Часто встречающиеся папиллярный, фолликулярный и анапластический раки щитовидной железы относятся к опухолям эпителиального происхождения. Папиллярный и фолликулярный типы являются дифференцированными раками [1, 7]. В их патогенезе ключевая роль принадлежит точковым мутациям BRAF, RAS или транслокации RET, которые приводят к активации MAP-киназного каскада (mitogen-activated protein kinase, МАРК) [3, 10, 11, 16, 19]. Из всех описанных типов рака щитовидной железы, папиллярный является наиболее распространённым. Однако, Уортин-подобный вариант остаётся малоизученным [2, 15].
Определение гистологических вариантов рака щитовидной железы имеет важное клиническое значение, так как их прогрессирование, рецидивирование, агрессивность, и прогноз отличаются друг от друга [13, 18, 20]. В последние годы важное дифференциально-диагностическое значение при верификации фенотипов раков щитовидной железы принадлежит молекулярно-биологическому методу исследования. Тем не менее, возможность его применения на практике затруднительна по ряду объёктивных причин и, прежде всего, высокой стоимости. Поэтому, рутинные цитологические и гистологические методы остаются приоритетными, что характерно и при верификации Уортино-подобного варианта. Данное новообразование является редким и малоизученным видом папиллярного рака щитовидной железы, который чаще встречается у женщин старше 50 лет [2, 12, 15]. Трудность диагностики часто связана с сочетанием классической формы и тиреоидита Хасимото, которые ещё меньше описаны.
Мы представляем случай Уортин-подобного папиллярного рака щитовидной железы (только перешейка) у 44-летней женщины в сочетании с тиреоидитом Хасимото.
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось в Научном клиническом центре ОАО «РЖД», Москва, Россия.
Пациенты и материал. Женщина, 44 лет (n=1), которая обратилась для обследования и дальнейшего оперативного лечения в хирургическое отделение в октябре 2015 г. В качестве материала для исследования в работе использовались ткани патологически изменённой щитовидной железы после тиреоидэктомии. Пациентка подписала протокол стандартного информированного согласия, которое соответствует Хельсинкской декларации (WMA Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October, 2013).
Объект исследования – щитовидная железа.
Физикальные и клинико-лабораторные данные. Anamnesis morbi. Около 5 лет болеет диффузным многоузловым зобом. Около 3-х лет назад выявлено новообразование левого надпочечника (уровень альдостерона от 16.05.15 – в норме), тогда же обнаружена аневризма селезеночной артерии. Избыточный вес с 30–и лет. Семейный и наследственный анамнез патологии щитовидной железы не отягощён. Пациентка отрицает воздействие облучения или любого другого фактора риска, приводящего к развитию рака щитовидной железы. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия (выше 140 мм.рт.ст.); Желчнокаменная болезнь; Хронический калькулезный холецистит. Хронический панкреатит.
УЗИ щитовидной железы (за 10 дней до операции): объем щитовидной железы = 15,8 см³; перешеек – 8,6 мм, гипоэхогенный узел с кальцинатом, размером 20,9×14,0 мм. Правая доля: длина 42,2 мм; ширина 18,9 мм; передне-задний размер – 20,0 мм; объём – 8,4 см³. В нижнем полюсе определяется узел с кистозным включением 14,6×13,2 мм и несколько мелких узелков. Левая доля: длина – 38,3 мм; ширина – 18,0 мм; передне-задний размер – 20,3 мм; объём – 7,4 см³; гипоэхогенный узел – 26,0×14,7 мм, занимает всю долю и рядом узел d=7,3 мм.
Цитологическое исследование пунктата щитовидной железы – Тонкоигольная аспирационная биопсия (окраска мазка по G. Giemsa) (за 10 дней до операции): в перешейке щитовидной железы обнаружены клетки, предположительно принадлежащие папиллярному раку. В пунктате левой доли щитовидной железы – единичные фолликулярные клетки, коллоид. Цитологическое исследование пунктата щитовидной железы (интраоперационно): типичный вариант папиллярного рака.
Гемограмма: ОАК (от 16.05.14): тромбоцитопения (138×109/л), СОЭ 19 мм/л.
