действию эстрогенов, что может способствовать снижению чувствительности сосудистой стенки к действию эстрогенов и рассматриваться как один из возможных факторов, влияющих на сосудистые эффекты МГТ при ее позднем назначении [6, 10, 11].

Несмотря на значительный прогресс в изучении молекулярных механизмов сосудистого старения, роль различных типов рецепторов эстрогенов в развитии сосудистого старения остается изученной не полностью [12]. Это определяет актуальность анализа современных экспериментальных и клинических исследований, посвященных механизмам эстрогеновой сигнализации, возрастным изменениям рецепторной системы и их возможному значению для разработки новых подходов к ведению женщин в постменопаузе [13–15].

Цель исследования – анализ современных отечественных и зарубежных публикаций, посвященных роли рецепторов эстрогенов в механизмах сосудистого старения, обобщение результатов экспериментальных и клинических исследований, касающихся возрастных изменений их экспрессии и функциональной активности, а также оценка перспектив клинического применения рецептор-ориентированных подходов в лечении женщин в постменопаузе.

Материалы и методы исследования

При подготовке научного обзора использованы отдельные положения рекомендаций PRISMA 2020, касающиеся структурированного поиска, отбора и представления публикаций [16]. Поиск научной литературы проводили в электронных базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science и eLIBRARY.RU.

В обзор включали публикации, посвященные роли рецепторов эстрогенов (ERα, ERβ и GPER) в регуляции сосудистой функции, механизмах сосудистого старения и клиническим аспектам менопаузальной гормональной терапии. Анализировали оригинальные исследования, систематические обзоры, метаанализы, клинические рекомендации и экспертные консенсусы, опубликованные в период с 1993 по 2026 г. Публикации более ранних лет включали только при наличии их фундаментального значения для понимания молекулярных механизмов эстрогеновой сигнализации и регуляции сосудистой функции (например, исследования, посвященные роли оксида азота и эндотелиальной NO-синтазы).

Критериями включения являлись публикации на русском и английском языках, содержащие данные о молекулярных механизмах действия рецепторов эстрогенов, возрастных изменениях сосудистой стенки, сосудистом старении, а также клинических аспектах применения менопаузальной гормональной терапии. Исключали публикации, не соответствующие тематике обзора, тезисы конференций без полнотекстовой публикации, дублирующиеся работы, редакционные статьи и исследования с недостаточным описанием методологии.

Схема отбора публикаций в соответствии с рекомендациями PRISMA, 2020 Примечание: составлен авторами на основе источника [16]

Таблица 1

Характеристика исследований, включенных в обзор

Примечание: составлена авторами на основе выбранных для составления обзора источников.

После объединения результатов поиска дублирующиеся публикации удаляли путем сопоставления названий, авторского состава, года публикации и идентификатора DOI. В итоговый обзор включали публикации, соответствовавшие критериям включения и обладавшие высокой релевантностью цели настоящего обзора.

Для удобства анализа включенные публикации были распределены на клинические исследования с участием человека, экспериментальные исследования на животных, исследования in vitro, систематические обзоры и метаанализы, а также клинические рекомендации и экспертные консенсусы. Качество и уровень доказательности публикаций оценивали качественно с учетом дизайна исследования, полноты описания методологии и соответствия цели обзора. Наибольший уровень уверенности при интерпретации результатов придавали данным крупных клинических исследований, систематических обзоров, метаанализов и действующих клинических рекомендаций, тогда как результаты экспериментальных исследований использовали преимущественно для объяснения молекулярных механизмов. Формальную количественную оценку риска систематической ошибки с использованием специализированных инструментов не проводили, поскольку настоящее исследование представляет собой описательный научный обзор и не предусматривало выполнение метаанализа.

Схема отбора публикаций представлена на рисунке, а характеристика исследований, включенных в обзор, – в табл. 1.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенный анализ современной отечественной и зарубежной научной литературы позволил систематизировать имеющиеся данные о роли рецепторов эстрогенов в регуляции сосудистой функции и механизмах сосудистого старения у женщин в постменопаузе. Выявлено, что рецепторы ERα, ERβ и GPER участвуют в поддержании сосудистого гомеостаза посредством регуляции эндотелиальной функции, сосудистого тонуса, воспалительных процессов, оксидативного стресса, клеточной пролиферации и репарации сосудистой стенки. Анализ опубликованных исследований также показал, что возрастные изменения экспрессии и функциональной активности рецепторов эстрогенов могут играть существенную роль в снижении вазопротективных эффектов эстрогенов и определять эффективность менопаузальной гормональной терапии.

Биологическая роль эстрогенов в поддержании сосудистого гомеостаза. Сосудистый гомеостаз представляет собой совокупность взаимосвязанных молекулярных и клеточных механизмов, обеспечивающих сохранение структуры и функции сосудистой стенки, регуляцию сосудистого тонуса, гемостаза, воспалительных реакций и процессов тканевой репарации. Центральная роль в этих процессах принадлежит эндотелию, который рассматривается как высокоактивный эндокринный орган, синтезирующий широкий спектр биологически активных веществ, регулирующих сосудистую проницаемость, адгезию клеток крови, вазомоторные реакции и ремоделирование сосудов [6, 17].

Одним из основных физиологических регуляторов сосудистой функции являются эстрогены, прежде всего 17β-эстрадиол (E2) – главный эстроген репродуктивного периода женщины. Помимо влияния на репродуктивную систему эстрогены участвуют в регуляции деятельности эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, иммунокомпетентных клеток, макрофагов и тромбоцитов, обеспечивая комплексную защиту сердечно-сосудистой системы до наступления менопаузы [6, 7].

