В структуре всех поражений пародонта воспалительные заболевания, в том числе хронический генерализованный катальный гингивит (ХГКГ), составляют наибольший удельный вес, а в основе их лежит комплекс патологических сдвигов, формирующихся в ротовой полости, связанных с воспалительными иммуно-микробиологическими нарушениями на фоне наследственной предиспозиции [1, 2]. Особенно актуальна проблема воспалительных заболеваний пародонта (ВЗП) у лиц с коморбидностью, включая пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями (ХИЗ). За последние годы доказано, что особенностями ВЗП у больных с ХИЗ являются более частые, тяжелые и пролонгированные рецидивы в сопоставлении с пациентами без инфекций, а в основе таких отличий лежат изменения локального иммунитета, воспаление, дисбиоз пародонта с избыточным микробным бременем пародонтальных карманов а также эндогенная интоксикация, связанная в основном с инфекционной патологией [3–6]. Констатировано также, что значительных различий в течении ВЗП у лиц с различными хроническими инфекциями (гепатит, бруцеллез, ВИЧ-инфекция в субклинической форме) не определяется [4, 5].
Имеющиеся представления о механизмах развития ВЗП [1, 2] закономерно стимулируют интерес к исследованиям возможностей топических иммунотропных медикаментов с целью коррекции имеющихся сдвигов. Использование линимента циклоферона (ЛЦ) в комплексе лечебных мероприятий у иммунокомпрометированных, пациентов с различными страданиями, связанными с вирусно-бактериальными инфектами [3–6], свидетельствуют о его больших возможностях и актуализируют дальнейшие исследования для расширения показаний для данного медикамента.
Целью работы было изучение клинико-лабораторной эффективности ЛЦ в комплексной терапии больных с ХГКГ на фоне ХИЗ.
Материалы и методы исследования
Клинической базой для работы послужила стоматологическая поликлиника 3-й клинической больницы г. Саратова. Для анализа эффективности ЛЦ в комплексной терапии пациентов с ХГКГ были рандомизированы две равные группы (21 человек в каждой): в 1-й к проводимому общепринятому лечению ХГКГ [5] был добавлен ЛЦ, во 2-й – терапия осуществлялась традиционными способами. Курс медикамента составил 7 дней по 2 аппликации в сутки на область десны.
Дизайн работы: открытое рандомизированное, группы формировались методом случайной выборки. Объединение больных ХГКГ с различными ХИЗ в одну группу для оценки результативности нового метода терапии базировалось на наших исследованиях об общности патогенетических механизмов ВЗП у больных с ХИЗ и сходных клинических характеристиках развития ВЗП у лиц с инфекциями различного происхождения [3, 4].
Критерии включения в работу: пациенты с ХГКГ в возрасте 20–40 лет, мужчины и женщины с фоновыми инфекциями: хронический бруцеллез (ХБ) неактивная форма (14 человек), хронический гепатит С (ХГС) минимальной степени активности до начала курса противовирусной терапии (14 человек), ВИЧ-инфекция в латентной стадии (14 человек).
Критерии исключения: лица с другими ВЗП, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии обострения, острыми инфекционными заболеваниями, психическими и поведенческими расстройствами в анамнезе, онкологическими заболеваниями, беременность, период лактации.
«Хронический генерализованный катаральный гингивит» диагностировался в соответствии с классификацией, принятой XVI Пленумом Всесоюзного общества стоматологов (1983) с дополнениями Президиума секции пародонтологии Академии стоматологии (2001) с учетом стоматологических индексов: индекс гигиены полости рта (ИГ, Greene J., Vermillion J., 1969), индекс кровоточивости (ИК, Muhleman H., Son S., 1971), папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (ПМА, C. Parma, 1960), пародонтальный индекс (ПИ, А. Russel, 1967).
Диагнозы ХИЗ устанавливались врачом-инфекционистом по результатам эпидемиологического и клинико-лабораторного обследования с учетом актуальных классификаций [7].
Определение микробной флоры проводилось методом ПЦР (набор реактивов пр-во ГЕНЛАБ Россия). Набор тестов при анализе микробной нагрузки пародонта у больных ХГКГ включал A. аctinomycetemcomitans, T. forsythensis, T. denticola, P. gingivalis, P. intermedia, HSV1, CMV, C. albicans.