ЭКГ (от 17.04.14): основной ритм – синусовый с тенденцией к тахикардии в активные часы суток и со средней ЧСС 82 уд/мин.
Гормональный анализ. За сутки до исследования исключались физическая нагрузка и приём алкоголя. Анализ крови забирался строго натощак между 700 и 1000 часами из локтевой вены (10,0 мл). Сыворотку крови до использования хранили при –20°C. Количественное содержание гормонов щитовидной железы в образцах сыворотки крови женщины определялось методом иммуноферментного анализа (ELISA). Определение концентрации гормонов производили на автоматическом иммунохимическом анализаторе Beckman Coulter Access-2 (США) с использованием оригинальных реактивов Beckman Coulter.
Гормоны щитовидной железы: ТТГ – 0,93 мМЕ/л (N: 0,34–5,60); Т3 светлый – 2,7 пг/мл (N: 2,5 – 3,9); Т4 светлый – 8,72 ммоль/л (N: 7,9 –14,4); Тиреоглобулин – 61,5 нг/мл (N: 1,6–60,0); Антитела к рецепторам ТГ – 0,0 мМЕ/л (N≤15). Кальцитонин: <2 pg/ml (N: 0 –11,5). Интактный паратиреоидный гормон: 69,7 pg/ml (N: 17,3 – 72,9).
Операция – тиреоидэктомия. Под общей анестезией (эндотрахеальный наркоз) была выполнена экстрафасциальная тотальная тиреоидэктомии (лат. exstirpatio glandulae thyreoideae) с удалением регионарного лимфатического аппарата шеи (двухсторонняя шейная лимфодиссекция). Операционный материал: правая и левая доля и перешеек щитовидной железы, а также лимфатические узлы (фрагменты висцеральной клетчатки шеи на уровне СVI–СVII) промаркированы и направлены на патологоанатомическое исследование.
Морфологическое исследование. Фрагменты ткани щитовидной железы и лимфатических узлов фиксировали в забуференном HCl 10 % растворе формалина (рН=7,2; от 5 до 24 часов); дегидратировали в батарее спиртов восходящей концентрации, заливали в парафин. Срезы тканей щитовидной железы, толщиной 4 – 6 ×10–6 м (≈5 μm), помещали на обычные предметные стёкла, депарафинировали согласно принятой стандартной методике. Впоследствии, срезы окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) для гистологического исследования.
Результаты исследования и их обсуждение
Макроскопическое описание. В операционном материале левой и правой долей щитовидной железы: снаружи железа бледно-розового цвета, поверхность бугристая; размерами – 3,0×2,0×2,0 см и 3,0×2,0×1,0 см соответственно; на разрезе – светло-коричневого цвета, мягкой эластической консистенции, в обеих долях определяются несколько узлов, до 0,5 см в диаметре, бледно-бурого цвета, мягкой эластической консистенции. Перешеек щитовидной железы: размеры – 2,0×1,5×1,0 см; на разрезе – светло-коричневого цвета, мягкой консистенции; определяется овальной формы узел, до 2,0 см в поперечнике, белого цвета, плотной эластической консистенции. Кроме того, обследованы лимфатические узлы регионарной группы с висцеральной клетчаткой.
Микроскопическое описание. В перешейке щитовидной железы обнаружен узел папиллярного рака с онкоцитарной дифференцировкой. В одном фокусе визуализируется трансформация вышеупомянутого варианта рака в редкую гистологическую форму – Уортин-подобный вариант. Cancer представляет собой ветвистую структуру с фиброваскулярной стромой (стержнями) в сосочках; раковые клетки – оксифильные, ядра их – бледные/матовые (оптически пустые); местами визуализируются псаммозные тельца, округлые, слоистые конкременты. Обнаруженные папиллярные выросты пронизаны лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией. Опухоль местами имеет инвазии в собственную капсулу, но нет убедительных признаков инвазии в окружающую ткань железы. Кроме того, в паратуморальной ткани обнаружены признаки тиреоидита Хасимото (по Rasai/Ackerman) (рис. 1).
