Нарушение репродуктивной функции является одной из важных проблем в репродуктологии. Очень часто причиной бесплодия, невынашивания и неудачных беременностей после использования ВРТ является хронический эндометрит [1–4]. Проведенные исследования указывают на инфекционную этиологию хронического эндометрита [5, 6]. Cicinelli et al. указали на наличие инфекционного агента у 75 % женщин с гистологически подтвержденным хроническим эндометритом, с наиболее распространенными бактериями (Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae) (77,5 %), кроме этого Mycoplasmae / Ureaplasma (25 %) и хламидиоз (13 %) [7]. В различных исследованиях эффективность лечения антибиотиками пациенток с репродуктивными нарушениями и хроническим эндометритом улучшает репродуктивный исход, но у некоторых пациентов признаки хронического эндометрита присутствовали после приема антибиотиков [6, 8, 9]. Ранее была показана эффективность пеллоидотерапии при использовании интравагинально геля грязи Мертвого моря для лечения дефекта лютеиновой фазы и у женщин с ранней потерей беременности [10]. В современных условиях частота хронического эндометрита продолжает оставаться достаточно высокой, а эффективность традиционных методов лечения не превышает 58–67 % [11, 12].
Цель исследования: оценить влияние геля грязи Мертвого моря на гормональную функцию яичников и восстановление фертильности при комплексном лечении женщин с хроническим эндометритом и репродуктивными расстройствами.
Материалы и методы исследования
Проведено плацебо-контролируемое рандомизированное проспективное исследование. 50 женщин предъявляли жалобы на репродуктивные нарушения и предварительно были включены в группу исследования. 17 из них были исключены, поскольку они не соответствовали критериям включения, 3 отказались от участия, 30 продолжили участие в исследовании. Критерии включения были следующими: женщины репродуктивного возраста (18–45 лет) с повторным выкидышем или / или бесплодием, связанным с хроническим эндометритом, подписание информированного согласия. Диагноз хронического эндометрита был верифицирован с использованием морфологических критериев. В исследование не включены женщины с инфекциями, передающимися половым путем, гиперплазией эндометрия и / или полипами, миомами, эндокринными расстройствами и тромбофилиями. Комплексное обследование включало анамнестические данные, данные объективного обследования, инструментальные и лабораторные исследования. Все женщины прошли комплексное обследование на исключение инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). При выявлении специфической инфекции пациентки исключались из исследования. Определение микробного фактора проводили бактериологическим методом с количественным определением в КОЕ/мл, определение факторов патогенности и чувствительности к антибактериальным препаратам. Проводилось общеклиническое, гинекологическое обследование, гистологическое исследование эндометрия методом пайпель-биопсии эндометрия на 4–8 день менструального цикла до и после лечения. Гормональное обследование: определение концентраций ЛГ (лютеинизирующего гормона), ФСГ (фоликулостимулирующего гормона) на 3–7 д.м.ц., прогестерона на 22–24 д.м.ц. проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем «АЛКОР-БИО» (Россия), концентрацию гормонов ЛГ, ФСГ, ПРЛ выражали в мЕД/мл, концентрацию кортизола, прогестерона в пМ/л.
Объекты исследования были набраны на амбулаторном приеме по мере обращаемости в Научном центре по проблемам здоровья семьи и репродукции человека (г. Иркутск, Россия) в 2011–2013 годах. 30 пациенток без репродуктивных нарушений и хронического эндометрита. 30 женщин с репродуктивными нарушениями и хроническим эндометритом были набраны и рандомизированы (с использованием конвертов) в 2 группы: 15 из них были в 1-й (экспериментальной) группе, 15 – во 2-й (группа сравнения) группе. Для лечения женщин экспериментальной группы использовали доксициклин (100 мг 2 раза в день в течение 10 дней), а затем применяли интравагинально введение геля на основе грязи Мёртвого моря (BiLifeMed, Россия) (60 мл в день в течение 12 дней). В контрольной группе все женщины на первом этапе использовали доксициклин (100 мг 2 раза в день, 10 дней); а затем интравагинально плацебо-гель (60 мл в день в течение 12 дней). Аллергическую реакцию в виде индивидуальной особенности отметила 1 пациентка в виде незначительного жжения в области ануса на 5-й день использования геля грязи Мертвого моря, что позволило закончить данный этап лечения у данной пациентки. Оценка фертильности проводилась в течение 3-х лет, когда наступали спонтанные беременности в естественном цикле.