Активность лактоферрина, IL-1b и sIgA в жидкости пародонтальных карманов (ЖПК) изучали иммуноферментным методом (тест системы ЗАО «Вектор-Бест»). Для оценки параметров лизоцима слюны была использована методика определения антилизоцимной активности микроорганизмов (П.Г. Сторожух с соавт., 2000). Показатели молекул средней массы (МСМ) оценивали методом Н.И. Габриэлян, В.И. Липатовой (1984).
Статистический анализ осуществлялся с помощью компьютера Pentium IV и пакетов программ для статистической обработки «Microsoft Excel for Windows 4,0» («Microsoft Corp») и «Statistika 6,0 и включала определение следующих значений: стандартная ошибка среднего, доверительный интервал, при проверке достоверности разницы показателей использовались стандартные параметрические (критерий Стьюдента), методы при нормальном распределении выборки на гистограмме частот и непараметрические методы (критерий Манна – Уитни) при асимметрии.
Результаты исследования и их обсуждение
При первичном осмотре у пациентов с ХГКГ на фоне ХИЗ клиническая картина заболевания характеризовалась типичными симптомами [1, 2], позволяющими поставить диагноз, а индексы (ИГ, ПМА, ПИ, ИК) объективизировали глубину патологических изменений у больных гингивитом. Клинические признаки и удовлетворенность больного являются основными критериями при оценки эффективности любого нового метода лечения. Стоматологические индексы, как интегральные параметры, позволяют оценивать характер поражения пародонта при ВЗП. У пациентов с ХГКГ в 1-й и 2-й группах существенных различий по индексным показателям до начала терапии не было (табл. 1). В процессе лечения (15–16 и 30–31 сутки) все индексы в 1-й группе у больных с ХГКГ на фоне инфекций нормализовались достоверно (p < 0,05) динамичнее, чем во 2-й (табл. 1).
Таблица 1
Динамика стоматологических индексов у больных ХГКГ на фоне ХИЗ в зависимости от метода терапии (M ± m)
|
1 группа (ЛЦ) n = 21 |
2 группа (контроль) n = 21 |
|||||
|
До лечения |
15–16 cутки |
30–31 сутки |
До лечения |
15–16 сутки |
30–31 сутки |
|
|
Индекс гигиены |
2,63 ± 0,15 |
1,38 ± 0,09* |
0,45 ± 0,04* |
2,64 ± 0,14 |
1,69 ± 0,08 |
1,12 ± 0,05 |
|
Индекс кровоточивости |
1,49 ± 0,13 |
0,94 ± 0,05* |
0,12 ± 0,02* |
1,5 ± 0,17 |
1,19 ± 0,06 |
0,43 ± 0,03 |
|
Папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс |
24,5 ± 1,1 |
12,7 ± 0,61* |
1,12 ± 0,08* |
24,6 ± 1,2 |
15,8 ± 0,77 |
1,54 ± 0,07 |
|
Пародонтальный индекс |
0,7 ± 0,07 |
0,38 ± 0,04* |
0,04 ± 0,01* |
0,71 ± 0,03 |
0,52 ± 0,03 |
0,14 ± 0,01 |
Примечание. * – различия достоверны (p < 0,05) при сравнении 1-й и 2-й групп.
Склонность к обострениям является отличительной особенностью течения ХГКГ. Рецидивы гингивита в катамнезе за 12 месяцев у пациентов с ХИЗ в 1-й группе (ЛЦ) выявлены в 43 % случаев со средней частотой 1,45 ± 0,15 раза, во 2-й группе – в 76 %, с частотой 1,93 ± 0,16 раза (p < 0,05), длительность обострений ХГКГ у больных с ХИЗ на фоне традиционных методов лечения была 14,2 ± 0,9 дней, при назначении ЛЦ – 11,8 ± 0,8 дней (p < 0,05).
Большое значение имела оценка пациентами результатов терапии: через месяц в 1-й группе полную удовлетворенность терапией выразили 95,2 % опрошенных, во 2-й – 71,4 %. У всех больных, получавших ЛЦ, не было отмечено нежелательных явлений на проводимое лечение.