Наиболее изученным механизмом сосудистого действия эстрогенов является стимуляция синтеза оксида азота (NO). Связывание 17β-эстрадиола с рецепторами эстрогенов активирует эндотелиальную NO-синтазу (eNOS), что сопровождается увеличением продукции NO, расслаблением гладкомышечных клеток сосудистой стенки и развитием эндотелий-зависимой вазодилатации. Кроме регуляции сосудистого тонуса оксид азота ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию и ограничивает пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствуя развитию атеросклеротических изменений [6, 15, 17].

Существенное значение имеет и противовоспалительное действие эстрогенов. Их влияние сопровождается снижением активности сигнального пути NF-κB, уменьшением продукции провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и TNF-α, а также ограничением инфильтрации сосудистой стенки воспалительными клетками. В результате поддерживается функциональное состояние эндотелия и снижается выраженность хронического сосудистого воспаления, которое рассматривается как один из ключевых факторов сосудистого старения [6, 15, 18].

Кардиопротективные свойства эстрогенов также связаны со способностью ограничивать оксидативный стресс. Под их влиянием уменьшается образование активных форм кислорода, повышается активность антиоксидантных ферментов, в том числе супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, а также сохраняется функциональная активность митохондрий [7, 18, 19]. Это способствует сохранению биодоступности оксида азота, уменьшению повреждения эндотелия и замедлению возрастных изменений сосудистой стенки.

Немаловажную роль эстрогены играют и в процессах восстановления сосудов после повреждения. Экспериментальные исследования показали, что активация рецепторов эстрогенов усиливает миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, ускоряет реэндотелизацию и ограничивает развитие неоинтимальной гиперплазии [6, 20]. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что эти эффекты могут иметь практическое значение [20].

Таким образом, сосудистые эффекты эстрогенов реализуются посредством комплексного воздействия на эндотелиальную функцию, сосудистый тонус, воспалительные процессы, оксидативный стресс, а также процессы ремоделирования и репарации сосудистой стенки. Нарушение этих механизмов при снижении уровня эстрогенов после менопаузы способствует развитию сосудистого старения и повышению сердечно-сосудистого риска. Вместе с тем накопленные данные свидетельствуют о том, что важно не только уменьшение концентрации циркулирующих эстрогенов, но и изменение рецептор-опосредованной регуляции сосудистого гомеостаза, что определяет актуальность дальнейшего изучения рецепторов эстрогенов как потенциальных молекулярных мишеней [6, 10, 15].

Возрастные изменения сосудистой стенки и механизмы сосудистого старения. Сосудистое старение представляет собой закономерный биологический процесс, сопровождающийся постепенными структурными и функциональными изменениями сосудистой стенки, что приводит к снижению ее эластичности, нарушению вазомоторной функции и увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний [15, 19]. В настоящее время сосудистое старение рассматривается не только как проявление хронологического возраста, но и как самостоятельный патофизиологический процесс, тесно связанный с развитием артериальной гипертензии, атеросклероза, хронической болезни почек, сахарного диабета и сердечной недостаточности [1, 19].

Наиболее ранним проявлением возрастных сосудистых изменений считается эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся утратой способности эндотелия поддерживать сосудистый гомеостаз [6, 10]. Снижение продукции оксида азота, усиление синтеза вазоконстрикторных факторов, повышение проницаемости сосудистой стенки и активация адгезии воспалительных клеток создают условия для развития хронического воспаления и патологического сосудистого ремоделирования [17, 19]. У женщин выраженность этих нарушений существенно возрастает после наступления менопаузы, что связывают с уменьшением продукции эндогенных эстрогенов [5].

Характерной особенностью сосудистого старения является также прогрессирующее увеличение артериальной жесткости. В его основе лежат деградация эластических волокон, накопление коллагена, изменения внеклеточного матрикса и кальцификация сосудистой стенки [19, 20]. Эти процессы сопровождаются повышением скорости распространения пульсовой волны, увеличением систолического артериального давления и дополнительной нагрузкой на миокард, вследствие чего артериальная жесткость рассматривается как независимый предиктор сердечно-сосудистых осложнений [1, 20].

Существенный вклад в развитие сосудистого старения вносит хроническое низкоинтенсивное воспаление (inflammaging), характеризующееся длительной активацией врожденного иммунитета и повышенной продукцией провоспалительных медиаторов [20]. Возрастное повышение уровней IL-1β, IL-6, TNF-α и других цитокинов способствует развитию эндотелиальной дисфункции, усилению оксидативного стресса и активации процессов сосудистого ремоделирования [18, 19].

Важным звеном патогенеза сосудистого старения является оксидативный стресс, возникающий при нарушении равновесия между образованием активных форм кислорода и возможностями антиоксидантной системы [7, 19]. Избыточное накопление свободных радикалов приводит к повреждению липидов, белков и ДНК, снижению биодоступности оксида азота, нарушению функции митохондрий и активации сигнальных путей клеточного старения [6, 19].

В последние годы особое внимание уделяется роли клеточного старения (cellular senescence). Сенесцентные эндотелиальные и гладкомышечные клетки утрачивают способность к пролиферации, характеризуются снижением регенераторного потенциала и формированием секреторного фенотипа (senescence-associated secretory phenotype, SASP), сопровождающегося выделением провоспалительных цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ [20]. Это поддерживает хроническое воспаление, способствует деградации внеклеточного матрикса и дальнейшему ухудшению функционального состояния сосудистой стенки [19, 20].