Результаты исследования оценивали с помощью статистических методов. Результаты представлены в виде М ± σ (где М – среднее, σ – стандартное отклонение). Для определения нормального распределения количественных значений оценивали гистограммы. При анализе межгрупповых различий для независимых выборок с учётом нормального распределения использовали параметрический t-критерий Стьюдента и Фишера. Некоторые переменные (эстрадиол, лютеинизирующий гормон, фоликулостимулирующий гормон до и после лечения) были преобразованы методом логарифмирования по основанию «e» и сведены к нормальному распределению. Равенство средних величин оценивали с помощью U-критерия Манна – Уитни. Фертильность оценивали по результатам живорождения в течение 3-х лет после проведенного лечения с помощью χ2-критерия, Статистическая значимость рассматривалась, если p-значение составляло ≤ 0,05. При проведении исследования соблюдались принципы, изложенные в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1961 г.), исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ и зарегистрировано в ClinicalTrial.gov (NCT 02680275).
Результаты исследования и их обсуждение
Все рекрутированные женщины были рандомизированы на 2 группы: 15 из них (в возрасте 31,4 ± 4,6 года) были в 1-й (экспериментальной) группе, 15 (в возрасте 29,5 ± 3,5 года) – во 2-й (группа сравнения) группе (р ≥ 0,05). Пациенты обеих исследуемых групп были сопоставимы по числу беременностей, спонтанных абортов, возрасту, истории болезни, индексу массы тела и другим характеристикам. Данные репродуктивного анамнеза, менструальной функции, соматической заболеваемости представлены в табл. 1.
Данные менструальной и репродуктивной функций не отличались в группах сравнения. Жалобы, которые предъявляли пациентки, характеризовались нарушением цикличности, характера менструаций, появлением ациклических кровянистых выделений, болевым синдромом внизу живота и наличием жжения внизу живота, что характеризует вовлечение нервных корешков в процесс хронического воспаления. Объективно, при проведении двуручного гинекологического обследования, выявлено: болезненность при пальпации нижней части живота наблюдалась у 47 % (14) пациенток; укорочение свода и болезненность в области левых придатков матки отмечена у 10 % (3).
Все пациентки проходили гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование органов малого таза и пайпель-биопсию эндометрия на 8–10-й день менструального цикла до и после лечения. При проведении УЗИ органов малого таза выявлены характерные УЗ-признаки хронического эндометрита в виде гиперэхогенных включений в базальном слое, неровность М-эха, нормальный или гипопластичный эндометрий. По результатам доплерометрии, проведённой во 2 фазу менструального цикла, отмечалось снижение кровотока в базальном слое эндометрия.
Не было никаких различий в характеристиках ультразвукового исследования органов малого таза и динамике клинических симптомов в группах, получавших пеллоидотерапию и плацебо-гель до начала второго этапа лечения, до применения пеллоидотерапии. Критериями клинической эффективности двухэтапной терапии явились: исчезновение болей внизу живота и в области поясницы; исчезновение жжения; восстановление менструальной функции, появление двухфазного менструального цикла; уменьшение или исчезновение дискомфорта, сухости и зуда во влагалище; восстановление 2 степени чистоты влагалищного секрета; уменьшение болевых ощущений при бимануальном исследовании.
При хроническом эндометрите вследствие патологической афферентации в структуры ЦНС, регулирующие деятельность гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-яичниковой системы, происходит снижение эндокринной функции яичников с последующим нарушением процесса овуляции непосредственно, а также в результате склеротических и дистрофических процессов в придатках матки, которые часто возникают при хроническом эндометрите [13].
