Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

Мелатонин – вездесущий Дракула гуморальной системы. Биологические часы присутствуют в каждой клетке нашего организма. Однако для гармоничного и сбалансированного протекания всего многообразия ритмических процессов жизнедеятельности требуется своего рода дирижер. В противном случае физиологические, биохимические и поведенческие функции приходят в состояние внешнего, либо внутреннего фазового рассогласования, сопровождающего развитие десинхроноза [43, 47]. Эволюционно древнейшим химическим веществом, несущим миссию часовых дел мастера, является мелатонин – ключевое вещество адаптации к смене дня и ночи. Продукция мелатонина, как у дневных, так и у ночных видов животных неразрывно связана с темновой фазой и призвана обеспечить комплексную защиту от повреждающих факторов, сопровождающих световую фазу суточного цикла, а также сезонный фотопериодизм.

Поисковик Google выдает более 11 млн. ссылок по запросу «melatonin», из них свыше 450 тыс. по базе данных PubMed и около 663 тыс. по результатам русскоязычного поиска термина «мелатонин». Один из корифеев исследований этого интригующего индоламина техасский ученый Russel J. Reiter, посвятивший изучению его биологических эффектов более 50 лет, по данным Scopus имеет один из самых высоких показателей индекса Хирша в мире, на момент подготовки настоящей статьи 130, что превышает показатели подавляющего большинства нобелевских лауреатов. Причиной неутихающего интереса к мелатонину во многом является его вездесущность, исключительное многообразие действия и, в то же время, сложность изучения его молекулярных и системных физиологических механизмов, основные из которых приведены в табл. 1. Эволюционная древность, вездесущность и многообразие биологических свойств обусловливает также важнейшую особенность изучения результатов исследований по сохранению суточной динамики и применению экзогенного мелатонина – наиболее ценные его свойства могут быть подвергнуты количественной оценке, прежде всего, в долгосрочной перспективе. Тем не менее, именно изучение биологических эффектов в комплексе помогает понять, каким образом мелатонин может способствовать увеличению продолжительности жизни животных и долголетию человека [30, 37-39].

Клеточные механизмы опосредованы, в частности, специфическими мелатониновыми мембранными рецепторами MT1, MT2, а также внутриклеточными МТ3. Кроме того, обладающий липофильностью и малыми размерами мелатонин, способен проникать в клетку и ее органоиды и задействовать передачу информации без помощи рецепторов [обзор в 47]. Локальные эффекты мелатонина на клеточном уровне крайне разнообразны и включают в себя фосфорилирование и дефосфорилирование аденозина; ингибирование аденилатциклазы, регуляцию работы калиевых каналов; участие в Ca2+-зависимых процессах; регуляцию активности протеинкиназы C и метаболизм арахидоновой кислоты [обзор в 47].

Мелатонин – наиболее эффективный антиоксидант? Мелатонин рассматривают как наиболее эффективный антиоксидант [24, 30, 38, 39]. Он обладает как прямой антиоксидантной активностью, так и непрямой, стимулируя другие антиоксидантные системы, причем мелатонин эффективен там, где неэффективны другие – в ядре и митохондриях, по существу защищая ДНК на последнем рубеже. Мелатонин напрямую связывает гидроксил, супероксид-анион, пероксид водорода, синглетный кислород, периоксинитрит и оксид азота. Мелатонин также стимулирует активность каскада ферментов, в частотности, активность внутриклеточной супероксид дисмутазы, глютатион пероксидазы и каталазы [30]. Любопытно, что направленность отдельных эффектов экзогенного мелатонина и их характер критически зависит от двух факторов: дозировки и фазы суточного цикла. Так, in vitro высокие дозы мелатонина усиливают антиоксидантные эффекты, но основная их точка приложения может меняться в зависимости от концентрации. В то же время, низкие дозировки мелатонина обусловливают хронозависимый стимулирующий эффект на активность митохондриальной NO синтазы, достигаемый через 8 часов с момента инкубации и нивелируемый в течение последующих 6 часов. За пределами этого короткого «циркадианного окна» эффект не выражен. Вероятно, подобным образом эндогенный мелатонин способен модулировать уровень NO в митохондриях и, соответственно, циркадианный ритм окислительного фосфорилирования и гликолиза in vivo [33]. Известна также разнонаправленность действия мелатонина на процесс апоптоза и активность теломеразы в здоровых и опухолевых клетках [37].

