Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

Ожирение – важнейшая составляющая метаболического синдрома, независимый фактор риска для ряда социально значимых заболеваний – артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа, а также фактор риска преждевременной смерти [1]. При этом точно не установлено, что именно при ожирении обусловливает коморбидность и увеличивает кардиометаболический риск – высокое содержание висцерального жира, дисфункция адипоцитов, повышенный уровень триглицеридов и свободных жирных кислот, нарушение секреции адипоцитокинов, низкоинтенсивное воспаление, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция или другие факторы. При отложении триглицеридов в адипоцитах усиливается инфильтрация жировой ткани макрофагами, а активированные макрофаги, равно как и адипоциты являются продуцентами провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), запуская и поддерживая низкоинтенсивное воспаление [4]. В качестве инициаторов воспаления в жировой ткани (ЖТ) могут также выступать гипертрофия адипоцитов и их локальная гипоксия, индуцирующая гиперпродукцию активных форм кислорода (АФК); нарушения сигналинга адипоцитов; некоторые вирусы и микроорганизмы, в числе которых цитомегаловирус (ЦМВ), хеликобактер (H.pilory – ХБП), хламидофилия пневмонии (C. Pneumoniae – ХП) [3]. Активация воспаления в ЖТ опосредована рецепторами врожденного иммунитета Toll-like receptors (ТЛР), активация которых происходит как под действием липополисахарида бактерий, так и свободных жирных кислот, продуктов деградации липидов [3]. Активация ТЛР4 стимулирует внутриклеточныe киназы, что в итоге обеспечивает транслокацию нуклеарного фактора NF-κB в ядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных биомолекул, включая цитокины, хемокины, адипокины, ИЛ-6, ФНО-альфа, резистин [8]. Воспаление при ожирении обусловливает проатерогенный эффект.

Из всех способов лечения ожирения наиболее эффективной является бариатрическая хирургия, т.к. снижение веса позволяет контролировать коморбидные состояния при ожирении [5]. В связи с этим представляет интерес изучение провоспалительных и проатерогенных факторов, увеличивающих кардиометаболический риск у лиц с ожирением, а также изменения этих показателей при интенсивном снижении веса в результате лапароскопического бариатрического хирургического вмешательства.

Целью настоящего исследования было изучение уровня факторов воспаления, некоторых маркеров кардиометаболического риска: уровня генерации АФК, содержания ФРЭ, липидного профиля плазмы крови, титра антител к ЦМВ, ХБП, ХП у больных морбидным ожирением в динамике после бариатрической хирургии – лапароскопической продольной (вертикальной, рукавной) резекции желудка (ЛПРЖ).

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 25 женщин с морбидным ожирением. Все лица были некурящими, средний возраст составил 34,25±1,7 лет, индекс массы тела (ИМТ) =45,4±1,9 кг/м2. Контрольную группу составили 10 женщин-добровольцев в возрасте 38,4±1,9 лет, без ожирения (ИМТ=23,4±0,3кг/м2), имеющих окружность талии (ОТ)=76,1±1,0см. Эндовизуальное оперативное вмешательство – ЛПРЖ произведено 7 больным. Операции выполнены на лапароскопической стойке и инструментами Karl Storz GMBH & CoKG (Германия), с использованием энергетической платформы Forse Triad с технологией Liga Sure (США). Данное вмешательство относится к рестриктивным бариатрическим хирургическим процедурам. Техника операции заключалась в удалении большей части желудка, расположенной в зоне большой кривизны с сохранением кардиального сфинктера и привратника, формированием узкой желудочной трубки объемом 60-150 мл, расположенной вдоль малой кривизны.

Цитокины в сыворотке крови: ИЛ-6, ФНО-альфа, ФРЭ, антитела к ЦМВ, ХП, ХБП определяли иммуноферментным методом, используя наборы реагентов производства ЗАО «Вектор-БЕСТ» (Россия) на ИФА-анализаторе ST-360 (Китай). Малоновый диальдегид (МДА) определяли по Ohkawa в модификации Al-Gayyar (2007). Активность каталазы исследовали по Королюк М.А. (1988). Концентрацию С-реактивного белка (СРБ), показатели липидного спектра крови: общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также глюкозы, мочевой кислоты (МК), общего белка (ОБ), альбумина определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «VITROS-350» фирмы «Ortho Clinical Diagnostics» (Германия). Холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фривальда: ЛПНП = ХС – (ЛПВП-ТГ / 2,2). Индекс атерогенности – по формуле Климова: КА= (ХС – ЛПВП)/ЛПВП. Параметры гемограммы: количество общих лейкоцитов (ОЛ), моноцитов (М), лимфоцитов – исследовали на автоматическом гематологическом анализаторе BC 5800, Mindray (Китай). Статистическая обработка цифрового материала проведена с помощью пакета программ Microsoft-Excel, использовано определение t-критерия Стъюдента. Данные представлены в виде М±m, достоверными считали различия при уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

