Холангиокарцинома (ХК) – злокачественная опухоль, исходящая из мутировавших клеток эпителия желчных протоков, относится к группе наиболее агрессивных новообразований желудочно-кишечного тракта [1–4].
Частота встречаемости ХК в Европе и США составляет 1–2 случая на 100 тысяч населения в год, в Японии и Израиле частота возникновения ХК выше и составляет соответственно 5,5 и 7,3 на 100 тысяч населения в год. В странах Юго-Восточной Азии ХК встречается еще чаще, что связано с гельминтозами, вызываемыми трематодами Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini [2, 4, 5]. В Российской Федерации (РФ) распространен другой природно-очаговый антропозооноз, вызываемый трематодой Opisthorchis felineus (сибирской двуусткой) и характеризующийся вовлечением в паразитарный процесс, наряду с органами обитания паразитов (внутрипеченочные желчные и панкреатические протоки, желчный пузырь), важнейших функциональных систем организма с латентным или клинически манифестным течением в острой и хронической стадиях, с различными вариантами их проявлений [6–8]. Наиболее крупный эндемический очаг описторхоза – Обь-Иртышский бассейн (в настоящее время охватывает более 10 краев и областей России и Казахстана), а мировой центр этой инвазии – Тобольск. Эндемические очаги описторхоза находятся в бассейне Волги и Камы (Казань, Чебоксары), на Южном Урале, в бассейнах Днепра, Днестра и Северной Двины (Даугавы). Из эндемической региональной патологии описторхоз, вследствие активной миграции населения в современной России, в настоящее время становится всеобщей проблемой, в том числе и обуславливающей повышенный риск развития ХК [9, 10].
ХК составляет около 20-25 % всех злокачественных новообразований печени [1]. Опухоль чаще развивается у мужчин, пик заболеваемости наблюдается в возрасте 50-70 лет [1,2]. В исследованиях, проведенных в ряде европейских стран, США и Японии, были выявлены облигатные и факультативные факторы риска развития ХК, к которым относятся наличие кист холедоха, гельминтозы (Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, Opisthorchis felineus), сопутствующая желчнокаменная болезнь, первичный склерозирующий холангит, неспецифический язвенный колит, контакт с торотрастом (диоксидом тория) и др. [1, 2, 11, 12]. Однако, нередко заболевание носит спорадический характер и может развиваться при отсутствии какой-либо предшествующей патологии печени или ассоциации с факторами риска [4, 12].
ХК, помимо международной клинико-анатомической классификации рака TNM, может быть разделена по локализации на внутрипеченочную, воротную и дистальную форму. В клинической практике чаще встречаются поражения верхней трети холедоха (56–58 %) и общего печеночного протока (30–32 %), в то время как внутрипеченочная локализация опухоли обнаруживается достаточно редко (от 6 до 20–25 % всех случаев ХК) [1, 2, 12, 13]. Опухоль Клатскина (описана Gerald Klatskin в 1965 г.), или ХК долевых и общего печеночного протоков (рак ворот печени), локализуется проксимальнее места слияния общего печеночного и пузырного протоков (до начала сегментарных печеночных протоков второго порядка) и составляет до 20 % всех новообразований протоков печени [14, 15].
Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВХК) или холангиоцеоллюлярный рак относится к злокачественными опухолями с более агрессивным течением, чем ХК другой локализации или гепатоцеллюлярный рак. Клиническая картина ВХК неспецифична и ее данных недостаточно для постановки диагноза, в связи с чем, у 54 % больных заболевание диагностируется на стадии, когда радикальное лечение уже не эффективно [4,5]. У пациента с начальными стадиями заболевание протекает, как правило, бессимптомно. На поздних стадиях пациенты предъявляют жалобы на потерю веса, общее недомогание, дискомфорт в животе, желтуху, гепатомегалию или увеличение живота. Обструкция желчевыводящих путей (холестаз) и обусловленный ей кожный зуд отмечаются достаточно редко [15]. Достаточно редко пациентов беспокоит и лихорадка, однако «проливные ночные поты» и ухудшение общего самочувствия при этом пациенты отмечают часто, вместе с тем, считается, что данные симптомы характерны уже для запущенных стадий заболевания [4, 5, 11, 12].
Наиболее часто отмечается прямая инвазия ВХК в печень и рядом расположенные органы. Метастазы встречаются более чем у 50 % больных. Региональные лимфатические узлы поражаются в 75-80 % случаев [1].