Мелатонин и биологические часы. Одним из ключевых свойств мелатонина является его хронобиотическая способность, реализуемая многоуровневой синхронизацией биологических процессов. Мелатонин обладает способностью координировать экспрессию ряда генов, в т.ч. – ключевых генов клеточных биологических часов (БЧ). Мелатонин модулирует экспрессию ключевых генов БЧ как в центральном осцилляторе – супрахиазматических ядрах гипоталамуса (СХЯ), так и в периферических тканях. Однако эти эффекты не являются «острыми» и, как правило, требуют более 24 часов. Добавление мелатонина в питьевую воду крысам, подвергнутым удалению эпифиза, полностью компенсирует признаки внутреннего десинхроноз экспрессии генов Per1 и Per2, развившиеся в течение 3-месячного периода после удаления [1]. В то же время мелатонин оказывает острое влияние на электрическую активность нейронов СХЯ и фазу ее циркадианного ритма, что, по-видимому, опосредовано активацией рецепторов МТ2 и протеинкиназы C [28]. Этот же механизм используется мелатонином для регуляции продукции гонадолиберина.

Знаменательно, что мелатонин способен как потенцировать, так и ингибировать активность протеинкиназы C в зависимости от фазы циркадианного ритма [31]. Такой хронозависимый эффект имеет место как в нейронах СХЯ, так и в клетках периферических тканей. Протеинкиназа С, в свою очередь, также способна к инактивации рецепторов МТ. Тем самым создается контур обратной связи, что может помочь объяснить, почему многие физиологические эффекты мелатонина зависят от времени суток (фазы циркадианного ритма). Мелатонин способен также подстраивать и синхронизировать суточные ритмы генной экспрессии в периферических клетках, прежде всего, модулируя экспрессию Bmal1 и Per2 [обзор в 47].

Интересной особенностью мелатонина является зависимость многих его эффектов от уже существующих проявлений десинхроноза, либо выраженности других нарушений, для коррекции которых мелатонин был использован [обзор в 20, 22, 47]. Таким образом, ведущая роль мелатонина в аранжировке циркадианных ритмов в периферических тканях и органах является несомненной. Учитывая ключевую роль мелатонина в циркадианной системе, он нашел применение в коррекции и профилактике внешнего десинхроноза и симптомов джет-лаг, связанных с пересечением часовых поясов, либо при переходе на летнее/зимнее время [46]. Также представляется интересным развитие хронофармакологических и хронотерапевтических стратегий применения мелатонина с учетом хронотипов человека [50].

Мелатонин и его враг – световое загрязнение. С другой стороны, факторы, нарушающие эндогенную продукцию мелатонина, выступают как триггеры для развития тех или иных форм десинхроноза. В частности, искусственное освещение, воздействующее в темную фазу суток, в том числе с экрана телевизора и смартфона подавляет выработку эндогенного мелатонина [13]. Свет, действующий в ночные часы, подавляет выработку мелатонина, прежде всего эпифизом и сетчаткой, что влечет за собой существенные изменения гормонального баланса, развитие десинхроноза и многообразие его пагубных последствий [обзор в 14, 47].

Существует взаимосвязь между избыточным воздействием источников искусственного света в вечерние и ночные часы, ростом среднесуточного уровня орексина, интенсификацией окислительного повреждения нейронов и прогрессированием нейродегенеративных процессов [40], в т.ч. накоплением амилоидных бляшек [8].