Перед началом терапии значимых различий между 1-й и 2-й группами больных с гингивитом на фоне ХИЗ по лабораторным маркерам воспаления, эндотоксикоза и локального иммунного ответа не установлено (табл. 2).
По окончании 2-й недели терапии показатели неспецифической резистентности (лизоцим, sIgA, лактоферрин), воспаления (IL-1b) нормализовались достоверно быстрее в группе с ЛЦ. Важно отметить, что у больных с ХГКГ и ХИЗ, получавших ЛЦ, маркеры локального иммунитета и воспаления достигали уровня существенно не отличающегося от группы здоровых лиц, в то время как общепринятые методы лечения не позволяли корригировать в полной мере имеющиеся нарушения (табл. 2).
Таблица 2
Динамика лабораторных показателей у больных ХГКГ на фоне ХИЗ в зависимости от метода терапии (M ± m)
|
Группы Изучаемые показатели |
Здоровые лица (n = 20) |
1 группа (ЛЦ) n = 21 |
2 группа (контроль) n = 21 |
||
|
До лечения |
15–16 сутки |
До лечения |
15–16 сутки |
||
|
sIgA, мг/мл |
32,3 ± 1,5 |
24,5 ± 0,8* |
31,2 ± 0,9 ** |
24,3 ± 1,1* |
27,1 ± 0,9* |
|
Лизоцим, ( %) |
36,5 ± 1,2 |
26,4 ± 1,1* |
34,2 ± 0,9** |
26,7 ± 0,9* |
28,9 ± 1,1* |
|
Лактоферрин, нг/мл |
2279 ± 61 |
1437 ± 49* |
2114 ± 35** |
1429 ± 55* |
1895 ± 43* |
|
IL-1β, пкг/мл |
1,13 ± 0,06 |
2,22 ± 0,11* |
1,26 ± 0,07** |
2,2 ± 0,09* |
1,57 ± 0,08* |
|
МСМ (опт. ед.) |
0,26 ± 0,01 |
0,35 ± 0,02* |
0,34 ± 0,01* |
0,36 ± 0,02* |
0,35 ± 0,02* |
Параметры МСМ уменьшились в процессе лечения ЛЦ до 0,34 ± 0,01 опт. ед. и до 0,35 ± 0,02 при использовании традиционных способов (табл. 2) без существенных различий между группами. Топическая иммуномодуляция обладает лишь незначительным потенциалом влияния на интегральные показатели эндогенной интоксикации при ВЗП у больных с ХИЗ, что закономерно, учитывая патогенез данных коморбидных страданий.
Одну из ведущих ролей в патогенезе ВЗП играет пародонтопатогенная микрофлора, а в ее составе наибольшее значение имеют такие инфекты, как A. аctinomycetemcomitans, T. forsythensis, T. denticola, P. gingivalis, и P. intermedia. Объективизируя развивающийся при ВЗП на фоне ХИЗ иммунодефицит (табл. 3), в пародонте у пациентов с ХГКГ чаще, чем у здоровых, определялись и нерезиденты: HSV1, С. albicans. В последние годы показано, что у больных с ВЗП и ХИЗ отмечается четкая корреляция между инфекционной нагрузкой пародонта и выраженностью местного воспаления процесса [3–5]. При сопоставлении пациентов с ХГКГ 1-й и 2-й групп по частоте детекции нуклеиновых кислот микроорганизмов до начала терапии значимых различий как по отдельным микробам (табл. 3), так и по удельному весу многокомпонентных ассоциаций установлено не было.