Лабораторная диагностика ВХК часто неспецифична и редко бывает информативной, за исключением исследования содержания онкомаркеров в плазме и желчи [4,12]. Для диагностики опухолевого процесса используется СА 19-9. При повышении его уровня до 100 U/ml чувствительность в обнаружении холангиоцеллюлярного рака, развившегося на фоне склерозирующего холангита, составляет 89 %, специфичность 86 % [1,4]. Для увеличения ценности определения уровня онкомаркеров в диагностическом процессе используется определение их сывороточного индекса, базирующееся на исследовании уровня СА 19-9 и карциноэмбрионального антигена [1]. Другие маркеры, такие как CYFRA 21-1 и CA 242, имеют большее высокую специфичность, однако пока не введены в рутинное обследование [6].
Неспецифическое и агрессивное течение ВХК в сочетании с относительно редкой частотой делают первоначальный диагноз сложным. В связи с чем, инструментальной диагностике ВХК придается решающее значение. Как правило, диагностический процесс начинается с ультразвукового исследования брюшной полости, которое позволяет распознать ВХК в виде однородных и разнородных опухолевых масс, не имеющие специфических УЗ-признаков: в 75% случаев они гиперэхогенны, в 10 % – изоэхогенны, в 15 % – гипоэхогенны с неровной границей [4,11,12].
С большей вероятностью опухоль может быть идентифицирована при магнитно-резонансной томографии или компьютерной томографии. При использовании этих методов, в связи с проведением диагностики других заболеваний, достаточно распространены случайные диагнозы ВКХ у бессимптомных пациентов, на долю которых приходится 12–30 % [4].
Компьютерная томография (КТ) в 74 % случаев способна распознать внутрипеченочную локализацию процесса. Лучше определяются опухоли узлового типа, реже – перидуктально-инфильтративного или внутрипротокового характера. На нативных КТ-изображениях ВХК выглядит как гиподенсное объемное образование с единичными кальцификатами в нем. После болюсного введения контрастного вещества может возникать слабое «периферическое усиление опухоли» и отсутствие накопления контраста в центральной ее части даже в поздней стадии. КТ также полезна для оценки уровня обструкции желчевыводящих путей и степени атрофии печени [4, 11, 12].
При магнитно-резонансной томографии (МРТ) наиболее информативны Т2 – взвешенные изображения: на них опухоль дает относительно высокий по интенсивности сигнал особенно по периферии. В ранней артериальной фазе контрастирования, как и при КТ, невыраженное контрастирование опухоли, которое в более поздней артериальной фазе, сменится появлением гипоинтенсивного ободка [4, 11, 12].
ПЭТ-КТ может обнаруживать ВХК узлового типа размерами около 1 см и более в 85-95 % случаев, однако она менее информативна для опухолей с инфильтративным или внутрипротоковым ростом [12]. Более высокую диагностическую точность, по сравнению с КТ и МРТ, ПЭТ-КТ проявило на предоперационном этапе оценки поражения лимфатических узлов и выявлении отдаленных метастазов [13].
Для диагностики ВХК также могут быть использованы: МР-холангиография – для оценки состояния желчных протоков, ЭГДС и колоноскопия, лапароскопия – для исключения метастазов по брюшине [13].
Предварительный диагноз ВХК может быть поставлен на основании сочетания данных клинического обследования, отклонений лабораторных параметров и инструментального обследования. Однако для постановки окончательного диагноза требуется гистологическое исследование, которое необходимо всем больным перед началом лечения и для пациентов с имеющимся циррозом печени с целью дифференциальной диагностики с гепатоцеллюлярным раком. Диагноз ВХК считается подтвержденным, если результат гистологического исследования соответствует аденокарциноме желчного происхождения [13].
Единственным радикальным методом лечения ВХК позволяющим рассчитывать на увеличение продолжительности жизни пациентов является хирургическое лечение. Однако прогноз после резекции печени остается неудовлетворительным [12, 13]. К тому же большая часть пациентов поступает в лечебные учреждения с запущенными формами заболевания, которые не подлежат радикальному хирургическому лечению, резектабельность составляет не более 15–20 %. 3-летняя выживаемость у оперированных больных составляет 45–60 %, средняя 18–30 месяцев. У неоперированных больных выживаемость равна в среднем 7 месяцам [1].