Таким образом, сосудистое старение представляет собой сложный многофакторный процесс, включающий эндотелиальную дисфункцию, хроническое воспаление, оксидативный стресс, митохондриальную дисфункцию, ремоделирование сосудистой стенки и клеточное старение [21]. Современные данные свидетельствуют о том, что многие из этих процессов находятся под влиянием эстрогеновой сигнализации. Это позволяет рассматривать рецепторы ERα, ERβ и GPER как важные регуляторы возрастных изменений сосудистой стенки и перспективные молекулярные мишени для дальнейших исследований, направленных на изучение механизмов сосудистого старения и разработку новых терапевтических подходов [10, 13, 15].

Рецепторы эстрогенов как ключевые регуляторы сосудистой функции. Биологическое действие эстрогенов реализуется посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, экспрессируемыми в различных тканях организма, включая сосудистую стенку и клетки сердечно-сосудистой системы. В настоящее время выделяют три основных типа рецепторов эстрогенов: классические ядерные рецепторы ERα (Estrogen Receptor alpha) и ERβ (Estrogen Receptor beta), а также мембранный G-белок-связанный рецептор GPER (GPER1) [6, 7, 13]. Несмотря на общий естественный лиганд, эти рецепторы различаются по тканевой экспрессии, механизмам внутриклеточной передачи сигнала и функциональному значению, что определяет широкий спектр сосудистых эффектов эстрогенов.

Рецепторы ERα и ERβ относятся к суперсемейству ядерных рецепторов и преимущественно функционируют как лиганд-зависимые транскрипционные факторы. После связывания с 17β-эстрадиолом активированный рецепторный комплекс взаимодействует с эстроген-чувствительными элементами ДНК (Estrogen Response Elements, ERE), регулируя экспрессию генов, участвующих в контроле воспалительных процессов, сосудистого тонуса, клеточной пролиферации и ремоделирования сосудистой стенки [6, 7]. Помимо геномных эффектов, ERα и ERβ способны быстро активировать сигнальные пути PI3K/Akt, MAPK и эндотелиальную NO-синтазу (eNOS), обеспечивая развитие быстрых сосудистых реакций [6, 22].

Представления о механизмах действия эстрогенов существенно расширились после открытия мембранного рецептора GPER. В отличие от классических ядерных рецепторов, GPER относится к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками, и преимущественно участвует в реализации быстрых негеномных эффектов. Активация GPER сопровождается регуляцией сосудистого тонуса, внутриклеточного кальциевого обмена, активности аденилатциклазы и функций эндотелия. Экспериментальные исследования показывают, что стимуляция GPER способствует развитию вазодилатации, уменьшению сосудистого воспаления и снижению выраженности артериальной гипертензии, хотя значение этого рецептора в развитии сердечно-сосудистых эффектов эстрогенов продолжает активно изучаться [7, 13, 23].

Физиологические эффекты эстрогенов определяются не изолированным действием отдельных рецепторов, а их согласованным функционированием. Взаимодействие геномных и негеномных механизмов обеспечивает регуляцию эндотелиальной функции, сосудистого ремоделирования и адаптацию сосудистой стенки к изменяющимся гемодинамическим условиям [6, 7]. Нарушение этой координации рассматривается как один из механизмов прогрессирования сосудистой дисфункции при старении.

Особое значение возрастные изменения рецепторной сигнализации приобретают в постменопаузальном периоде. Снижение уровня эстрогенов сопровождается не только уменьшением степени активации рецепторов, но и возрастными изменениями их экспрессии, субклеточной локализации и эффективности внутриклеточной передачи сигнала [10]. В связи с этим сосудистое старение все чаще рассматривается как результат нарушения функционирования системы «эстроген – рецептор – сигнальный путь», а не исключительно как следствие гормонального дефицита [15].

Таким образом, рецепторы эстрогенов являются центральным звеном молекулярной регуляции сосудистой функции. Согласованное функционирование ERα, ERβ и GPER обеспечивает регуляцию сосудистого тонуса, эндотелиальной функции, воспалительных процессов, оксидативного стресса, клеточной пролиферации и репарации сосудистой стенки. Современные данные свидетельствуют о том, что выраженность сосудистых эффектов эстрогенов определяется не только концентрацией 17β-эстрадиола, но и функциональным состоянием рецепторной системы, поэтому возрастные изменения экспрессии и активности рецепторов рассматриваются как один из механизмов сосудистого старения и снижения чувствительности сосудистой стенки к действию эстрогенов [6, 10, 15].

Рецептор ERα как основной медиатор сосудистых эффектов эстрогенов. Среди известных рецепторов эстрогенов ERα (Estrogen Receptor alpha) рассматривается как основной медиатор кардиоваскулярных эффектов 17β-эстрадиола в сосудистой системе [6, 10, 15]. Высокий уровень его экспрессии выявлен в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, а также клетках иммунной системы, что определяет ведущую роль рецептора в поддержании сосудистого гомеостаза [6, 15]. Экспериментальные модели с инактивацией гена ESR1, кодирующего ERα, продемонстрировали значительное ослабление вазопротективных эффектов эстрогенов, сопровождающееся нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации, усилением сосудистого воспаления и ускорением ремоделирования сосудистой стенки [6, 15].

