Scientific journal
International Journal of Applied and fundamental research
ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,578

SYNTHESIS OF SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-C]PYRIMIDINE-3-ONES BASED 3-ARYLMETHYLIDENE-3H-FURAN-2-ONES

Aniskova T.V. 1 Zheleznova M.A. 1 Egorova A.Yu. 1
1 Saratov State University n.a. N.G. Chernyshevsky
1666 KB
Interest in heterocyclic systems containing pyridopyrimidine fragment is growing, due to the high and diverse biological activity of these compounds. Therefore, the development of new synthetic methods based on different substrates is available and actual direction of modern chemistry of heterocyclic compounds. 3H-Furan-2-ones are multicenter, from the viewpoint of reactivity, compounds promising substrates for the synthesis of various ensembles of complex heterocyclic having useful properties. The interaction 3H-furan-2-ones with guanidine carbonate and glucose. As a result not previously allocated known 1-amino-5,6,7-trihydroxy-8- (hydroxymethyl) -4- (2-oxo-2R-ethyl) -4,4a, 5,6,7,8-hexahydro- 3H-pyrido [1,2-c] pyrimidine-3-ones with a yield to 73 %. The composition and structure of the obtained compounds are proved for the first time involving elemental analysis data and NMR spectroscopy. The nature and location of the signals in the 1H NMR spectra, 13C completely confirm the proposed structure.
5-R-3-arylmethylidene-3H-furan-2-ones
microwave activation reagents
guanidine
glucose

Гетероциклические системы, содержащие в своем составе, пиридопиримидиновый фрагмент давно привлекают внимание исследователей своей разнообразной фармокологической активностью. Особенно большой интерес пиридопиримидины привлекли к себе в последние годы в связи с обнаружением у них способности селективно ингибировать деятельность различных протеин-киназ. В настоящее время большое число разнообразных пиридопиримидинов проходят разные стадии клинических испытаний в качестве противоопухолевых препаратов для лечения практически всех видов злокачественных опухолей. Кроме того, многие из этих же соединений оказались эффективными препаратами для лечения артритов, астмы, остеопороза, сердечной недостаточности, воспаления легких, атеросклероза и т.д. Поэтому разработка новых универсальных методов синтеза различных замещенных производных пиридопиримидинов является актуальной проблемой.

С этой точки зрения удобными и доступными субстратами для синтеза гетероциклических систем, содержащих пиридрпиримидиновый фрагмент явились 3Н-фуран-2оны. Структурные фрагменты исследуемых нами 3Н-фуран-2-онов входят в состав природных соединений (протоанемонин, аскорбиновая и пеницилловая кислоты), синтетических лекарственных средств, используемых при лечении болезней желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы. Ранее было изучено взаимодействие арилметилиденовых производных 3Н-фуран-2-онов с различными реагентами [1-5].

Изучено взаимодействие эквимолярных количеств фуран-2-она с глюкозой и карбонатом гуанидина. Осуществление реакции при кипячении реагентов в безводном толуоле (бензоле), этаноле, диметилсульфоксиде в присутствии каталитических количеств триэтиламина в течение 10 часов ни привело к ожидаемым результатам. Выделить конечный продукт реакции не удалось.

Данное взаимодействие было изучено в условиях микроволновой активации. В условиях микроволновой активации в реакцию были введены эквимолярные количества фуран-2-она с глюкозой и карбонатом гуанидина, с использованием силикагеля, в качестве твердой подложки.

Микроволновый нагрев отличатся от традиционного высокими объемным и временными градиентами, а также неодинаковой способностью различающихся по составу растворов и компонентов гетерогенных систем к поглощению энергии излучения. Кроме того, в электромагнитном микроволновом поле происходит ориентация заряженных частиц и диполей, присутствующих в растворе, что влияет на их взаимодействие. Синтез в условиях микроволновой активации позволяет отказаться от растворителей, в данном случае температура реакционной смеси не ограничивается температурой кипения растворителя и реакция протекает значительно быстрее. Все это приводит как к изменению выхода продуктов реакции, скорости протекания процесса, возможности отказа от высококипящих и токсичных растворителей.

an1.wmf

Реакция проводилась в СВЧ-печи в течение 15 минут с образованием 1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2R-этил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-онов (2 a-b). Вероятно, первоначально происходит образование 2,3,4,5,6-пентагидроксигексилиденгуанидина, за счет взаимодействия глюкозы с гуанидином, сопровождается элиминированием молекулы воды. Дальнейшая конденсация замещенного гуанидина с фуран-2-оном сопровождается раскрытием лактонного кольца и образованием пиридопиримидиноновой системы, за счет последовательной атаки атома азота иминогруппы по электронодефицитному атому углерода и отщепления молекулы воды.

an2.wmf

Не исключалось образование иминоформы пиридопиримидиноновой системы, однако на основании эксперимента HMBC сделано заключение о существовании аминоформы.