Переизбыток света в течение суточного цикла также увеличивает канцерогенез и снижает продолжительность жизни [42]. Сопутствующие нарушения качества сна, а также дефицит сна, на фоне развития циркадианного десинхроноза ускоряют и усугубляют развитие возрастных нейродегенеративных изменений [8]. Таким образом, искусственный свет и депривация сна, по-видимому, способствуют развитию болезни Альцгеймера (БА).

Мелатонин и возраст. Для большинства людей характерно снижение продукции мелатонина в процессе старения, что служит одним из факторов формирования возрастного десинхроноза [15, 20, 43, 48, 49]. Однако, при развитии нейродегенеративных заболеваний, в частности БА, эти изменения наиболее выражены. Сниженный уровень мелатонина также ассоциирован с развитием ряда хронических неинфекционных заболеваний: сахарного диабетом 2 типа, метаболического синдрома, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензией [обзор в 6]. На фоне БА снижение уровня мелатонина в биологических жидкостях является одним из ранних, доклинических признаков [36]. Падение ночной продукции мелатонина при БА сопровождается не только низкой величиной циркадианной амплитуды, но также ростом нерегулярной динамики в целом [6]. Среди причин выраженного десинхроноза на фоне развития БА является уменьшение количества функционально активных нейронов СХЯ и снижение плотности рецепторов МТ1.

Мелатонин в профилактике и терапии нейродегенеративных заболеваний. Существование возрастного дефицита продукции мелатонина лишь увеличивает эффективность большинства его биологических свойств [19, 21, 41]. Мелатонин обладает необычайно широким спектром геропротекторных и нейропротекторных эффектов имеющих потенциально благотворное действие на качество и продолжительность жизни [20, 21, 37-39, 44, 48, 49]. Кроме хорошо известных антиоксидантного и хронобиотического эффектов, ряд других свойств мелатонина только недавно описаны и в настоящее время активно изучаются, табл. 1. Перспективными выглядят исследования роли мелатонина в защите нервной ткани в свете его участия в защите митохондрий, в частности, в клетках нервной ткани и органа зрения [2]. Примечательно, что в отличие от других антиоксидантов, мелатонин избирательно захватывается мембранами митохондрий [30].

В настоящее время стоит вопрос об использование препаратов мелатонина не только в физиологических дозировках, но и многократно превышающих их с целью эффективной коррекции нейродегенеративных заболеваниях [6-7]. Однако, следует помнить, что высокие дозировки экзогенного мелатонина могут вызывать десенсибилизацию МТ рецепторов в течение более чем 24 часов [12], что может повлечь за собой, в частности, утрату хронобиотических свойств. В то же время, мелатонин даже в физиологических дозировках способен противодействовать как развитию проявлений десинхроноза [19, 21], так и образованию сенильных амилоидных бляшек [27]. Причем мелатонин способен не только противостоять образованию амилоидных бляшек, но и связывать уже имеющиеся амилоидные структуры. Более того, мелатонин, вероятно, препятствует и образованию тау-протеина [7].

Также мелатонин широко известен как средство нормализации сна [8, 41]. Мелатонин значительно улучшает качество сна, снижая латентность ко сну, и слегка увеличивая продолжительность сна [11]. Хотя, по сравнению с другими снотворными препаратами, его эффективность скромнее, она со временем практически не снижается, а побочные эффекты несопоставимо ниже. Улучшая качество сна, мелатонин снижает выраженность синдрома захода солнца, а также замедляет прогрессию когнитивных нарушений при БА [обзор в 7]. На рано стареющих крысах линии OXYS, служащей моделью спорадической формы БА был выявлен комплексный нейпротекторный эффект мелатонина в дозировке 0,04 мг/кг, сопровождающийся также замедлением развития когнитивных нарушений и уровня тревожности, характерных для БА [32].