Функциональная активность ERα реализуется посредством геномных и негеномных механизмов. Геномный путь связан со связыванием рецептора с 17β-эстрадиолом и последующей регуляцией транскрипции генов через взаимодействие с эстроген-чувствительными элементами ДНК (ERE), что влияет на процессы клеточной пролиферации, воспаления, синтеза компонентов внеклеточного матрикса и сосудистого тонуса. Негеномные эффекты развиваются значительно быстрее и обусловлены активацией мембранных форм ERα с последующим вовлечением сигнальных путей PI3K/Akt, MAPK/ERK и Src-киназ, обеспечивающих быструю активацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и увеличение продукции оксида азота [6, 22].

Важным направлением действия ERα является регуляция воспалительного ответа. Его активация сопровождается ингибированием сигнального пути NF-κB, уменьшением экспрессии молекул клеточной адгезии (VCAM-1, ICAM-1), снижением продукции провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α, а также ограничением миграции моноцитов в сосудистую стенку [6, 18]. Это сопровождается уменьшением выраженности хронического сосудистого воспаления, которое рассматривается как один из ключевых механизмов сосудистого старения.

Помимо влияния на сосудистый тонус и воспалительные процессы ERα участвует в восстановлении эндотелия после повреждения. Экспериментальные исследования показали, что активация рецептора усиливает миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, ускоряет процессы реэндотелизации и ограничивает развитие неоинтимальной гиперплазии [22, 24]. Эти эффекты имеют практическое значение после ангиопластики, стентирования и других эндоваскулярных вмешательств, поскольку способствуют восстановлению функциональной целостности сосудистой стенки и снижению риска рестеноза.

Возрастные изменения существенно влияют на функционирование ERα. По данным экспериментальных исследований, старение сопровождается снижением экспрессии рецептора, нарушением его мембранной локализации и уменьшением эффективности внутриклеточной передачи сигнала [10, 15]. Следствием этих процессов являются снижение синтеза оксида азота, усиление оксидативного стресса и воспалительной активности, а также уменьшение чувствительности сосудистой стенки к действию эндогенных и экзогенных эстрогенов. Именно эти изменения рассматриваются как одно из возможных объяснений различий в сосудистом ответе при применении менопаузальной гормональной терапии, назначаемой по индивидуальным показаниям для лечения менопаузальных симптомов.

Таким образом, ERα рассматривается как ключевой регулятор сосудистых эффектов эстрогенов, обеспечивающий поддержание эндотелиальной функции, противовоспалительную и антиоксидантную защиту, а также процессы восстановления сосудистой стенки. Имеющиеся экспериментальные данные и ограниченные клинические наблюдения позволяют предположить, что возрастные изменения экспрессии и функциональной активности ERα могут способствовать развитию сосудистой дисфункции, снижению чувствительности сосудистой стенки к действию эстрогенов и повышению сердечно-сосудистого риска у женщин после менопаузы. Это определяет высокий интерес к дальнейшему изучению ERα как потенциальной молекулярной мишени для разработки новых терапевтических подходов, однако клиническое значение подобных стратегий требует дальнейшего подтверждения [10, 15].

Роль ERβ в регуляции сосудистой функции. Рецептор ERβ (Estrogen Receptor beta) является вторым классическим рецептором эстрогенов и наряду с ERα участвует в реализации сосудистых эффектов 17β-эстрадиола. Несмотря на значительное структурное сходство с ERα, рецептор ERβ отличается особенностями тканевой экспрессии, механизмами внутриклеточной передачи сигнала и спектром физиологических функций, что определяет его самостоятельное значение в поддержании сосудистого гомеостаза [6, 7, 15]. Экспрессия ERβ выявлена в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, фибробластах и клетках иммунной системы [6, 15].

В отличие от ERα, который преимущественно обеспечивает быстрые вазодилатирующие эффекты эстрогенов, ERβ в большей степени участвует в регуляции воспалительных процессов, клеточной пролиферации, сосудистого ремоделирования и сохранении структурной целостности сосудистой стенки. После связывания с 17β-эстрадиолом рецептор активирует главным образом геномные механизмы регуляции транскрипции, влияя на экспрессию генов, контролирующих синтез компонентов внеклеточного матрикса, клеточный цикл и воспалительный ответ.

Одним из наиболее значимых эффектов ERβ считается ограничение хронического сосудистого воспаления. Экспериментальные исследования показали, что активация рецептора сопровождается ингибированием сигнального пути NF-κB, снижением экспрессии молекул клеточной адгезии, уменьшением продукции провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α, а также ограничением инфильтрации сосудистой стенки воспалительными клетками [7, 18]. Эти изменения способствуют поддержанию функционального состояния эндотелия и замедлению развития возраст-ассоциированных сосудистых нарушений [15, 18].

Наряду с противовоспалительным действием ERβ участвует в регуляции оксидативного стресса. Его активация ассоциируется с повышением активности антиоксидантных ферментов, уменьшением образования активных форм кислорода и сохранением биодоступности оксида азота [7, 18]. Благодаря этому снижается степень повреждения эндотелиальных клеток, замедляется развитие эндотелиальной дисфункции и поддерживаются физиологические свойства сосудистой стенки [15].

Существенное значение имеет влияние ERβ на пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов. Избыточная пролиферация этих клеток рассматривается как один из механизмов развития атеросклероза, рестеноза после эндоваскулярных вмешательств и патологического сосудистого ремоделирования. Экспериментальные данные свидетельствуют, что стимуляция ERβ ограничивает данные процессы и уменьшает выраженность неоинтимальной гиперплазии, способствуя сохранению нормальной архитектоники сосудистой стенки [6, 15].

