Проблема артериальной гипертензии (АГ) в современном обществе является многоуровневой и сохраняет медицинскую и социальную актуальность в связи со значительной её распространенностью, высоким процентом инвалидизации и смертности [1]. С одной стороны, АГ является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых ССЗ и их осложнений [27], с другой – самостоятельным заболеванием [4]. Особую важность приобретает изучение особенностей в заболеваемости и лечении АГ у пациентов старших возрастных групп [1, 4, 30, 31]. С возрастом у человека происходит «накопление» болезней, у пациентов старших возрастных групп встречается одновременно не менее 3–4 заболеваний [3, 5, 28]. Назначая тот или иной препарат, наряду с патогенетическими механизмами основного заболевания врач учитывает и наличие сопутствующей патологии [18, 22, 38, 39].
В 1998 г. Schwartz J.B. постулировал три, так называемых «золотых правила гериатра», которые абсолютно полностью правомочны и при лечении пожилых больных с АГ: 1/ начинать лечение с небольших доз препарата (1/2 обычной дозы); 2/ медленно повышать дозировку; 3/ следить за возможным появлением побочных эффектов [36].
Польза от антигипертензивной терапии (АГТ) больных АГ независимо от возраста не вызывает никакого сомнения. Это демонстрируют результаты мета-анализа 8 клинических исследований (всего 15693 больных, наблюдавшихся в среднем в течение 3,8 года). Адекватная АГТ привела к уменьшению относительного риска смерти от всех причин на 13%, от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) – на 18%, частоты всех сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – на 23%, в том числе от мозгового инсульта (МИ)– на 30% и от коронарных осложнений – на 23% [2, 31].
Антагонисты кальция (АК) – большая группа препаратов, оказывающих выраженное сосудорасширяющее действие, АК нередко разделяют на 3 поколения [20, 29]. В конце 80–х – начале 90–х годов прошлого века в США сложилась парадоксальная ситуация: АК стали самыми продаваемыми антигипертензивными препаратами, в то время как не было выполнено ни одного рандомизированного контролируемого испытания (РКИ) по применению АК при АГ. Опубликованный мета–анализ применения короткодействующего нифедипина при ИБС бросил тень на всю группу АК и вызвал существенное сокращение их использования [3, 5, 31, 36]. При этом данные, полученные в отношении применения короткодействующего нифедипина у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда (ИМ), зачастую переносились на другие АК и распространялись на все ССЗ, включая АГ. Потребовалось несколько лет для проведения крупных клинических исследований, инициированных в это время, чтобы доказать и эффективность, и безопасность АК, в первую очередь у пожилых больных АГ.
В исследовании Syst-Eur (European Trial on Systolic Hypertension Study in the Elderly– Систолическая гипертония в Европе) 4695 больных получали лечение пролонгированным АК - нитрендипином с добавлением ИАПФ - эналаприла и ТД - гидрохлортиазида (ГХТ) для достижения целевого уровня АД. В итоге относительный риск развития МИ был снижен на 42% (р <0,003), несмертельного МИ на 44% [38]. Отмечено снижение всех сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 31%, а сердечных осложнений на 26% [14, 17, 22].
В исследовании - The Syst-China trial больные также получали нитрендипин, при этом относительный риск развития МИ был снижен на 38% ((р <0,01), смерти от всех причин – на 39%, от ССЗ - на 39%, а фатальных и нефатальных ССО – на 37% (р <0,003) [25]. По данным мета-анализа этих исследований применение АК у больных ИСАГ приводит к снижению ССС на 25%, а общей смертности на 17% по сравнению с плацебо [2, 24].
