Актуальность исследования
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [1]. Изучение распространенности ХСН в Европейской части России по данным исследования ЭПОХА-ХСН показало большую распространенность ХСН, по сравнению со странами Западной Европы и США [2]. Частота хронической сердечной недостаточности (I-IV ФК) составила 10,8 % у женщин и 6,4 % у мужчин – в среднем 8,9 % [3].
Помимо большой распространенности, ХСН имеет огромную социальную значимость, так как частота госпитализаций по поводу ХСН растет, а ее лечение связано с большими финансовыми затратами. В США ежегодные затраты на лечение ХСН достигают 38 млрд долларов (Heart disease and stroke statistics: 2005 update, 2006). В России затраты на одного больного ХСН в 2001 году составляли 45 рублей в сутки [4], что соответствует ежегодным затратам на лечение ХСН 118 млрд руб. В последние десятилетия, несмотря на значительные достижения в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, ежегодная смертность от ХСН по данным Фремингемского исследования и Рочестерского проекта, не имеет тенденции к снижению и достигает 45-50 % в группе больных с тяжелой ХСН [5]. В РФ ежегодно умирает от 880 до 986 тысяч больных ХСН [6].
По данным многочисленных исследований, основными заболеваниями, формирующими ХСН, являются ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, сахарный диабет и дилатационные кардиомиопатии (ДКМП) [6]. ДКМП – заболевание миокарда, характеризующееся развитием дилатации полостей сердца, с возникновением систолической дисфункции, но без увеличения толщины стенок. Характерно развитие прогрессирующей сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма и проводимости, тромбоэмболий, внезапной смерти. Критерием заболевания считается снижение фракции выброса левого желудочка ниже 45 % и размер полости левого желудочка в диастолу более 6 см. В число причин ДКМП входят: инфекционные причины (как исход миокардита, либо развитие на фоне миокардита) – вирусные, бактериальные, грибковые, риккетсиозные, паразитарные (например, при болезни Шагаса); токсические причины – алкогольное поражение сердца, медикаментозные воздействия (антрациклины, доксорубицин и др.), тяжёлые металлы (кобальт, ртуть, мышьяк, свинец). Алкогольное поражение сердца считается самой частой причиной ДКМП в обычной клинической практике, но нет четких доказательств, что в данном случае только алкоголь вызывает поражение сердца. Возможно, большее значение имеет недостаточность тиамина, столь характерная для алкоголиков. Нельзя исключить и роль генетических факторов (кардиомиопатия развивается далеко не у каждого алкоголика); аутоиммунные заболевания, включая системные заболевания соединительной ткани; феохромоцитома; нейромышечные заболевания (мышечные дистрофии Дюшенна/Беккера и Эмери-Дрейфуса); метаболические, эндокринные, митохондриальные заболевания, нарушения питания (дефицит селена, карнитина).
Морфологические признаки ДКМП – эксцентрическая гипертрофия и дилатация камер сердца. Обычно поражаются левые отделы, при наследственных формах в 1,7 % случаев поражается и правый желудочек. Гистология показывает наличие распространенного склероза и гидропической дистрофии миокарда (более 30 % поверхности среза), без воспалительных изменений. Не менее 50 % кардиомиоцитов затронуты атрофией. Ядра клеток полиморфичны, митохондриальный матрикс кальцифицирован. Следует отметить, что воспалительные очаги могут обнаруживаться в том случае, если причиной заболевания был миокардит. Склероз миокарда обычно распространенный, но возможны и очаговые изменения. Данные критерии в основном пригодны только для диагностики идиопатической ДКМП. Несмотря на очевидные успехи в области диагностики и лечения, ДКМП по-прежнему остаются одной из частых причин инвалидизации и смертности больных с сердечно-сосудистой патологией [7]. Это обусловлено, в том числе, отсутствием четких диагностических критериев, позволяющих отличить вторичные формы заболевания (токсические, дисгормональные) от идиопатической кардиомиопатии на ранних, доклинических стадиях, часто не сопровождающихся серьезными расстройствами систолической функции и сердечной недостаточностью. Стандартизация диагностических подходов и выявление гемодинамических маркеров позволит обосновать целесообразность этиотропного лечения и ранней профилактики различных форм ДКМП.
Неблагоприятный прогноз имеют больные дилатационной кардиомиопатией при наличии следующих проявлений: симптомы сердечной недостаточности в покое (IV функциональный класс по Нью-Йоркской классификации); выраженная дилатация левого или правого желудочка, выявленная при эхокардиографии или рентгенологическом исследовании; сферическая форма левого желудочка по данным эхокардиографии; низкая фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографии; низкое систолическое АД; низкий сердечный индекс (менее 2,5 л/мин/м2); высокое давление наполнения левого и правого желудочков; признаки выраженной нейроэндокринной активации – низкое содержание в крови ионов натрия, увеличенное содержание в крови норадреналина.