У женщин с морбидным ожирением (МО) до операции отмечалась увеличение ТГ в 2,7 раза относительно контроля, гиперхолестеринемия и дислипидемия (достоверное снижение ЛПВП), гиперурикемия (увеличение МК в 2,5 раза относительно контроля), которые сочетались с увеличением маркеров системного воспаления. Уровень СРБ, ИЛ-6 и ФНО-альфа в крови был достоверно повышен (р<0,05) в 3,5; 2,7 и 5,3 раза относительно контроля соответственно. Количество общих лейкоцитов находилось в пределах референс интервала (4–9•10 9/л), однако было достоверно выше, чем в контрольной группе; содержание моноцитов в 2,0 раза превышало этот показатель в контрольной группе. Концентрация МДА была повышена в 1,3 раза (р<0,05), а активность каталазы и уровень ФРЭ в крови достоверно не отличалась от показателей контрольной группы (таблица).

При анализе титра антител к ЦМВ, ХБП и ХП у женщин с морбидным ожирением установлено, что содержание IgG к ЦМВ у них было на уровне контрольных показателей, хотя все лица были серопозитивны. Серонегативными к ХП были 96 %, а к ХБП – 76 % женщин с морбидным ожирением. Достоверных отличий количества серопозитивных лиц в группе МО относительно контроля не выявлено, что указывает на одинаковую встречаемость ЦМВ, ХП и ХБП как у лиц с нормальным весом, так и при МО.

Показатели липидного спектра и факторов воспаления в крови у больных ожирением до и после ЛПРЖ

Примечания: * р<0,05 – достоверность различий от контроля; ** р<0,05 – достоверность различий от показателя до лечения.

Проведение ЛПРЖ способствовало эффективной убыли веса, уменьшению ОТ, свидетельствующей об уменьшении количества висцерального жира, нормализации параметров липидного и углеводного обмена, снижению интенсивности системного воспаления. При этом нормализация уровня ТГ, ХОЛ, ЛПОНП, ЛПНП происходила на 7 сутки после операции, т.е. еще задолго до клинически значимой потери веса, что может быть обусловлено изменением метаболизма в ЖТ при частичном голодании в результате ЛПРЖ. В эти же сроки достоверно относительно показателя до операции снижалась концентрация ИЛ-6 и СРБ, что, вероятно связано со снижением воспаления в ЖТ вследствие прекращения отложения ТГ.

Спустя 3 месяца после операции ОТ уменьшалась на 14 % от исходной, ИМТ снижался на 25 %, содержание ИЛ-6 и ФНО-альфа уменьшалось в 1,6 и 2,2 раза от исходного, хотя было достоверно выше, чем у лиц с нормальным весом, а уровень СРБ достоверно не отличался от контрольного. Снижение провоспалительных цитокинов в данном случае может быть обусловлено уменьшением массы висцерального жира и нормализацией его метаболизма, т.к.около 30 % от общего плазменного ИЛ-6 имеет своим источником жировую ткань (Mohammed Ali et all, 2007). Снижение интенсивности воспаления и уровня ФНО-альфа после ЛПРЖ является благоприятным фактором, способствующим нормализации метаболических процессов углеводного и липидного обмена, т.к. увеличение ФНО-альфа многие исследователи рассматривают как признак инсулинорезистентности при ожирении [10]. Через 3 месяца после операции уровень глюкозы, ТГ, ЛПОНП достоверно не отличались от показателей контрольной группы, а содержание общего холестерина было достоверно ниже, чем в контроле. Обращает внимание снижение концентрации мочевой кислоты на 32 % от исходного, нормализация уровня МДА, а также снижение титра антител к ЦМВ в 1,9 раза от исходного, устойчивая тенденция к снижению ФНО-альфа. Тенденция к снижению концентрации глюкозы в крови после ЛПРЖ, возможно, связана с восстановлением инсулиночувствительности периферических тканей за счет снижения воспаления в ЖТ, а также повышением инкретиновых гормонов и глюкагонподопных пептидов [1]. В виду того, что в результате операции уменьшается объем желудка, пациент употребляет пищу небольшими порциями и часто, происходит стимуляция секреции инкретинов, которые, в свою очередь, имеют рецепторы на инсулиноцитах и вызывают усиленную раннюю продукцию инсулина в ответ на попадание пищи в желудочно-кишечный тракт. Также инкретины, в частности глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) снижает глюконеогенез и гликогенолиз в печени, повышает потребление и утилизацию глюкозы в мышечной ткани, тем самым способствуя повышению инсулиночувствительности; гипоталамус, гипофиз и дно четвертого желудочка богаты рецепторами к ГПП-1, при их стимуляции снижается аппетит.