В препаратах правой и левой долей щитовидной железы визуализируется морфологическая картина диффузного полиморфно-пластического кистозного узлового зоба (количество тиреоидных фолликулов увеличено, они выстланы однослойным плоским эпителием, полость обильно заполнена коллоидом). Кроме того, определяются узлы с признаками нормофолликулярной микроаденомы и нормофолликулярной аденомы с папиллярной гиперплазией.
Лимфатические узлы: единичные лимфоидные узелки с признаками субтотального липоматоза. Метастазов в пределах исследуемого материала не обнаружено.
Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) является наиболее распространенным типом злокачественных новообразований щитовидной железы и составляет около 80 % случаев всех раков щитовидной железы [8]. Женщины болеют чаще, чем мужчины, и средний возраст на момент установления первоначального диагноза составляет около 40 лет (Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 2011). Согласно существующей классификации опухолей щитовидной железы ВОЗ принято выделять следующие морфологические варианты папиллярного рака: фолликулярный, макрофолликулярный, онкоцитарный, светлоклеточный, цилиндроклеточный, диффузно-склерозирующий, с высокими клетками, криброзный и солидный [8].
В 1995 году R.L. Apel et al. описали 13 случаев нового варианта папиллярного рака щитовидной железы, назвав его Уортин-подобным папиллярным раком из-за его схожести с опухолью слюнной железы [3]. Эти опухоли, как правило, классифицируются как вариации онкоцитарного варианта ПРЩЖ [5]. Эпидемиологические особенности могут быть аналогичны классическим формам папиллярного рака щитовидной железы [3, 9].
Очередное наблюдение опухоли щитовидной железы с характерной папиллярной гистоархитектоникой описали Z.W. Baloch и V.A. LiVolsi в 2000 г. [4]. При этом, папиллярные образования покрыты клетками с онкоцитарной дифференцировкой цитоплазмы с ядрами, характерных для классического ПРЩЖ (матовые ядра, ядерные псевдовключения и бороздки) с выраженной лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией папиллярных стержней. Лимфоцитарная инфильтрация связана с образованием герминативных центров, что характерно для Уортин-подобного рака, ассоциированного с тиреоидитом Хасимото (Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 2011).
Гистологическая дифференциальная диагностика проводится между онкоцитарным/Hürthle-клеточным и крупноклеточным вариантами ПРЩЖ. Это имеет важное прогностическое значение, так как раковые клетки при крупноклеточном варианте демонстрируют более агрессивные биологические признаки [9].
При Hürthle-клеточной карциноме также определяется онкоцитарная дифференцировка, но лимфоцитарно-плазмоцитарная инфильтрация и признаки ассоциированного тиреоидита отсутствуют. Раковые клетки при крупноклеточном варианте ПРЩЖ обладают также сходными для Уортин-подобной формы чертами. Однако, опухолевые клетки заметно крупнее по высоте и ширине (Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 2011).
Долгосрочный прогноз формирования Уортин-подобного варианта схож с классическим папиллярным раком щитовидной железы и напрямую зависит от степени инвазии и сроков диагностики и последующего лечения [6, 9, 14, 17].
Случаи Уортин-подобного рака, описанные R.L. Apel et al., возникли на фоне тиреоидита и протекали неактивно. В наблюдениях Z.W. Baloch и V.A. LiVolsi у 17–и пациентов отсутствовала сосудистая инвазия опухоли и инвазия в паратуморальную ткань железы. Только в трёх случаях отмечались метастазы в регионарные лимфатические узлы [4].
Следовательно, необходимо проводить дальнейшие исследования с большими группами пациентов (в том числе на уровне международного специализированного консилиума) с долгосрочным мониторированием.
Заключение
Цитологическое исследование пунктата щитовидной железы не является абсолютным доказательным методом при верификации Уортин-подобного варианта папиллярного рака. Определение гистологического типа опухоли имеет важное клиническое значение, для оценки прогрессирования опухоли, выявления рецидива и степени агрессивности, прогноз при этом сильно отличается.
Благодарности: Dr. Nat Pernick, M.D., University of Michigan Medical School (USA); Dr. Andrey Bychkov, M.D., Ph.D., Faculty of Medicine, Department of Pathology, Chulalongkorn University (Thailand).