Обеспечение граждан страны качественными, безопасными и эффективными лекарственными средствами является важнейшей задачей государства. Организация работы, направленной на предотвращение поступления фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных средств, и контроль за своевременным изъятием из обращения и уничтожением в случае их поступления, является одним из основных направлений совершенствования системы лекарственного обеспечения [1].
Основополагающим видом деятельности ГБУ РО «Центр по сертификации и контролю качества лекарственных средств» (далее «Центр») является работа по выявлению и предотвращению поступления в аптечные и медицинские организации недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средств (далее НФЛС), реализация которых запрещена Федеральным законом от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ст. 57) [2]. Проведение контрольных мероприятий в целях защиты прав потребителей позволяет выявить недоброкачественные, фальсифицированные, препараты с истекшим сроком годности, а также не зарегистрированные в Российской Федерации лекарственные средства.
За период с начала 2015 г. на испытание в ГБУ РО ЦСККЛС поступило 1024 лекарственных средства, из них забраковано 30 отечественных препаратов по показателям подлинность, описание, номинальный объем, механические включения, в том числе 20 лекарственных препаратов по показателю подлинность без применения метода ИК-спектроскопии и 2 импортных препарата.
Проведены испытания 44 фармацевтических субстанций в порядке сомнения (забракованных субстанций не выявлено).
В 15 случаях для определения подлинности препаратов использовался метод ИК-спектроскопии.
Одним из основных физико-химических методов подтверждения подлинности является спектроскопия, в частности, ИК-спектроскопия, часто применимая в фармакопейных статьях Российских предприятий для анализа субстанций. ИК-спектроскопия включена в перечень рекомендованных Государственной Фармакопеей XIII издания (ОФС 1.2.1.1.0002.15) Из 68 фармацевтических, включенных в ГФ XIII, в качестве испытаний на подлинность в 35 случаях используется спектроскопия и в 35 ИК-спектроскопия.
Государственная Фармакопея XIII издания предполагает использование приборов двух типов: инфракрасные спектрофотометры, снабженные оптической системой, выделяющей монохроматическое излучение в измеряемой области и спектрометры с Фурье-преобразованием, в которых используется полихроматическое излучение и рассчитывается спектр в заданной области частот путем Фурье-преобразования исходных данных.
В испытательной лаборатории «Центра» установлен прибор Фурье-спектрометр инфракрасный модификации ФСМ 1201, предназначенный для регистрации и исследования оптических спектров в инфракрасной области, а также для количественного анализа и контроля качества продукции химической и фармацевтической промышленности, в криминалистической и других видов экспертиз.
В состав Фурье-спектрометра входят оптический блок и система обработки данных.
Система обработки данных, реализованная на базе совместимого персонального компьютера, обеспечивает автоматическое измерение спектров, включая управление всеми системами спектрометра и оптимизацию режимов измерения, сохранение результатов измерения в базе данных, тестирование, математическую обработку спектральных данных, работу со спектральной базой данных, графическое представление спектров на дисплее и получение твердой копии результатов на принтере.
Технические возможности прибора позволяют выделить таблицу пиков спектра, поиск максимумов и минимумов в выбранном спектре.
Пробоподготовка проводится с помощью пресса гидравлического ручного для создания усилия величиной 0-10 Тс, необходимого для приготовления таблеток для оптических спектральных измерений в специальных пресс-формах.
1-3 мг вещества, предназначенного для испытания, растирают с 150-200 мг тщательно измельченного в агатовой ступке и высушенного при 105 °С в вакууме, в течение 12 ч. калия бромида. Обычно такого количества вполне достаточно для приготовления диска диаметром 13 мм и получения спектра подходящей интенсивности. Смесь тщательно перетирают, добиваясь необходимой однородности, и прессуют диск при давлении около 800 Мпа в вакууме (2-3 мм рт. Ст.) в течение 2-5 минут. При визуальном осмотре на диске не должно быть неоднородностей и трещин. Затем помещают диск с испытуемым веществом в специальную кювету и проводят испытания. Лабораторные испытания проводятся в рабочей области спектра от 4000 до 400 см–1, спектральном разрешении 1,0 см–1 в режиме пропускания, количество сканов 20.
В основном экспертизе подвергаются ЛС, находящиеся в обращении и поступающие в порядке сомнения ЛС вызывают сомнение в своей доброкачественности по несоответствию внешнего вида упаковки, маркировки или по упоминанию в письмах Росздравнадзора. Медицинские. Оптовые фармацевтические организации, аптечные организации и население обращаются с заявкой в «Центр» о проведении фармацевтической экспертизы. Из числа ЛС, поступивших в лабораторию за период 2015-2016 гг. с целью подтверждения подлинности препарата, для ряда ЛП используется методом ИК-спектроскопии. Информация о наиболее часто встречающиеся в обороте ЛП, представлена в таблицах.