Десятилетняя выживаемость больных с дилатационной кардиомиопатией в среднем составляет 15-30 %. Смертность достигает 10 % в год. При малосимптомном течении дилатационной кардиомиопатии пятилетняя выживаемость больных не превышает 80 %. У больных, госпитализированных по поводу хронической сердечной недостаточности, пятилетняя выживаемость составляет 50 %. При рефрактерной сердечной недостаточности (IV функциональный класс по Нью-Йоркской классификации) выживаемость в течение 1 года не превышает 50 %.
Вопросы лечения ХСН изучались в большом числе рандомизированных проспективных клинических исследований [8]. Основными препаратами для лечения ХСН являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), β-адреноблокаторы (БАБ), диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, антагонисты рецепторов к ангиотензину II.
Одними из основных препаратов, применяемых для лечения ХСН, являются БАБ. При исследовании БАБ выявлены внутригрупповые различия препаратов (селективность, гидро/липофильность, наличие/отсутствие внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности), которые определяли различную их клиническую эффективность при ХСН. В настоящее время только четыре препарата из группы БАБ рекомендованы к использованию при ХСН – бисопролол, метопролола сукцинат, небиволол и карведилол [9]. Карведилол и бисопролол изучены в большом числе клинических исследований (CIBIS II, CIBIS III, COPERNICUS, CAPRICORN, CARMEN, SWEDISH, COMET), их эффективность доказана у больных с ХСН различной этиологии и степени тяжести [10]. Однако сравнительных работ по изучению эффективности карведилола и бисопролола у больных ХСН при ДКМП различной этиологии не проводилось.
Цель исследования – выявление предикторов эффективности медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности у больных с дилатационной кардиомиопатией.
Материалы и методы исследования
В исследование включено 67 больных с дилатационной кардиомиопатией в возрасте от 19 до 69 лет (средний возраст составил 52,9 ± 5,5 лет), в том числе мужчин – 37, женщин – 30. Идиопатическая ДКМП была выявлена у 22 больных и алкогольная кардиомиопатия – у 45 больных.
Больные включались в исследование при полном соответствии критериям включения/исключения. Больные методом простой рандомизации были разделены на две группы в зависимости от используемого β-адреноблокатора. В первой группе больные получали β-адреноблокатор карведилол (34 больных), во второй – бисопролол (33 больных). Исходно группы были однородны и сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам.
Определение функционального класса (ФК) ХСН проводилось согласно Российским национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2010 года) [1]. Диагноз «дилатационная кардиомиопатия» выставлялся больным с дилатацией полостей сердца некоронарогенного происхождения, увеличенными размерами сердца (конечный диастолический размер левого желудочка – КДРЛЖ > 6,0 см) без признаков коронарного атеросклероза.
БАБ назначались на 1-3 сутки госпитализации, при отсутствии побочного действия титрация проводилась каждые через 2 недели. Доза считалась оптимальной при достижении ЧСС в покое 60 уд/мин. Начальная доза карведилола составляла 3,125 мг 2 раза в день в течение 3 недель; в дальнейшем каждые 2 недели доза увеличивалась вдвое. Доза препарата титровалась до достижения максимальной – 50 мг в сутки, длительность терапии составила 6 месяцев. Бисопролол назначали перорально в дозе 2,5 мг в сутки. Доза титровалась до максимально переносимой или до достижения целевой дозы 10 мг однократно в сутки, длительность терапии составила 6 месяцев. Все больные наряду с БАБ получали стандартную терапию ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами, антагонистами альдостерона и диуретиками. По показаниям назначались, антиаритмические средства и антикоагулянты.
Обследование больных проводили при включении в исследование и через 6 месяцев комбинированной терапии.
Методы обследования больных: стандартное клиническое обследование (опрос, физикальное обследование, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи); регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях; эхокардиографическое исследование (конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, фракция выброса (ФВ) ЛЖ, толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в диастолу, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) в диастолу); велоэргометрическая проба проводили по методике ступенеобразно непрерывно возрастающих нагрузок с обязательным условием постоянного контроля за ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, артериальным давлением (АД) и состоянием больного.
Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 11.0». Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения, а также по величине асимметрии и эксцесса кривой. Из методов параметрической статистики применялся критерий t Стьюдента для оценки количественных непрерывных величин при нормальном распределении. Значение р считалось достоверным при a ≤ 0,05. Для оценки корреляционной взаимосвязи применяли метод Спирмена.