В последние годы обсуждается возможное участие ERβ в механизмах клеточного старения. Предполагается, что активация рецептора способствует поддержанию митохондриальной функции, уменьшению выраженности сенесцентного фенотипа эндотелиальных клеток и снижению хронического воспаления, сопровождающего сосудистое старение [15, 19]. Хотя молекулярные механизмы этих процессов требуют дальнейшего изучения, имеющиеся экспериментальные данные подтверждают участие ERβ в поддержании функционального состояния сосудистой стенки.

Функции ERβ тесно взаимосвязаны с активностью ERα, и их нельзя рассматривать изолированно. В физиологических условиях оба рецептора образуют единую регуляторную систему, обеспечивающую реализацию сосудистых эффектов эстрогенов [6, 7]. Если ERα преимущественно отвечает за быстрые вазодилатирующие реакции и активацию eNOS, то ERβ играет более заметную роль в долгосрочном контроле воспаления, сосудистого ремоделирования и клеточной пролиферации. Такое функциональное разделение обеспечивает комплексную защиту сосудистой стенки при воздействии возрастных и метаболических факторов [15].

Возрастные изменения экспрессии ERβ изучены значительно меньше, чем изменения ERα. Тем не менее имеющиеся данные позволяют предположить, что снижение активности рецептора сопровождается усилением хронического воспаления, прогрессированием сосудистого ремоделирования и повышением артериальной жесткости у женщин в постменопаузе [15, 19]. Это позволяет рассматривать ERβ как потенциальную молекулярную мишень для разработки селективных агонистов рецепторов эстрогенов, однако клиническая эффективность подобных подходов пока не доказана.

Таким образом, ERβ играет самостоятельную роль в поддержании структурной и функциональной целостности сосудистой стенки, участвуя в регуляции воспалительных процессов, оксидативного стресса и сосудистого ремоделирования. Совместная активность ERα и ERβ обеспечивает комплексную реализацию сосудистых эффектов эстрогенов, тогда как возрастные изменения функциональной активности ERβ могут способствовать прогрессированию сосудистого старения. Несмотря на перспективность данного рецептора как потенциальной молекулярной мишени, его клиническое значение и возможности селективной фармакологической модуляции требуют дальнейшего изучения [15, 19].

GPER как новый регулятор сосудистой функции. Открытие G-белок-связанного рецептора эстрогенов (GPER, ранее GPR30) существенно расширило представления о механизмах эстрогеновой сигнализации в сердечно-сосудистой системе [13, 23, 25]. В отличие от классических ядерных рецепторов ERα и ERβ, GPER относится к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками, и преимущественно обеспечивает быстрые негеномные эффекты эстрогенов. Его экспрессия обнаружена в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, макрофагах и других клетках сердечно-сосудистой системы, что указывает на участие данного рецептора в поддержании сосудистого гомеостаза.

Активация GPER сопровождается включением нескольких внутриклеточных сигнальных каскадов, включая аденилатциклазную систему, пути PI3K/Akt, MAPK/ERK и EGFR-трансактивацию [7, 13, 23]. Это приводит к быстрой активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), увеличению продукции оксида азота и развитию эндотелий-зависимой вазодилатации. В отличие от геномных механизмов, реализуемых через ERα и ERβ, эффекты GPER развиваются в течение нескольких минут после связывания рецептора с эстрогеном [13, 23].

По данным экспериментальных исследований, стимуляция GPER способствует снижению сосудистого сопротивления, улучшению эндотелиальной функции и уменьшению уровня артериального давления. На моделях артериальной гипертензии активация рецептора сопровождалась уменьшением выраженности сосудистого ремоделирования, снижением артериальной жесткости и улучшением сосудистой реактивности [23, 25]. Эти результаты свидетельствуют о возможном участии GPER в регуляции системной гемодинамики и поддержании нормальной функции сосудистой стенки.

Помимо влияния на сосудистый тонус GPER участвует в регуляции воспалительного ответа. Его активация сопровождается снижением активности сигнального пути NF-κB, уменьшением продукции провоспалительных цитокинов и ограничением инфильтрации сосудистой стенки воспалительными клетками. Одновременно уменьшается выраженность оксидативного стресса вследствие снижения образования активных форм кислорода и сохранения биодоступности оксида азота [7, 13, 25].

В последние годы активно изучается участие GPER в процессах сосудистого старения. Экспериментальные данные свидетельствуют, что стимуляция рецептора способствует сохранению функции эндотелиальных клеток, уменьшению накопления сенесцентных клеток и ограничению развития фиброзных изменений сосудистой стенки [13, 15, 25]. Предполагается, что эти эффекты связаны с регуляцией митохондриальной функции, внутриклеточного кальциевого обмена и антиоксидантной защиты, однако соответствующие молекулярные механизмы требуют дальнейшего изучения.

Таблица 2

Сравнительная характеристика основных рецепторов эстрогенов и их роли в регуляции сосудистой функции

Примечание: составлена авторами на основе указанных в таблице источников литературы.

Особый интерес представляет возможность фармакологической активации GPER с использованием селективных агонистов. Предполагается, что подобный подход способен обеспечивать отдельные сосудистые эффекты эстрогенов без одновременной активации всех типов эстрогеновых рецепторов, однако эти предположения основаны преимущественно на экспериментальных исследованиях [13, 25]. Клиническое значение селективной стимуляции GPER и ее возможные преимущества в отношении безопасности и эффективности пока окончательно не установлены и требуют подтверждения в дальнейших клинических исследованиях [13].