Лекарственные средства и субстанции из аптечных организаций (табл. 1) могут поступать на анализ в рамках приемочного контроля, в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской федерации № 751н от 21 апреля 2016 года «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность».
Оптовые организации, занимающиеся поставкой в производственные аптеки фармацевтических субстанций, которые не подвергаются декларированию, так же передают их на анализ в «Центр» (табл. 2). При этом в фармацевтический оборот они должны поступать с 2 протоколами испытаний: аккредитованной испытательной лаборатории и отдела контроля качества предприятия-изготовителя.
В ходе проведения федерального государственного надзора в сфере обращения лекарственных средств и при проведении мероприятий, предусмотренных статьей 38 Федерального закона от 27.12.2002 № 184 «О техническом регулировании» анализируются образцы лекарственных средств, качество которых не отвечает установленным требованиям и забракованных по информационным письмам Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор).
Росздравнадзор предлагает субъектам обращения лекарственных средств провести проверку наличия указанных серий лекарственных средств (табл. 3), о результатах которой инфорировать территориальный орган Росздравнадзора. Причем результаты проверки могут быть как положительными так и отрицательными.
Лекарственные средства анализируются по обращению следственного отдела МВД Рязанской области (табл. 4) в связи со смертельными случаями при приеме лекарственных средств пациентами смерть, которых наступила внезапно.
Лекарственные средства могут поступать на анализ на испытание по всем показателям при обращении граждан при сомнении в их эффективности (табл. 5).
Таблица 1
Информация о лекарственных средствах, поступивших для подтверждения подлинности от аптечных организаций
|
№ п/п |
Название лекарственного средства (ЛС) |
МНН* |
Производитель |
Страна |
Номер Реестровой записи |
Дата включения в реестр |
Заявитель |
|
1 |
Хлоргексидина биглюконат, раствор для приготовлеия лекарственных форм 20 % |
Хлоргексидин |
Дж. Амфрей Лабораториз |
Индия |
ФС-000050 |
30.01. 2011 г. |
ГБУ РО «ОКБ» |
|
2 |
Ксероформ |
Трибромфенолята висмута и висмута оксида комплекс |
ЗАО «Ласкрафт» |
Россия |
Р№003191/01 |
14.01. 2009 г. |
ООО «Аптека № 6» |
|
3 |
Аминофиллин |
Аминофиллин |
Джилинская Шуланская Компания Фармацевтического синтеза |
Китай |
ЛС-000965 |
13.08. 2010 г. |
ФГБУ ДТС «Кирицы» |
Примечание. * – Международное непатентованное или группировочное наименование (здесь и далее).
Таблица 2
Информация о лекарственных средствах, поступивших для подтверждения подлинности от оптовых фармацевтических организаций
|
№ п/п |
Название лекарственного Средства |
МНН* |
Производитель |
Страна |
Номер Реестровой записи |
Дата включения в реестр |
Заявитель |
|
1 |
Дерматол |
Висмута субгаллат |
ФГУП «СКТБ «Технолог» |
Россия |
ЛСР-003490/08 |
05.05 2008 г. |
ООО «Альфамед» |
|
2 |
Метронидазол |
Метронидазол |
ВИРУД Гмбх |
Германия |
ФС-000324 |
07.03. 2012 г. |
ООО «Интерфарма» |
Таблица 3
Информация о лекарственных средствах, забракованных по информационным письмам Росздравнадзора
|
№ п/п |
Название ЛС |
МНН* |
Производитель |
Страна |
Номер Реестровой записи |
Дата включения в реестр |
Заявитель |
|
1 |
Цефотаксим-ЛЕКСВМ |
Цефотаксим |
ОАО «Редкинский опытный завод» |
Россия |
ЛП-00 1545 |
28.02. 2012 г. |
ЗАО «Фирма ЦВ «Протек» |
Таблица 4
Информация о лекарственных средства, поступивших для подтверждения подлинности по обращению следственного отдела МВД
|
№ п/п |
Название ЛС |
МНН* |
Производитель |
Страна |
Номер Реестровой записи |
Дата включения в реестр |
Заявитель |
|
1 |
Цефотаксим |
Цефотаксим |
ООО «Компания Деко» |
Россия |
ЛС-001 225 |
30.01. 2012 г. |
Рязанский МСО СУ СК России по Рязанской области |
|
2 |
Цефтриаксон |
Цефтриаксон |
ООО «Компания ДЕКО» |
Россия |
ЛСР- 002 294 |
17.08. 2007 г. |
Железнодорожный межрайонный следственный отдел г. Рязань СУ СК России по Рязанской области |
Таблица 5
Информация о лекарственных средства, поступивших для подтверждения подлинности от граждан
|
№ п/п |
Название лекарственного средства |
МНН* |
Производитель |
Страна |
Номер Реестровой записи |
Дата включения в реестр |
|
1 |
Цефтриаксон |
Цефтриаксон |
ОАО «Красфарма |
Россия |
ЛС-000 846 |
12.10. 2011 г. |
Таблица 6
Требования нормативного документ и результаты испытаний
|
№ п/п |
Название ЛС |
Требования нормативного документа |