Результаты исследования и их обсуждение
В группе карведилола все больные с идиопатической ДКМП завершили полный курс лечения. Хорошая эффективность была у 8 больных (80 %), удовлетворительная эффективность – у 1 больного (10 %), отсутствие клинической эффективности – у 1 пациента (10 %). В конце курсового лечения 4 больных получали препарат в суточной дозе 50 мг, 6 – в дозе 25 мг. При оценке среднего ФК выявлено достоверное его снижение – с 2,7 ± 0,1 до 1,9 ± 0,1 (p < 0,01). В группе бисопролола все больные завершили полный курс лечения, во всех случаев переносимость препарата была удовлетворительной. К концу наблюдения уменьшение клинических симптомов ХСН (хорошая эффективность) отмечено у 7 больных (58,3 %), удовлетворительную эффективность выявили у 4 больных (33,3 %), отсутствие клинической эффективности у 1 (8,4 %) больного. При оценке среднего ФК выявлено его снижение с 2,9 ± 0,1 до 2,0 ± 0,1 (p < 0,01). За период наблюдения смертельных случаев не было. В конце курсового лечения 8 больных получали препарат в суточной дозе 10 мг и 4 больных в дозе 5 мг. Подтверждением положительного влияния БАБ на клиническое течение заболевания явилось улучшение переносимости физической нагрузки – увеличение времени и мощности нагрузки при велоэргометрии. Эффективность применения БАБ у больных с идиопатической ДКМП доказана также изменением параметров ЭхоКГ: через 6 месяцев отмечено достоверное увеличение ударного объема, ФВ левого желудочка, уменьшение конечного систолического объема и индекса массы тела как в группе карведилола, так и в группе бисопролола. Таким образом, показана примерно одинаковая эффективность 6-месячного курса кардивелола и бисопролола при лечении идиопатической дилатационной кардиомиопатии.
Полный курс наблюдения в группе бисопролола завершило 20 больных с алкогольной кардиомиопатией (один пациент выбыл из исследования). К концу курса лечения уменьшение клинических симптомов ХСН (хорошая эффективность) отмечено у 3 больных (15 %), удовлетворительную эффективность выявили у 15 больных (75 %), отсутствие клинической эффективности отмечено у 2 пациентов (10 %). При оценке среднего по группе ФК выявлено его незначительное снижение с 2,8 ± 0,1 до 2,4 ± 0,1 (p < 0,01). За период наблюдения смертельных случаев не было. В конце курсового лечения 4 больных получали препарат в суточной дозе 10 мг, 20 больных – в дозе 5 мг. В группе карведилола все больные завершили полный курс лечения: хорошая эффективность была отмечена у 14 пациентов (58,3 %), удовлетворительная эффективность у 9 больных (37,5 %), отсутствие клинической эффективности у 1 пациента (4,2 %). При оценке среднего ФК выявлено его достоверное снижение – с 2,9 ± 0,1 до 1,7 ± 0,1 (р < 0,01). В конце курсового лечения 10 больных получали препарат в суточной дозе 50 мг, 14 – в дозе 25 мг. Подтверждением положительного влияния БАБ явилось улучшение переносимости физической нагрузки, которое проявлялось увеличением времени и мощности нагрузки при велоэргометрии в обеих группах. Изучение динамики показателей ЭхоКГ подтвердило клиническую эффективность обоих препаратов: повысилась фракция выброса, увеличился ударный объем, уменьшился конечный диастолический объем, однако эти изменения были достоверны только у больных, принимавших карведилол. Таким образом, у больных с алкогольной кардиомиопатией терапия карведилолом, по сравнению с бисопрололом, в течение 6 месяцев сопровождалась лучшей переносимостью физической нагрузки, уменьшением ФК ХСН и достоверным улучшением почти всех изучаемых эхокардиографических параметров (при терапии бисопрололом достоверно улучшается только фракция выброса левого желудочка).
Корреляционный анализ анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных параметров выявил факторы, достоверно влияющие на эффективность лечения. Неблагоприятными факторами лечения у больных с идиопатической дилатационной кардиомиопатией являются высокий функциональный класс ХСН (р < 0,001), молодой возраст (р < 0,001), ФВ левого желудочка менее 30 % (р < 0,001), КДО более 200 мл (р < 0,05). У больных с алкогольной кардиомиопатией неблагоприятными факторами являются высокий функциональный класс (р < 0,001), длительность злоупотребления алкоголем (р < 0,001), ФВ менее 30 % (р < 0,01), КДО более 200 мл (р < 0,01), женский пол (р < 0,05). К благоприятным факторам лечения алкогольной кардиомиопатии относится применение карведилола (р < 0,05). Следовательно, проведенное исследование выявило различные факторы эффективности при алкогольной и дилатационной кардиомиопатиях.
Заключение
Таким образом, применение бета-адреноблокаторов карведилола или бисопролола в течение 6 месяцев у больных с дилатационной кардиомиопатией в сочетании со стандартной терапией ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами, антагонистами альдостерона и диуретиками сопровождается хорошим клиническим эффектом, снижением функционального класса ХСН, лучшей переносимостью физической нагрузки и улучшением сократительной функции левого желудочка. У больных с идиопатической дилатационной кардиомиопатией показана одинаковая эффективность карведилола и бисопролола, в то время как у больных с алкогольной дилатационной кардиомиопатией применение карведилола предпочтительнее, что подтверждается достоверным снижением КДО и увеличением УО.
Показателями неблагоприятного прогноза у больных идиопатической дилатационной кардиомиопатией являются высокий функциональный класс ХСН, молодой возраст, ФВЛЖ < 30 %, КДО > 200 мл. Показателями неблагоприятного прогноза у больных с алкогольной кардиомиопатией являются высокий функциональный класс ХСН, длительное злоупотребление алкоголем, ФВЛЖ < 30 %, КДО > 200 мл, женский пол. Использование в схеме фармакотерапии карведилола улучшает результаты лечения.