Основные физиологические эффекты мелатонина

Мелатонин и синхронизация межклеточного взаимодействия. Существуют данные, что мелатонин синхронизирует не только циркадианные, но и ультрадианные ритмы: в частности, ритмы скорости синтеза белка в гепатоцитах, каким-то образом (возможно модулируя активность протеинкиназы и процессов фосфорилирования) влияя на скорость межклеточного взаимодействия [5].

Влияние мелатонина на характер межклеточных коммуникаций может найти применение в самых разнообразных областях медицины. Так, мелатонин рассматривается как средство борьбы с коммуникативным дефицитом при аутизме, более того уровень продукции собственного мелатонина у лиц с аутизмом положительно коррелирует с IQ [35]. Исходный уровень мелатонина явился наиболее чувствительным предиктором ответа на ресинхронизирующую терапию у пациентов с желудочковой аритмией, лица, имевшие более высокий уровень мелатонина, имели лучший ответ на лечение [10].

Мелатонин, циркадианный ритм температуры и коррекция десинхроноза. Не только хронобиотический, но также гипотермический эффект мелатонина важен с точки зрения профилактики и коррекции десинхроноза. Значение циркадианного ритма температуры как синхронизатора ритмов возрастает при утрате нейронами СХЯ синхронности взаимодействий, вследствие чего они также утрачивают свойство температурной компенсации [обзор в 48]. Модулируя активность нейронов СХЯ, высокоамплитудный циркадианный ритм температуры является дополнительным сигнальным путем в контроле других циркадианных ритмов. Помимо этого, ритм температуры служит датчиком времени, синхронизирующим ритмические процессы в периферических тканях. Таким образом, стабилизация циркадианного ритма температуры тела способствует сохранной временной организации [19]. Синхронизация биологических часов является важнейшим фактором здоровья и долголетия [39, 45, 48, 49]. Экзогенный мелатонина в физиологической дозировке (1.5 мг) частично компенсирует возрастные нарушения архитектоники ритмов, температуры тела у лиц старше 60 лет [19], также улучшая показатели фазовой стабильности ритмов артериального давления и частоты сердечных сокращений [14, 22]. Причем, вновь, наибольшая эффективность достигается при исходно наиболее выраженных нарушениях хроноструктуры.

С учетом ограниченного объема настоящей работы, некоторые другие свойства мелатонина рассмотрены только в виде таблицы.

Перспективы дальнейших исследований. Первостепенной, на наш взгляд, задачей, является обеспечение сохранного эндогенного ритма продукции мелатонина. В случаях, когда эндогенный дефицит не восполним, оправдана коррекция экзогенным мелатонином. Несмотря на короткий период существования мелатонина (около 40 минут) в плазме, ряд эффектов может быть выражен и при однократном введении мелатонина. Для решения других задач исследуются медленные формы, обеспечивающие постепенное поступление мелатонина в кровь, например, циркадин [24]. Ключевое для дальнейших исследований значение будут иметь обоснование следующих трех факторов: 1) оптимальной дозировки мелатонина (во многом зависит от поставленной цели), 2) времени приема с учетом фазы ритмов активности и внешнего освещения, 3) оптимальной длительности приема. Для того чтобы обеспечить оптимальную динамику продукции эндогенного мелатонина и, то же самое можно сказать и о воздействии источников искусственного света [3]. Только с учетом данных трех аспектов, можно будет дать объективную оценку возможностей мелатонина в увеличении продолжительности жизни. При подготовке настоящей работы, автор руководствовался стремлением привлечь внимание широкого круга научной общественности, прежде всего, молодых российских исследователей, к одному из наиболее интригующих изобретений природы – мелатонину. В рамках данной статьи автор не претендовал на исчерпывающее описание биологических свойств мелатонина. Задавшись целью узнать больше об этом удивительном веществе, заинтересованный читатель наверняка откроет для себя много нового среди почти полумиллиона научных работ в рецензируемых журналах, доступных на просторах сети Интернет.