Таким образом, GPER является важным компонентом эстрогеновой сигнализации, обеспечивающим быстрые сосудистые эффекты эстрогенов и участвующим в регуляции сосудистого тонуса, воспалительных процессов, оксидативного стресса и сосудистого ремоделирования. Несмотря на убедительные результаты экспериментальных исследований, клиническое значение GPER окончательно не определено. Это позволяет рассматривать данный рецептор как перспективную молекулярную мишень для дальнейших исследований, направленных на разработку новых подходов к коррекции сосудистого старения и сердечно-сосудистых заболеваний [13, 23, 25].

Для наглядного сопоставления основных характеристик рецепторов эстрогенов их ключевые особенности представлены в табл. 2.

Возрастные изменения экспрессии рецепторов эстрогенов и нарушение эстрогеновой сигнализации. Долгое время повышение сердечно-сосудистого риска у женщин после менопаузы объясняли преимущественно снижением концентрации циркулирующих эстрогенов. Однако современные данные свидетельствуют о том, что возрастные изменения сосудистой системы обусловлены не только гормональным дефицитом, но и нарушением функционирования рецепторного аппарата эстрогенов [6, 10, 15]. Старение сопровождается изменением экспрессии ERα, ERβ и GPER, нарушением их субклеточной локализации, снижением эффективности внутриклеточной передачи сигнала и уменьшением чувствительности сосудистой стенки к действию эстрогенов [6, 15, 25].

Наиболее подробно изучены возрастные изменения ERα. Экспериментальные исследования показали, что с возрастом уменьшается экспрессия рецептора в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, а также снижается количество его мембранной формы, обеспечивающей быстрые негеномные эффекты эстрогенов. Это сопровождается ослаблением активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), уменьшением продукции оксида азота, снижением эндотелий-зависимой вазодилатации и ухудшением адаптации сосудистой стенки к гемодинамическим нагрузкам [6, 10, 22].

Возрастные изменения ERβ изучены менее подробно, однако имеющиеся данные указывают на снижение его функциональной активности, сопровождающееся усилением воспалительных процессов, нарушением контроля клеточной пролиферации и прогрессированием сосудистого ремоделирования [15, 18]. Предполагается, что изменение соотношения активности ERα и ERβ способствует нарушению физиологического баланса между вазопротективными и провоспалительными сигнальными механизмами.

Все большее внимание уделяется возрастным изменениям GPER. Согласно имеющимся преимущественно экспериментальным данным, возрастные изменения экспрессии и функциональной активности этого рецептора могут сопровождаться ухудшением эндотелиальной функции, уменьшением продукции оксида азота и повышением артериальной жесткости. Кроме того, предполагается, что при старении снижается эффективность GPER-опосредованной вазодилатации, что может ограничивать компенсаторные возможности сосудистой системы [13, 15, 25].

Существенный вклад в нарушение эстрогеновой сигнализации вносят эпигенетические механизмы. Возраст сопровождается изменением метилирования ДНК, модификацией гистонов и нарушением регуляции микроРНК, контролирующих экспрессию генов ESR1, ESR2 и GPER1 [26, 27]. В результате снижение чувствительности сосудистой стенки к действию эстрогенов может наблюдаться даже при сохранении их достаточной концентрации [15, 26].

Дополнительное значение имеют оксидативный стресс и хроническое воспаление, которые нарушают передачу внутриклеточного сигнала. Избыточное образование активных форм кислорода приводит к повреждению сигнальных белков, снижению активности пути PI3K/Akt и нарушению фосфорилирования eNOS [10, 17, 22]. Одновременно хроническое воспаление изменяет экспрессию рецепторов, их внутриклеточный транспорт и эффективность взаимодействия с эстрогенами [17, 19, 27].

Возрастные изменения рецепторной системы имеют важное клиническое значение. Нарушение экспрессии и функциональной активности рецепторов рассматривается как одно из возможных объяснений концепции «терапевтического окна», согласно которой особенности сосудистого ответа при применении менопаузальной гормональной терапии могут зависеть от времени ее назначения [9, 11, 12]. При этом менопаузальная гормональная терапия применяется прежде всего для лечения менопаузальных симптомов после индивидуальной оценки показаний, противопоказаний и соотношения пользы и риска. Предполагается, что при более раннем начале терапии функциональная активность рецепторной системы сохраняется в большей степени, тогда как выраженные возрастные изменения сосудистой стенки и рецепторного аппарата могут ограничивать сосудистый ответ на лечение [10, 12].

Таким образом, снижение сосудистой защиты после менопаузы обусловлено не только уменьшением уровня циркулирующих эстрогенов, но и комплексом возрастных изменений системы эстрогеновой сигнализации. Нарушение экспрессии и функции ERα, ERβ и GPER рассматривается как один из вероятных механизмов сосудистого старения. Дальнейшее изучение этих процессов может способствовать разработке новых подходов, направленных на повышение чувствительности сосудистой стенки к действию эстрогенов, однако их клиническая эффективность требует дальнейшего подтверждения [10, 12, 15].