Употребляя малое количество пищи после ЛПРЖ, больные не испытывали дискомфорта, чувствовали себя субъективно лучше, а уровень ОБ, альбумина и лимфоцитов в крови соответствовали таковым до операции. Это указывает на отсутствие мальабсорбции, белково-энергетической недостаточности и иммунодефицита после ЛПРЖ.

Обсуждая полученные данные, отметим, что увеличение моноцитов у лиц с МО, наблюдавшееся до операции, косвенно указывает на активацию воспаления в ЖТ, т.к. моноциты, являясь предшественниками тканевых макрофагов, инфильтрируют ткани и выделяют провоспалительные цитокины, активирующие иммунную систему и поддерживающие хроническое воспаление низкой интенсивности при ожирении [9]. Значение инфекционного фактора в стимуляции воспаления у лиц с МО является дискутабельным. Выявленная нами серопозитивность к ЦМВ в подавляющем большинстве случаев как в группе с МО, так и в контрольной группе указывает на широкое распространение ЦМВ и не противоречит результатам масштабного популяционного исследования (1998-2008), проведенного в Калифорнии, где было установлено, что более 95 % населения серопозитивно к ЦМВ (Roberts A., 2010). Снижение титра антител к ЦМВ после ЛПРЖ является благоприятным фактором, т.к. иммуноглобулины G к ЦМВ обладают гомологией с белками теплового шока и могут активировать ТЛР-4, запуская провоспалительные каскады, а также индуцировать повреждение эндотелиоцитов, оказывая проатерогенный эффект [7]. Признаков эндотелиальной дисфункции при МО, как до, так и после ЛПРЖ в нашем исследовании выявлено не было, уровень ФРЭ находился на уровне контрольного во все сроки наблюдения.

Преимущества ЛПРЖ состоят в том, что операция является миниинвазивной, снижение объема желудка достигается без радикальной реконструкции желудочно-кишечного тракта, ЛПРЖ не сопровождается усилением воспаления в раннем послеоперационном периоде, что не характерно для других видов бариатрических операций [6]. В частности, как показал наш предыдущий опыт, после операций билиопанкреатического шунтирования уровень факторов воспаления в крови у лиц с МО возрастал [2]. Применение ЛПРЖ лишено этого недостатка, ЛПРЖ является эффективным в отношении снижения количества висцерального жира за счет уменьшения ОТ, снижает кардиометаболический риск за счет нормализации липидного профиля плазмы и способствует оптимизации паракринной и эндокринной функции жировой ткани, восстанавливая уровень адипоцитокинов, снижая воспаление в ЖТ и продукцию провоспалительных факторов ИЛ-6 и ФНО-альфа.

Выводы

Морбидное ожирение характеризуется изменениями липидного спектра плазмы крови, гиперурикемией и воспалением при увеличении плазменного уровня ИЛ-6, ФНО-альфа, СРБ, а также титра антител к ЦМВ у 100 % больных. В тоже время для морбидного ожирения характерна слабая выраженность окислительного стресса и нормальная функция эндотелия.

ЛПРЖ способствует снижению интенсивности системного воспаления в динамике лечения морбидного ожирения, снижению плазменного уровня СРБ до уровня контроля, ИЛ-6 и ФНО-альфа – в 1,6 и 2,2 раза от исходного, титра антител к ЦМВ – в 1,9 раза от показателя до операции.

Проведение ЛПРЖ способствует эффективной убыли веса, уменьшению ОТ, нормализации параметров липидного и углеводного обмена, снижению бессимптомной гиперурикемии и окислительного стресса.