Отсутствие четких представлений о патогенезе привычного невынашивания, роли хронического эндометрита (ХЭ) в механизмах прерывания беременности препятствует реализации обоснованной терапии [7, 16, 19], усугубляя репродуктивное нездоровье женщин фертильного возраста [17, 20, 21].
С учетом частоты артифициальных абортов – прерывается более 40 % первых беременностей – статистика неучтенных и нелеченных ХЭ определяет устойчивую тенденцию невынашивания при исходно удручающих демографических показателях [1, 10, 11, 21].
Сегодня общепринятой является точка зрения о возникновении хронического воспаления, в частности, в эндометрии, в результате дисбаланса между гормонально8,й и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами – с другой. При этом в поддержании длительнотекущего хронического воспаления на фоне персистенции условно-патогенной микрофлоры [13] значительную роль играют иммунные нарушения в организме [9, 2], в том числе и несостоятельность факторов местной противоинфекционной защиты [24, 25, 30].
Однако роль иммунной системы стала рассматриваться в генезе инфекционновоспалительных процессов органов репродукции относительно недавно [8, 12]. Улучшению иммунодиагностики ХЭ способствовал анализ параллелей, указывающих на нарушение гомеостаза – либо патологической активации иммунных механизмов, либо иммунодефицита, способствующего формированию очага хронического воспаления, аутоиммунных процессов и истощению функциональной активности фагоцитов [32].
С учетом позиционирования воспаления как основной эффекторной функции иммунной системы, составляющими хронического процесса признаны – дисбаланс ее функционирования и наличие патологического очага в шоковом органе – две главные составляющие хронического процесса [5]. Вследствие ряда метаморфоз – дефектов отдельных звеньев иммунной системы, высокой вирулентности и избыточного количества инфекционных агентов разворачивается сценарий атипичного воспаления. Согласно утверждениям [5], токсические факторы микробных ассоциаций инициируют не только деструктивные изменения, но и подавление фагоцитарной активности лейкоцитов, что определяет развитие торпидных форм и фагоцитоз преимущественно полиморфноядерными лейкоцитами по типу незавершенной реакции.
Вероятна и генетическая подоплека варианта иммунореактивности: полиморфизм генов определенных провоспалительных цитокинов, обусловливающий генетически запрограммированный усиленный иммунный ответ на присутствующие бактерии, провоцирует избыточный выброс биоактивных факторов, способствуя невынашиванию беременности [23].
В целом, следует указать на недостаточную изученность изменений системного иммунного ответа при ХЭ, однако именно длительность существования воспалительного процесса однозначно указывает на необходимость идентификации структурных и/или функциональных изменений в иммунной системе и коррекцию этих нарушений, тогда как элиминация патогена, возможно, состоялась много ранее [20, 18].
Ознакомление с парадоксами иммунного реагирования при беременности, участием различных звеньев иммунной системы, взаимосвязью иммунных и сосудистых нарушений, включая дисбаланс в цитокиновой сети и молекул адгезии, позволяет проанализировать гравидарные потери с иных позиций [17, 3, 18].
Устойчива позиция прогестерона как активатора децидуальных превращений эндометрия, «пособника» роста и развития миометрия, его васкуляризации, поддерживающего маточную мышцу в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов. Более глубокие воззрения касательно его уровня для продукции активированными лимфоцитами CD 8+ прогестерониндуцированного блокирующего фактора (PIBF), сдерживающего реакцию отторжения плода, ориентируют на экскурс в воспалительный генез невынашивания [27, 28].
Воздействие антиабортивного медиатора (PIBF) на NK—клетки направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK—клеток – больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры CD56+ CD 16+. При наличии этих клеток иммунный ответ матери осуществляется через Т-хелперы II (Th II) типа, которые продуцируют регуляторные интерлейкины (il) il-3, il-4, il-10, il-13. Таков сценарий благоприятного развития беременности при достаточной концентрации прогестерона [35].
Низкое содержание прогестерона или поражение его рецепторов определяет дефицит прогестерониндуцированного блокирующего фактора и сдвиг иммунного ответа матери на трофобласт в сторону лимфокинактивированных киллеров (LAK), несущих маркеры CD56+ CD 16+, – более активного ответа через Т-хелперы I типа (Th I) [31].
Чрезмерный иммунный ответ, сопровождающийся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (TNF, IFN , IL-1, IL-6) и секрецией агрессивных радикалов и молекул, наблюдается при нарушении эволюционно детерминированной иммунологической толерантности, направленной на «приязнь» полуаллотрансплантанта – эмбрионально-плацентарной единицы [31].
Фундаментальный анализ присущих воспаленному эндометрию характеристик уже на рецепторном уровне еще больше убеждает в несостоятельности традиционно практикуемых схем лечения ХЭ: контраргументом пресловутому дефициту прогестерона как основной причины невынашивания выступает хронический аутоиммунный эндометрит, на долю истинно прогестерондефицитных состояний приходится лишь 12 % [21, 20, 29].
Неполноценность секреторной трансформации в ракурсе исхода хронического воспаления слизистой матки демонстрирует основного «виновника» репродуктивных потерь – эндометрий, несостоятельность структуры которого определяет «расстройство» функций. Недоразвитие железистого и стромального элементов эндометрия при недостаточности лютеиновой фазы цикла «воспалительного генеза» реализуется в сниженной продукции эндометриальных белков, необходимых для поддержания беременности: белков альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ) – показателя функциональной активности маточных желез и плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ) – показателя децидуализации эндометрия [21].