В исследовании STOP-Hypertension-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension—2 Study) сравнивались эффекты различной терапии, в выделенной субпопуляции 2280 пожилых больных с ИСАГ все препараты одинаково снижали АД и риск развития ИМ, внезапной смерти и ХСН, однако у больных, получающих ИРААС риск возникновения инсультов был достоверно ниже на 25% ((р <0,01) [18, 28, 36]. В этом исследовании 6614 пациентам в возрасте 70–84 лет случайным образом был назначен один из следующих вариантов лечения: сравнивалась традиционная гипотензивная терапия (ТД или БАБ) с терапией ИАПФ (лизиноприл или эналаприл по 10 мг/сут.) и АК (фелодипин 2,5 мг/сут. или исрадипин 2,5 мг/сут.). Во всех группах было достигнуто одинаковое снижение уровня АД, при этом статистически достоверной разницы ни по одной из конечных точек получено не было. Примечательно, что риск нарушений мозгового кровообращения и общая смертность от ССЗ в группах, принимавших АК и ИАПФ, оказались сопоставимыми (соответственно –2%; р=0,84 и –4%; р=0,67) [2, 35, 37].
В 2002 г. было завершено исследование ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) – рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в исследовании приняли участие более 42 тысяч пациентов с мягкой или умеренной артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 55 лет. Средний возраст больных составил 67 лет, из них 47% – женщины, 35% были представителями черной расы, 19% – латиноамериканцы, 36% больных страдали сахарным диабетом, 22% пациентов курили, 90% больных получали антигипертензивную терапию до включения в исследование. Участникам исследования случайным образом назначался один из четырех вариантов лечения: АК (амлодипин), иАПФ (лизиноприл), альфа–адреноблокатор (доксазозин) или ТД (хлорталидон). При лечении АГ доксазозином в сравнении с хлорталидоном риск развития ССО оказался выше на 25%, а риск развития ХСН – на 104%, поэтому изучение эффективности доксазозина было досрочно прекращено. АК был так же эффективен по влиянию на конечные точки (фатальный и нефатальный ИМ, общая смертность), как ТД и ИАПФ [2, 6, 10, 14]. Результаты ALLHAT обосновывают увеличение роли АК в лечении пациентов с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. В исследовании ALLHAT была выделена подгруппа пациентов в возрасте старше 75 лет, где не выявлено достоверной разницы частоты смертельного и несмертельного ИМ, смертности от любых причин, ИБС и инсульта между группами диуретика и АК [16, 19, 25, 31].
В крупномасштабном исследовании INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a G6oal in Hypertension Treatment) приняли участие пожилые пациенты в возрасте от 55 до 80 лет с АГ (АД более 150/95 мм рт.ст. или САД более 160 мм рт.ст.) и наличием сопутствующих факторов риска ССО. Результаты исследования INSIGHT показали, что по влиянию на комбинированную конечную точку (ИМ, ХСН, МИ, ССС и смертность по другим причинам) АК не отличается от препаратов «золотого стандарта» в лечении АГ – ТД - гидрохлортиазида и амилорида [2, 10, 13, 30, 33]. В исследовании INSIGHT ультразвуковым методом определялась толщина сонных артерий у больных, получавших АК. Было показано, что препарат значительно замедлял развитие атеросклероза, отмечено более медленное увеличение кальцификации коронарных артерий по сравнению с больными, получавшими диуретики. Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные в ходе многих клинических исследований, указывающие на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений МИ при лечении АК. В исследовании АК был не только эффективен в профилактике сосудистых осложнений, но и хорошо переносился, у леченных АК больных значительно меньше была вероятность развития новых случаев СД (4,3% против 5,6% в группе диуретика) на протяжении исследования.
В 1994 г. в Северной Италии было проведено рандомизированное, проспективное, простое слепое исследование по изучению преобладания кардиоваскулярного риска и влияния АГТ на снижение смертности - CASTEL (Cardiovascular Stady in the Olderly) [1, 7, 12, 15, 21, 31]. В исследование включили 1404 пациента старше 65 лет (средний возраст 73,7). Пациенты с АД> 160/95 мм рт.ст. получали либо АК (нифедипин 20 мг/сут), либо комбинацию БАБ с диуретиком, либо препарат центрального действия - клонидин, другая группа получала лечение на «усмотрение» лечащего врача. Через 7 лет наблюдения общая смертность у лиц со «свободной терапией» составила 36,9%, у лиц с определенной терапией – 22,5%; ССС достоверно отличалась – 23,7 и 12,2% соответственно [31].