Таблица 3
Динамика микробиоты пародонта у больных ХГКГ на фоне ХИЗ
в зависимости от метода терапии ( %, ДИ)
|
Группы Изучаемые показатели |
Здоровые лица (n = 20) |
1 группа (ЛЦ) n = 21 |
2 группа (контроль) n = 21 |
||
|
До лечения |
15–16 сутки |
До лечения |
15–16 сутки |
||
|
HSV1 |
20 (11,1–28,9) |
42,3 (31,5–53,1) |
19,1 (10,5–27,7) |
38,1 (27,5–48,7) |
28,6 (18,7–38.5) |
|
C. albicans |
10 (3,3–16,7) |
33,3 (23–43,6) |
0 |
33,3 (23–43,6) |
9,5 (3,1–15,9) |
|
А. actinomycetemcomitans |
5 (0,1–9,9) |
52,4 (41,5–63,3) |
9,5 (3,1–15,9) |
47,6 (36,7–58,5) |
19,1 (10,5–27,7) |
|
P. gingivalis |
5 (0,1–9,9) |
47,6 (36,7–58,5) |
9,5 (3,1–15,9) |
47,6 (36,7–58,5) |
28,6 (18,7–38.5) |
|
В. forsythus |
10 (3,3–16,7) |
47,6 (36,7–58,5) |
4,8 (0,1–9,5) |
52,4 (41,5–63,3) |
14,3 (6,7–21,9) |
|
P. intermedia |
5 (0,1–9,9) |
57,1 (46,3–67,9) |
9,5 (3,1–15,9) |
52,4 (41,5–63,3) |
19,1 (10,5–27,7) |
|
T. denticola |
10,7 (3,3–16,7) |
47,6 (36,7–58,5) |
0 |
42,9 (32,1–53,7) |
9,5 (3,1–15,9) |
Примечание: * – различия достоверны (p < 0,05) при сравнении 1-й и 2-й групп.
На 15–16 день при обследовании в пародонте и в 1-й и во 2-й группе зафиксировано уменьшение выделения как пародонтопатогенов (A. аctinomycetemcomitans, B. forsythensis, T. denticola, P. gingivalis, и P. intermedia), так и HSV и С. albicans, однако при применении в комплексном лечении ЛЦ данная динамика была более выраженной (табл. 3). И если по частоте выявления отдельных микробов достоверных различий между группами не установлено, то очень важным представляется достоверное снижение многокомпонентных пулов инфектов в пародонте под влиянием ЛЦ, так как именно ассоциации условно-патогенных микроорганизмов ответственны за воспаление в этом эпитопе [1, 2, 5]. На 15–16 день число пулов микробов в ЖПК, содержащих более 3 инфектов, в 1-й группе составило 13,3 % (ДИ – 5,9–9,7), то время как во 2-й группе – 40 % (ДИ – 29,3–50,7) с существенными различиями между группами.
На настоящем этапе в арсенале специалистов различного профиля имеется достаточно узкий спектр препаратов, обладающих потенциалом топической иммуномодуляции, в связи с чем наличие у циклоферона такой формы выпуска, как линимент, дает возможность клиницистам использовать все положительные средства препарата при заболеваниях, в патогенезе которых значительную роль играет инфекционный фактор и имеется локальный иммунодефицит.
Как было показано в работе, топическая иммуномодуляция циклофероном позволила существенно улучшить динамику выздоровления больных, уменьшить число рецидивов болезни, что имеет крайне важное значение в связи с хроническим характером течения данной патологии и возможностью ее трансформации в более тяжелые варианты патологии пародонта. Также существенным моментом можно признать отсутствие клинически значимых нежелательных явлений у больных гингивитом при локальном нанесении препарата, и положительную оценку результатов терапии собственно больными, что косвенно свидетельствовало об улучшении качества их жизни.
Механизмы позитивных клинических эффектов циклоферона при его местном применении нуждаются в дальнейшем изучении, вместе с тем динамичное восстановление параметров неспецифической резистентности и снижение уровня воспалительных процессов в пародонте, сопровождающееся редуцироваием микробного бремени данного эпитопа, свидетельствуют в позитивном влиянии препарата на ключевые звенья патологического процесса в пародонте при ХГКГ на фоне различных ХИЗ.
Выводы
Использование линимента циклоферона в комплексном лечении больных ХГКГ на фоне ХБ, ХГС и ВИЧ-инфекции в качестве средства топической иммуномодуляции позволяет ускорить купирование воспалительного процесса в пародонте, а также обеспечить более стойкую и длительную ремиссию.
Локальные эффекты от применения линимента циклоферона в лечении больных ХГКГ с ХИЗ характеризуются снижением активности медиаторов воспаления, а также микробной нагрузки пародонтопатогенами и транзиторными инфектами в пародонте, на фоне восстановления потенциала факторов неспецифической резистентности. Данные результаты свидетельствуют о патогенетической направленности лечебных воздействий циклоферона в виде линимента у больных гингивитом на фоне хронических инфекций.