Будучи мощным иммуносупрессором, прогестерон-зависимый белок АМГФ совместно с ПАМГ, ингибитором инсулиноподобных факторов роста обеспечивает защиту эмбриона от иммунологического отторжения материнским организмом. Неполноценность воспаленного эндометрия нивелирует его активную роль реформатора оптимального микроокружения для развивающегося эмбриона и меняет функциональную активность клеток-продуцентов эмбриональных белков [21].
Иммунологическая характеристика эндометрия женщин с ХЭ убеждает в аномальном количестве эндометриальных лимфоцитов играющих критическую роль в рецептивности, – снижении CD 56+, CD 16+ на фоне некоторого возрастания CD3+, моноцитов, макрофагов (CD 14+) [38].
Среди работ, отмечающих значимость иммунофенотипической оценки лимфоцитов эндометрия, единичны исследования, опровергающие возможность прогнозирования исхода последующей беременности на основании анализа частоты лимфоцитарных субпопуляций [37].
Нарушение стройной системы управления межклеточными взаимодействиями в эндометрии при невынашивании беременности распространяется на рецепторный профиль [34, 36]. Примечательно, что значительное снижение экспрессии в период имплантации (3-интегрина связывают с неустановленным бесплодием, тогда как ослабление экспрессии эстрогеновых и, особенно, прогестероновых рецепторов в эпителиальных и стромальных клетках интерпретируют в срезе ХЭ [26]. Рецептивная недостаточность – как исход альтерации при внутриматочных вмешательствах и хроническом воспалительном процессе в слизистой матке снижает чувствительность к стероидам, поэтому даже при удовлетворительном синтезе эстрогенов и прогестерона отмечена неполноценность циклических превращений [36].
Перераспределение рецепторов к лектинам указывает на снижение защитных свойств муцинозного покрытия эндометрия, поддерживая эндометриальную персистенцию микробов. Дистрофические и дисрегенераторные изменения в эндометрии провоцируют нарушения синтеза секреторного компонента иммуноглобулина А и активацию каскадов местных иммунопатологических реакций [27, 33]. Лейкоцитарная инфильтрация эндометрия сопровождается возрастанием титра провоспалительной фракции эндометриальных лимфоцитов, аутоантител к собственным тканям вследствие изменения антигенной структуры инфицированных клеток [27].
Свойственное хроническому воспалительному процессу (в том числе, аутоиммунному) возрастание провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, обусловливая тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, в конечном итоге – выкидыш I триместра. При прогрессировании беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность [17].
Дисбаланс цитокинов нарушает синтез стероидной сульфатазы, деградация ферментных систем – в свою очередь – запускает локальную гиперэстрогению, реализующуюся в избыточную пролиферацию эндометрия [28].
Подтверждение факта, что пролиферация железистого эпителия потенцируется продуктивным воспалением, найдено при иммунофенотипировании клеток эндометрия: на фоне значительного возрастания уровня макрофагов и больших гранулярных лейкоцитов, общего числа Т-лимфоцитов увеличивается экспрессия важнейших регуляторов воспалительного процесса – факторов роста TNF-a h TGF-(3 [ 31].
Активируется экспрессия эпидермального фактора роста (EGF) – во всех эндометриальных компонентах, непосредственно индуктора пролиферации – маркера Ki-67 в клетках железистого и покровного эпителия и строме эндометрия, возрастает интенсивность неоангиогенеза [35].
Изменение компонентов экстрацеллюлярного матрикса и их регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием реализуется в патологическом распределении коллагена 1 и 3 типов с преобладанием коллагена 1 типа и появлением мерозина. Триггер подобных стромальных нарушений, в норме определяемый триадой «лимфоцит-макрофаг-фибробласт», – непосредственно очаг воспаленного эндометрия [34]. Дисбаланс факторов роста, эндопротеаз и их ингибиторов определяет ремоделирование слизистой матки с прогрессирующим коллагенообразованием и атрофией железистого аппарата, нередко на фоне персистенции патогенного агента, предугадывая несостоятельность иммунных механизмов адаптации и неблагополучный исход беременности [33, 39].
Столь значительную эндометриальная разобщенность едва ли следует расценивать как следствие прогестерондефицитного состояния.
Потребность разобраться в этиологической подоплеке невынашивания беременности увлекает к переходу от маркеров эндометриального воспаления до анализа биоптатов эндометрия. Согласно отдельным исследованиям, хронический персистирующий эндометрит определен у четверти женщин [27, 29, 36] прервавших беременность путем артифициального аборта [21, 6]. Подобный факт только подтверждает печальную тенденцию – латентное течение и стертая клиническая симптоматика, неоднозначность интерпретации результатов различных методов верификации ХЭ, особенно в когортах с ранними репродуктивными потерями, обусловливают гиподиагностику заболевания, усугубляя порочный круг невынашивания.
Таким образом, представленные данные свидетельствует об отсутствии единой точки зрения на этиологию ХЭ, недостаточное изучение патогенетических аспектов, в том числе, иммунологических и указывают на необходимость изучения данного вопроса в рамках профилактики ранних репродуктивных потерь.