По данным виртуального скринига 1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2R-этил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-оны можно использовать как антинеопластические, противоаллергенные, противовоспалительные, обезболивающие средства, также данные соединения проявляют анти-ВИЧ активность.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР1Н записаны на спектрометре Varian-400, при 20-25 °С в CDCl3, внутренний стандарт ТМС. Рабочая частота 400 МГц. ТСХ проводили на пластинах Silufol UV-254, элюент – гексан:этлацетат:хлороформ – 2:2:1, проявитель – пары йода. Температуры плавления определены в открытом капилляре. Элементный анализ проводили на CHNS-анализаторе Elementar модели «Vario Micro cube».

1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-оны (2).

В термостойком бюксе смешивают 0,01 моль 3Н-фуран-2-она, 0,01 моль глюкозы, 0,01 моль карбоната гуанидина и нагревают в микроволновой печи при максимальной мощности в течение 15 минут. Реакционную массу выливают в стакан с водой, тщательно перемешивают и нейтрализуют соляной кислотой до нейтральной рН среды. Образовавшийся маслянистый слой экстрагируют смесью гексана и хлороформа (1:1), полученную смесь упаривают. Полученные кристаллы сушат на фильтре Шотта.

1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-он (2а).

Выход 58 %, Т.пл. 98-100°С. ЯМР1Н, δ, м.д.: 2.76 м., (2Н, СН2), 2.83 м., (1Н, СН), 2.94 м., (1Н, СН), 3.05 м., (1Н, СН), 3.10 м., (1Н, СН), 3.16 м., (1Н, СН), 3.23 м., (1Н, СН), 3.46 м., (2Н, СН2), 4.17 с., (1Н, ОН), 4.35 с., (1Н, ОН), 5.05 с., (1Н, ОН), 6.10 с., (1Н, ОН), 7.17-7.65 м., (5Н, аром.), 8.15 уш.с (2Н, NH2). Найдено %: С 55.98; Н 5.63; N 12.07. С17H21N3O6. Вычислено %: С 56.19; Н 5.83; N 11.56.

1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-оксо-2-(п-толил)-этил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-он (2b).

Выход 61 %, Т.пл. 88-90 °С. ЯМР1Н, d, м.д.: 2.15 с., (3Н, СН3), 2.68 м., (2Н, СН2), 2.75 м., (1Н, СН), 2.88 м., (1Н, СН), 3.11 м., (1Н, СН), 3.21 м., (1Н, СН), 3.23 м., (1Н, СН), 3.26 м., (1Н, СН), 3.42 м., (2Н, СН2), 4.24 с., (1Н, ОН), 4.56 с., (1Н, ОН), 5.34 с., (1Н, ОН), 6.34 с., (1Н, ОН), 7.19-7.52 м, (4Н, аром.), 8.23 уш.с (2Н, NH2). Найдено %: С 57.58; Н 6.56; N 10.85. С18H23N3O6. Вычислено %: С 57.29; Н 6.14; N 11.13.

1-амино-5,6,7-тригидрокси-8-(гидроксиметил)-4-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-пиридо[1,2-c]пиримидин-3-он (2с).

Выход 65 %, Т.пл. 112-114 °С. ЯМР1Н, d, м.д.: 2.83 м., (2Н, СН2), 2.79 м., (1Н, СН), 2.80 м., (1Н, СН), 3.15 м., (1Н, СН), 3.28 м., (1Н, СН), 3.33 м., (1Н, СН), 3.37 м., (1Н, СН), 3.47 м., (2Н, СН2), 3.75 с., (3Н, ОСН3), 4.15 с., (1Н, ОН), 4.70 с., (1Н, ОН), 5.40 с., (1Н, ОН), 6.10 с., (1Н, ОН), 7.34-7.68 м., (4Н, аром.), 8.10 уш.с (2Н, NH2). Найдено %: С 57.58; Н 6.56; N 10.85. С18H23N3O6. Вычислено %: С 57.29; Н 6.14; N 11.13.

Найдено %: С 55.14; Н 6.21; N 10.37. С18H23N3O7. Вычислено %: С 54.96; Н 5.89; N 10.68.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 16-03-00530).