Результат анализа |
|
1 |
Хлоргексидина биглюконат |
ИК-спектр препарата снятый в диске с калия бромидом (2 мг препарата с 300 мг калия бромида) в области от 4000 до 400 см1 по положению полос поглощения должен соответствовать ИК-спектру хлоргексидина биглюконата приготовленного аналогичным способом. |
Соответствует ФС-000050, изм. 1-2. |
|
2 |
Ксероформ |
ИК-спектр поглощения препарата, снятый в таблетках калия бромида (2 мг препарата на 300 мг калия бромида) в области от 4000 до 400 см1 должен иметь совпадение полос поглощения с полосами поглощения в прилагаемом спектре. |
Соответствует ФСП 003191/01 изм. 1 |
|
3 |
Аминофиллин |
ИК-спектр осадка, снятый в таблетке калия бромида (1 мг препарата в 500 мг калия бромида) в области от 4000 до 400 см1 должен иметь полное совпадение полос поглощения по положению и относительным интенсивностям полос с полосами поглощения прилагаемого спектра. |
Соответствует НД 42-13736-05, изм. 1 |
|
4 |
Дерматол |
ИК-спектр поглощения препарата, предварительно высушенного до постоянной массы при температуре от 100 до 105° С, снятый в таблетках калия бромида (1 мг препарата в 600 мг калия бромида) в области от 4000 до 400 см1 должен иметь полное совпадение полос поглощения с полосами поглощения в прилагаемом спектре. |
Соответствует ФСП-003490/08 изм. 1-2 |
|
5 |
Метронидазол |
ИК-спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом (2 мг субстанции в 300 мг калия бромида), в области от 4000 до 400 см1, по положению полос поглощения должен соответствовать прилагаемому рисунку ИК-спектра метронидазола. |
Соответствует ФС-000324 |
|
6 |
Цефотаксим |
ИК-спектр препарата, снятый в диске с калия бромидом (10 мг препарата в 150 мг калия бромида) в области от 4000 до 400 см1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца цефотаксима натрия, снятому в аналогичных условиях. |
Соответствует ФСП-001545 |
|
7 |
Цефтриаксон |
ИК-спектр препарата (диски 1 мг препарата в 300 мг калия бромида) в области от 4000 до 400 см1 должен иметь полное совпадение полос поглощения с полосами поглощения ИК-спектра государственного стандартного образца цефтриаксона натриевой соли. |
Соответствует ФСП-001225 |
|
8 |
Цефтриаксон |
ИК-спектр препарата (диски 1 мг препарата в 300 мг калия бромида) в области от 4000 до 400 см1 должен иметь полное совпадение полос поглощения с полосами поглощения ИК-спектра государственного стандартного образца цефтриаксона натриевой соли. |
Соответствует ФСП 002294 изм. 1-5 |
Полученные в процессе анализа ИК-спектры сравниваются с эталонными спектрами, имеющимися в нормативных документах предприятий и фармакопейными спектрами. Полосы поглощения в спектре испытуемых образцов должны соответствовать по положению полосам поглощения в спектре стандартного образца. В табл.6 приведены примеры нескольких лекарственных средств из числа наиболее часто поступающих на анализ за последнее время, разных фирм-производителей.
Под полосами поглощения подразумевают минимумы пропускания и максимумы поглощения. Спектральные данные записываются как зависимость коэффициента поглощения от длины волны, т.е. выражаются с помощью двух переменных величин-фактора интенсивности и фактора длины волны. Установление характеристических частот позволяет, не производя никаких расчетов, определять по спектру присутствие в молекуле различных групп и связей и тем самым установить строение молекулы, определить подлинность вещества и сделать вывод о его дальнейшем обращении. Положительные результаты анализа подтверждают доброкачественность находящихся в обращении лекарственных средств.
Основным требованием к фармацевтическому анализу является высокая точность и достоверность полученных данных. Применение физико-химических методов анализа позволяет с большей точностью определять подлинность, идентифицировать лекарственные средства. В частности, широко применяются спектральные методы: инфракрасная спектрометрия, ультрафиолетовая спектрофометрия, спектроскопия ядерного магнитного резонанса и др. В процессе последних проведенных испытаний, в условиях испытательной лаборатории «Центра» и описанных в статье, бракованных и фальсифицированных лекарственных средств не обнаружено. «Центр» основной своей задачей видит повышение качества лекарственного обеспечения населения Рязанской области в целом и всей своей деятельностью ставит заслон фальсифицированным и недоброкачественным лекарственным средствам, чтобы не допустить причинения вреда здоровью граждан при обращении лекарственных средств.