В проспективное, рандомизированное, открытое исследование SHELL были включены 1882 пациента старше 60 лет (средний возраст 72,4), где изучалось влияние АК лацидипина и диуретика хлорталидона на развитие ССО у пожилых с ИСАГ [4, 9, 15, 23, 32, 36]. Длительность наблюдения составила 2,7 года. При необходимости каждой из групп дополнительно назначали фозиноприл (10 мг/сут). 72% пациентов в исследовании находились на низкодозовой монотерапии АК и 47% диуретиком. Отличий по общей и ССС, частоте развития фатальных и нефатальных МИ, ИМ, развития ХСН между АК и ТД не отмечено.
В других крупных контролируемых исследованиях (TOMHS, PREVENT, ACTION, CAMELOT, ELSA, ASCOT, ACCOMPLISH), где принимали участие пациенты с АГ различных возрастных групп, в выделенных субпопуляциях больных старшего возраста было убедительно доказано, что АК (длительного действия) столь же эффективно предотвращают развитие ССО у больных АГ, как препараты других фармакологических групп.
В крупное рандомизированное исследование FEVER (The Felodipine EVEnt Reduction study) были включены 9800 человек в возрасте 50–79 лет, у которых на фоне терапии гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут. в течение 6 недель сохранялся повышенный уровень САД (140–180 мм рт.ст.) или ДАД (90–100 мм рт.ст.). Включенным в исследование назначались низкие дозы фелодипина 2,5/5 мг (в виде таблеток с замедленным высвобождением) или плацебо; длительность наблюдения составляла около 40 месяцев. В основной группе САД было на 4,1, а ДАД – на 2 мм.рт.ст. ниже, чем в контрольной группе. На фоне комбинированной терапии фелодипином и гидрохлортиазидом по сравнению с монотерапией диуретиком на 27% (р=0,001) реже регистрировались смертельный и несмертельный инсульты, на 28% все ССС, общая смертность на 30%, на 34% коронарные события, ХСН на 24%, на 32% смертность от ССЗ и злокачественные новообразования на 40%) [2, 8, 11].
Необходимо упомянуть и об одном из основополагающих исследований в современной кардиологии HOT (Hypertension Optimal Treatment study), в которое было включено 19 193 пациента в возрасте 50-80 лет (средний возраст - 61,5 лет), более половины из которых представляли пациенты старших возрастных групп. В конце исследования 78% больных продолжали принимать фелодипин в качестве основной терапии, 41% пациентов использовали его в сочетании с ИАПФ и 28% – с БАБ. Исследование показало, что наименьшая частота ССО наблюдалась в подгруппе больных, у которых достигалось снижение ДАД до 82,6 мм рт. ст., а САД – до 138,8 мм рт. ст. [21, 26, 31].
Одним из факторов, благоприятно влияющих на улучшение отдаленного прогноза у больных с ИСАГ, леченных АК, является, по-видимому, не только их метаболическая нейтральность, но и способность снижать центральное давление в аорте. Выбор начальной гипотензивной терапии для больных пожилого возраста зависит от сопутствующих заболеваний, которые есть у преобладающего большинства людей этого возраста. Лекарственные препараты должны не только снижать АД, но и улучшать прогноз и качество жизни [18, 20, 21, 36].
Учитывая снижение памяти и консерватизм мышления, схема применения антигипертензивных средств должна быть предельно простой, а количество препаратов и кратность их приема сведены к минимуму. Этого можно достичь, если по возможности широко использовать антигипертензивные препараты длительного действия и доступные в настоящее время фиксированные комбинации препаратов [18, 26, 30, 34].