Таким образом, для раннего выявления внутрипеченочной ХК на операбельной стадии, необходима высокая онкологическая настороженность на этапе первичной медико-санитарной помощи, хорошее знание возможностей современных методов лучевой и эндоскопической диагностики и тщательный, кропотливый дифференциально-диагностический поиск причин имеющихся болевого и астенического синдромов.
Сложность ранней диагностики внутрипеченочной ХК демонстрирует клиническое наблюдение. Пациент С., 55 лет, в течение последних трех лет отмечал общую слабость. В конце августа 2013 года появился выраженный болевой синдром в поясничной области позвоночника, усиливающийся при движении и подъеме тяжестей. Anamnesis vitae: курение в течение 40 лет по 1–2 пачки в день, в течение нескольких лет отмечались повышенные цифры АД с максимальным повышением до 190/100 мм. рт. ст., антигипертензивные препараты не принимал. Работает охранником, проживает один. В остальном медицинский и хирургический анамнез без особенностей. Диагностирована люмбалгия, назначено лечение НПВП – болевой синдром уменьшился. В первых числах сентября выполнена крупнокадровая флюорография органов грудной клетки и общий анализ крови, не выявившие отклонений.
В конце сентябре 2013 года болевой синдром стал беспокоить в покое, в ночное время суток и распространялся на нижние конечности, стала нарастать общая слабость и появились затруднения при выполнении движений (ходьба, вставание). После исключения острой неврологической и хирургической патологии был сформулирован клинический диагноз: «Атеросклеротическая болезнь с преимущественным поражением сосудов нижних конечностей, ишемия 3А стадии. Артериальная гипертензия II стадии, риск 3. ХСН 1 ст., ФК 1. Ожирение 3 стадии» и 18 октября 2013 года пациент был направлен в хирургическое отделение ГКБ № 1. Объективное исследование не выявило значимых отклонений от нормы. В стационаре неоднократно проводился ОАК, который впервые выявил лейкоцитоз до 18•109 г/л и ускорение СОЭ до 48 мм/ч, биохимическое исследование крови: АЛАТ – 56 U/l, АСАТ – 45 U/l. общий анализ мочи, электрокардиография, ультразвуковое исследование брюшной полости – без патологии. Глюкоза крови натощак при многократном определении в диапазоне 10,7–7,25 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин – 6,0 %. При дуплексном сканировании магистральных артерий нижних конечностей выявлены: атеросклероз магистральных артерий нижних конечностей с преобладанием гемодинамическими значимыми препятствиями кровотоку по артериям левой нижней конечности, окклюзия левой поверхностной бедренной артерии при входе в Гунтеров канал. Пациенту проводилось лечение антигипертензивными препаратами, статинами, дезагрегантами (клопидогрель, ацетилсалициловая кислота), витаминами группы В, сосудистыми препаратами (реополиглюкин, пентоксифиллин), непрямыми антикоагулянтами. На фоне терапии была отмечена положительная динамика болевого и астенического синдрома, но были зарегистрировано несколько эпизодов повышения температуры тела до 38,0°С, кашель с небольшим количеством мокроты, одышка. Эти симптомы были интерпретированы как проявление хронического бронхита, связанного с длительным стажем табакокурения.
Спустя неделю после выписки из стационара вновь отмечено прогрессирование болевого и астенического синдромов. В ноябре пациент консультирован сосудистым хирургом и направлен для диагностики и планового лечения в отделение сосудистой хирургии областной клинической больницы, в которое поступил 10 декабря 2013 года.
При объективном осмотре 10.12.2013 г.: Состояние удовлетворительное, сознание ясное. Питание избыточное: вес – 100 кг (однако, впервые обращено внимание, что за последние 3 года похудел со 125 кг до 100 кг), рост – 176 см, (ИМТ= 32). Периферические и региональные лимфатические узлы, щитовидная железа и суставы не изменены. Кожный покров бледно-розового цвета. Грудная клетка правильной формы, при перкуссии определялся легочный звук, в нижних отделах легких – притупление перкуторного звука, дыхание жесткое, выслушивались влажные хрипы в средних и нижних отделах легких. ЧДД =16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона на аорте. АД = 160/100 мм. рт. ст., пульс – 80 в минуту. Язык влажный, чистый. Живот правильной формы, увеличен за счет подкожно-жирового слоя. При пальпации мягкий, безболезненный, симптом Щеткина-Блюмберга не определялся. Почки не пальпировались. Симптом поколачивания отрицательный. Пастозность нижних конечностей.