Клиническое значение рецепторов эстрогенов и перспективы терапевтического применения. Результаты экспериментальных исследований последних десятилетий существенно расширили представления о роли рецепторов эстрогенов в регуляции сосудистой функции. Однако внедрение этих данных в клиническую практику остается одной из актуальных задач современной кардиологии и эндокринологии [8, 28]. Несмотря на убедительные экспериментальные данные о вазопротективных эффектах эстрогенов, результаты крупных клинических исследований не подтвердили возможность использования менопаузальной гормональной терапии (МГТ) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и оказались неоднозначными [11, 12].

Значительное влияние на современные подходы к применению МГТ оказали результаты исследования Women’s Health Initiative (WHI), опубликованные в 2002 г. [8]. У женщин, начавших гормональную терапию спустя длительное время после наступления менопаузы, не было выявлено ожидаемого снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений. Более того, в отдельных группах пациенток отмечалось увеличение риска тромбоэмболических осложнений и инсульта, что привело к пересмотру показаний и принципов назначения МГТ [8, 29].

Отдельное внимание в последние годы уделяется изучению эстетрола (E4) – естественного эстрогена с тканеспецифическими фармакологическими свойствами [30]. Имеющиеся данные свидетельствуют о его потенциальных преимуществах с точки зрения механизма действия и профиля безопасности, однако опубликованные результаты в основном основаны на доклинических исследованиях, фармакологических данных и ограниченном числе клинических наблюдений [30]. Следует учитывать, что имеющийся обзор посвящен преимущественно вопросам фармакологии эстетрола и не предоставляет самостоятельных доказательств его сердечно-сосудистой безопасности или способности снижать риск сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому возможное влияние препаратов на основе эстетрола на сердечно-сосудистую систему требует подтверждения в независимых крупных рандомизированных клинических исследованиях.

В настоящее время МГТ не рекомендуется назначать исключительно с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний; ее применение рассматривается прежде всего как метод лечения менопаузальных симптомов после индивидуальной оценки показаний, противопоказаний и соотношения пользы и риска [9, 28, 31].

Дальнейшее развитие данной концепции связано с исследованием ELITE (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol), результаты которого легли в основу гипотезы «терапевтического окна» [11]. Результаты исследования показали, что при раннем назначении МГТ у женщин с соответствующими показаниями наблюдалось более благоприятное влияние на отдельные показатели состояния сосудистой стенки по сравнению с поздним началом терапии [11]. Полученные данные позволяют предположить, что сосудистый ответ на лечение определяется не только концентрацией эстрогенов, но и функциональным состоянием сосудистой стенки и сохранностью рецепторной сигнализации [12]. Вместе с тем эти результаты не являются доказательством эффективности МГТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [11, 12].

Современные исследования позволяют предположить, что возрастные изменения экспрессии и функциональной активности рецепторов эстрогенов могут ограничивать сосудистый ответ на МГТ у женщин старших возрастных групп [10, 12]. При позднем начале терапии выраженные структурные изменения сосудистой стенки, хроническое воспаление, оксидативный стресс и нарушения внутриклеточной передачи сигнала способны снижать чувствительность сосудов к действию эстрогенов [11, 19, 22]. В этой связи состояние рецепторной системы рассматривается как один из возможных факторов, влияющих на клинический ответ на гормональную терапию, однако его значение требует дальнейшего подтверждения в исследованиях с участием человека.

В связи с этим возрастает интерес к разработке препаратов, избирательно воздействующих на отдельные рецепторы эстрогенов. В качестве перспективных направлений рассматриваются селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERMs) и селективные агонисты GPER, которые потенциально способны сохранять сосудистые эффекты эстрогенов при меньшем риске нежелательных воздействий на молочную железу и эндометрий [13, 14, 25]. Однако большинство имеющихся данных получено в экспериментальных исследованиях, поэтому клиническая эффективность подобных подходов требует дальнейшего подтверждения [13, 25].

В Российской Федерации современные подходы к применению менопаузальной гормональной терапии отражены в клинических рекомендациях и экспертных консенсусах профильных профессиональных обществ [9, 31]. Согласно действующим рекомендациям, решение о назначении МГТ должно приниматься индивидуально с учетом возраста пациентки, времени, прошедшего после наступления менопаузы, сердечно-сосудистого риска, сопутствующих заболеваний и возможных противопоказаний [9, 31]. Особое значение придается комплексной оценке соотношения пользы и риска терапии, а также динамическому наблюдению за пациентками.

Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что состояние рецепторной системы может влиять на сосудистый ответ при применении менопаузальной гормональной терапии [10–12]. Вместе с тем МГТ не рассматривается как средство профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и должна назначаться прежде всего для лечения менопаузальных симптомов после индивидуальной оценки показаний и противопоказаний [9, 28, 31]. Дальнейшее изучение ERα, ERβ и GPER представляет интерес с точки зрения разработки новых селективных подходов к коррекции возрастных сосудистых изменений, однако клиническая эффективность подобных стратегий требует подтверждения в крупных независимых клинических исследованиях [13, 14, 25].

Ограничения современных исследований и перспективные направления дальнейших исследований. Несмотря на значительный прогресс в изучении роли рецепторов эстрогенов в регуляции сосудистой функции, многие аспекты их участия в процессах сосудистого старения остаются недостаточно изученными [10, 13]. Большинство имеющихся данных получено в экспериментальных исследованиях на клеточных культурах и животных моделях, тогда как результаты клинических исследований, непосредственно оценивающих изменения экспрессии и функциональной активности рецепторов эстрогенов у женщин в различные периоды менопаузы, остаются ограниченными [10, 25]. Это существенно затрудняет экстраполяцию экспериментальных результатов в клиническую практику.