Таблица 1
Данные анамнеза и клинические проявления у женщин обеих исследуемых групп
|
Экспериментальная группа (n = 15) |
Группа сравнения (n = 15) |
р (χ2) |
|
|
Возраст, Mean ± m |
31,4 ± 4,6 |
29,5 ± 3,5 |
р ≥ 0,05 |
|
Возраст menarche, Mean ± m |
13,8 ± 2,4 |
13,2 ± 1,8 |
р ≥ 0,05 |
|
Беременности, % (n/N) Аборты, % (n/N) Выкидыши, % (n/N) Роды, % (n/N) |
73 (11/15) 64 (7/11) 82 (9/11) 82 (9/11) |
60 (9/15) 67 (6/9) 78 (7/9) 67 (6/9) |
р = 0,072 (3,232) р = 0,089 (0,766) р = 0,596 (0,281) р = 0,023 (5,159) |
|
Медицинский анамнез Заб. ЖКТ, % (n/N) Заб. почек, % (n/N) Заб. ЛОР-органов, %(n/N) ВМС в анамнезе, % (n/N) |
13 (2/15) 13 (2/15) 20 (3/15) 7 (1/15) |
13 (2/15) 7 (1/15) 7 (1/15) 7 (1/15) |
р = 0,833 (0,044) р = 0,239 (1,389) р = 0,013 (6,166) р = 0,003 (7,166) |
|
Клинические признаки |
|||
|
Боли внизу живота, % (n/N) |
53 (8/15) |
47 (7/15) |
Р = 0,480 (0,500) |
|
Жжение внизу живота, % (n/N) |
33 (5/15) |
27 (4/15) |
р = 0,440 (0,595) |
|
Перименструальные выделения, % (n/N) |
27 (4/15) |
20 (3/15) |
р = 0,317 (1,001) |
|
Межменструальные кровянистые выделения, % (n/N) |
33 (5/15) |
33 (5/15) |
р = 0,880 (0,023) |
|
Дисменорея, % (n/N) |
33 (5/15) |
27 (4/15) |
р = 0,440 (0,595) |
|
НМЦ по типу гипер/гипоменореи, % (n/N) |
60 (9/15) |
53 (8/15) |
р = 0,392 (0,732) |
|
Диспареуния, % (n/N) |
20 (3/15) |
13 (2/15) |
р = 0,253 (1,306) |
|
Выделения из половых путей, % (n/N) |
40 (6/15) |
33 (5/15) |
р = 0,378 (0,777) |
|
BMI, kg/m2 |
24,4 ± 3,5 |
24,8 ± 3,8 |
р ≥ 0,05 |
Таблица 2
Показатели уровня гормонов в группе исследуемых пациенток до и после лечения
|
Метод лечения |
Контроль N = 30 |
1 эт. + грязи Мёртвого Моря N = 15 |
1 эт. + плацебо N = 15 |
||
|
Гормоны |
До лечения |
п/лечения |
До лечения |
п/лечения |
|
|
Кортизол нМ/л |
334,27 ± 30,2 * |
619 ± 59* |
305,1 ± 36,5 * |
677, 2 ± 44,7* |
417 ± 37, 89 * |
|
ЛГ мМЕ/л |
3,5 ± 0,36 |
3,63 ± 0,54 |
4,37 ± 0,64 |
4,62 ± 0,39 |
4,64 ± 0,41 |
|
ФСГ мМЕ/л |
6,1 ± 0,42 |
5,2 ± 0,68* |
7,27 ± 0,37* |
6,75 ± 0,43 |
8,13 ± 0,58 |
|
Эстрадиол |
260,54 ± 27,31 |
279,4 ± 44,5* |
158,9 ± 23,42* |
275,63 ± 29,6 |
295,22 ± 49,51 |
|
Прогестерон нг/мл |
73,4 ± 4,97* |
21,6 ± 4,83* |
56 ± 4,29* |
24,75 ± 4,17 |
36 ± 5,32* |
Примечание. *р ≤ 0,05.
В табл. 2 представлены результаты гормонов в динамике лечения пеллоидотерапией и плацебо-гелем.
Уровни гормонов в крови исследуемых женщин обеих групп, включая группу контроля, находились в рамках референтных значений, а также не имели достоверных отличий у женщин в сравниваемых группах. Отмечено повышение концентрации кортизола у женщин обеих исследуемых групп при сравнении с группой здоровых женщин (р ≤ 0,05).
После проведенного комплексного лечения мы получили нормализацию уровня кортизола у пациенток обеих исследуемых групп (р ≤ 0,05). При использовании геля грязи Мертвого моря отмечена нормализация уровня фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола и прогестерона в сравнении с концентрациями соответствующих гормонов у женщин, получавших плацебо-гель (р ≤ 0,05). Результаты проведенного исследования показали, что уровни эстрадиола и прогестерона были статистически достоверно увеличены после введения интравагинальной пеллоидотерапии. Результаты ранее проведенных исследований доказали, что интравагинальное использование геля грязи Мертвого моря способствует восстановлению двухфазного менструального цикла и полноценной фазы секреции, уменьшению частоты хронического эндометрита и увеличению частоты наступления беременности у женщин с ранней потерей беременности [10].
В течение последующих трехлет проводилось наблюдение за пациентками, получавшими пеллоидотерапию. Было зарегистрировано значительно частое наступление беременности у пациенток экспериментальной группы – 83 % (12/15) по сравнению с таковым показателем у женщин, получавших плацебо-гель – 54 % (8/15), р = 0,04.
Выводы
Использование геля грязи Мертвого моря в комплексной терапии хронического эндометрита, возможно, способствует улучшению концентрации половых гормонов у женщин, имеющих репродуктивные нарушения. Антибактериальная терапия с используемой в дальнейшем пеллоидотерапии гелем грязи Мертвого моря приводит к нормализации гормональной функции яичников и увеличению частоты наступления беременности в сравнении с антибактериальным лечением. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использование геля грязи Мертвого моря в комплексной терапии хронического эндометрита для восстановления фертильности у женщин репродуктивного возраста.
Отсутствует конфликт интересов.