Status localis: кожный покров нижних конечностей с обеих сторон бледной окраски, пульсация на левой бедренной артерии – ослаблена на всем протяжении, на правой конечности сохранена и определялась на a. dorsalis pedis.
При опросе и осмотре пациента 10.12.2013 г. врач приемного отделения обратил внимание на наличие выраженного астенического синдрома и влажных хрипов в легких, снижение массы тела пациента за последние 3 года. Изменения в общем анализе крови (лейкоцитоз, ускорение СОЭ), также не укладывались в диагноз атеросклеротического поражения бедренных артерий. Были назначены: фиброгастродуоденоскопия, выявившая ulcus tumor в желудке, эрозивный гастрит, бульбит; УЗИ брюшной полости – признаки гепатомегалии, диффузные изменения в печени, множественные очаговые образования печени (трактовавшиеся как метастатическое поражение). Рентгенографическое исследование органов грудной клетки – диффузная с обеих сторон мелкоочаговая (лимфогенная) диссеминация больше справа и очаговые тени до 20 мм в диаметре, локальное затемнение паракостальных отделов правого легкого на уровне четвертого межреберья толщиной до 18 мм, протяженность 30 мм. Заключение: метастатическое поражение легких.
Через три дня пациент выписан из стационара с диагнозом: «Атеросклеротическая болезнь с преимущественным поражением бедренных артерий. Окклюзия левой бедренной артерии, стадия II Б. Язва-рак желудка?». Ввиду подозрения на онкологическое заболевание в проведении ангиографического исследования было отказано. 16 декабря консультирован онкологом и на основании данных обследования выставлен диагноз: Рак желудка.
19 декабря 2013 года пациент умирает. При патологоанатомическом осмотре (№ 4907 от 20.12.2013 г.): Кожа – желтушного цвета, в легочной ткани – множественные округлой формы узлы в диаметре от 0,5/1 см, 1,5/2 см, белесовато-серого цвета (метастазы), на разрезе выделялось мутное гнойное содержимое. Внутренняя оболочка аорты, бедренных, подвздошных артерий умеренно покрыты атероматозными бляшками. В желудке пусто, слизистая оболочка белесоватая, складчатая, определяется дефект слизистой 1/1 см. Печень была бугристая, с множественными участками разрастания опухолевой ткани в виде узлов (до 2,5 см) с нечеткими границами, размером 30/19?14/8 см, плотной консистенции, белесоватого цвета. Гистологическое исследование – злокачественное новообразование желчных протоков печени, внутрипеченочная холангиокарцинома М 8160/3. Очаговая серозно-гнойная пневмония, метастазы в легких (акт № 4639 от 20.01.2014 г.). Патологоанатомический диагноз: «Злокачественное образование желчных протоков печени (гистологический диагноз – внутрипеченочная холангиокарцинома (М 8160/3) с метастазами в легкие. Серозная двухсторонняя параканкрозная пневмония Дистрофические изменения внутренних органов».
Описываемый клинический пример иллюстрирует сложность ранней диагностики внутрипеченой ХК. Клинические проявления опухоли данной локализации неспецифичны, наиболее частые симптомы на операбельной стадии – похудение, недомогание, усталость, «ночная потливость», а основные синдромы – болевой и желтушный [4, 5]. В нашем клиническом наблюдении у пациента желтуха была отмечена только при патологоанатомическом исследовании, при клинической манифестации преобладали неспецифические симптомы опухолевой прогрессии и болевой синдром в поясничном отделе позвоночника, который вероятнее всего был проявлением паранеопластического синдрома [16]. Наличие сопутствующего заболевания – атеросклеротической болезни с преимущественным поражением атеросклероза бедренных артерий – проявляющегося болевым синдромом сходной локализации, привело к поздней диагностики ХК.
Кроме этого, у пациента отсутствовали облигатные факторы риска развития ХК [1, 4, 12, 13, 17], которые могли бы указать на выбор правильного метода ранней диагностики опухоли. Таким образом, в данной клинической ситуации лишь применение более чувствительных диагностических тестов (компьютерная и позитронно-эмисионная томография, плазменный уровень онкомаркера СА-19-9, магнитно-резонансная холангиопанкреатикография с контрастированием) [14,17] позволили бы своевременно поставить пациенту правильный клинический диагноз.