Одним из основных ограничений современной литературы является выраженная неоднородность дизайна исследований. Различия в возрасте обследуемых женщин, длительности постменопаузального периода, наличии сопутствующих сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, а также используемых методах оценки сосудистой функции осложняют сопоставление полученных результатов [9, 12, 28]. Кроме того, большинство исследований рассматривает ERα, ERβ и GPER изолированно, хотя в физиологических условиях они функционируют как взаимосвязанная система [6, 7, 13].

Недостаточно изученными остаются и молекулярные механизмы возрастных изменений рецепторов эстрогенов. Несмотря на накопленные данные о роли эпигенетических процессов, оксидативного стресса и хронического воспаления в нарушении эстрогеновой сигнализации, относительный вклад каждого из этих механизмов окончательно не определен [10, 19, 26]. Перспективным направлением является дальнейшее изучение регуляции экспрессии генов ESR1, ESR2 и GPER1, а также роли микроРНК и других эпигенетических факторов в возрастной перестройке рецепторной системы [26, 27].

Значительный интерес представляет разработка препаратов, основанных на селективной модуляции рецепторов эстрогенов. Наиболее перспективными направлениями считаются создание селективных агонистов GPER, тканеспецифических модуляторов ERα и ERβ, а также препаратов, воздействующих на пострецепторные механизмы передачи сигнала [13, 14, 25]. Однако большинство подобных подходов пока находится на стадии экспериментального изучения, а их эффективность и безопасность требуют подтверждения в крупных клинических исследованиях [13, 28, 31].

Перспективным направлением остается поиск биомаркеров, отражающих функциональное состояние рецепторной системы эстрогенов. Их использование может способствовать более точной оценке сердечно-сосудистого риска, прогнозированию сосудистого ответа на менопаузальную гормональную терапию у пациенток с показаниями к ее применению, а также выбору оптимальной лечебной тактики [12, 28]. Дополнительные возможности открывает интеграция молекулярно-генетических, эпигенетических и клинических данных в рамках концепции персонализированной медицины, что позволит разрабатывать индивидуализированные стратегии профилактики и лечения возраст-ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний [12, 28].

Таким образом, дальнейшее развитие фундаментальных и клинических исследований позволит уточнить роль рецепторов эстрогенов в механизмах сосудистого старения и оценить возможности их практического применения. Современные исследования постепенно смещают акцент с оценки уровня циркулирующих эстрогенов на изучение рецепторной чувствительности, межрецепторного взаимодействия и механизмов внутриклеточной передачи сигнала. Это создает предпосылки для разработки новых селективных терапевтических подходов, эффективность и безопасность которых должны быть подтверждены в дальнейших клинических исследованиях [10, 13, 18].

Заключение

Проведенный анализ современной отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что рецепторы эстрогенов являются важным звеном молекулярной регуляции сосудистой функции и обеспечивают реализацию большинства вазопротективных эффектов эстрогенов. Установлено, что согласованная активность ERα, ERβ и GPER участвует в поддержании эндотелиальной функции, регуляции сосудистого тонуса, ограничении воспалительных реакций, контроле оксидативного стресса и процессов ремоделирования сосудистой стенки. Наиболее убедительные экспериментальные данные получены в отношении ERα, который играет ведущую роль в регуляции синтеза оксида азота и эндотелий-зависимой вазодилатации, тогда как ERβ и GPER дополняют эти механизмы, участвуя в контроле воспалительных процессов, клеточной пролиферации и быстрых негеномных сосудистых реакций.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что возрастное повышение сердечно-сосудистого риска у женщин после менопаузы связано не только со снижением концентрации циркулирующих эстрогенов, но и с изменениями рецепторной системы. Нарушение экспрессии рецепторов, снижение эффективности внутриклеточной передачи сигнала и изменение чувствительности сосудистой стенки к действию эстрогенов рассматриваются как возможные механизмы, способствующие развитию эндотелиальной дисфункции, хронического воспаления и сосудистого ремоделирования. Вместе с тем большинство сведений о возрастных изменениях ERβ и GPER получено в экспериментальных исследованиях, тогда как их клиническое значение и выраженность у женщин в различные периоды постменопаузы требуют дальнейшего изучения.

Современные клинические исследования показывают, что результаты менопаузальной гормональной терапии зависят не только от времени ее назначения, но и от состояния сосудистой стенки и рецепторной системы. Это согласуется с концепцией «терапевтического окна», однако имеющиеся данные не позволяют рассматривать менопаузальную гормональную терапию как средство профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Решение о ее назначении должно приниматься индивидуально с учетом клинических показаний, факторов риска и возможных противопоказаний.

Перспективными направлениями дальнейших исследований представляются изучение молекулярных механизмов возрастных изменений рецепторов эстрогенов, уточнение роли эпигенетической регуляции их экспрессии, а также разработка селективных модификаторов ERα, ERβ и GPER. Однако клиническая эффективность и безопасность подобных подходов в настоящее время окончательно не подтверждены и требуют проведения крупных проспективных исследований с участием женщин различных возрастных групп.

Таким образом, рецепторы эстрогенов следует рассматривать как важный компонент регуляции сосудистой функции и один из факторов, потенциально влияющих на процессы сосудистого старения. Дальнейшее изучение механизмов эстрогеновой сигнализации может способствовать совершенствованию представлений о возрастных изменениях сосудистой стенки и создать предпосылки для разработки новых персонализированных подходов к ведению женщин в постменопаузальном периоде.