По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), порядка 3,8 % от всех случаев смерти людей (около 1,8 миллиона в год) в мире в той или иной мере связано с употреблением алкоголя [1]. В странах Европы с алкоголем связано примерно 6,5 % смертельных случаев [2]. В последние годы в европейских странах употребление алкоголя, особенно когда оно связано с алкогольной зависимостью, было ответственно за один из семи случаев смерти среди мужчин и за один из 13 случаев смерти у женщин в возрасте от 15 до 64 лет [3].
Длительное и чрезмерное употребление алкоголя приводит к развитию не только алкогольных специфических поражений органов (алкогольного цирроза печени, алкогольного панкреатита, алкогольного синдрома плода), но и способствует развитию большого ряда соматических и психических заболеваний. Наиболее значимыми алкоголь-индуцированными болезнями и состояниями считаются кардиомиопатия, артериальная гипертензия, аритмии, порфирия, гиперлипопротеинемия, периферическая нейропатия, деменция, туберкулез, эндокардит, псориаз, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
При этом алкоголь является наиболее частой причиной развития цирроза печени, а алкогольная болезнь печени (АБП) – наиболее частой причиной смерти жителей Европы, злоупотребляющих алкоголем [4]. Несмотря на то, что смертность от цирроза печени несколько снизилась за последние 30 лет в большинстве стран Западной Европы, она при этом повысилась в ряде европейских стран, в частности в Великобритании, Ирландии, Финляндии [5].
По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), поражения печени составляют порядка 70 % среди причин смерти у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, в свою очередь алкоголь является причиной развития примерно 80 % смертельных исходов при заболеваниях печени [6].
Существенно, что, по данным H.K. Seitz и F. Stickel [7], примерно 3,6 % от всех опухолей развивается также из-за длительного употребления алкоголя. Согласно заключению Международного агентства по изучению рака (International Agency for Cancer Research), этанол ацетальдегид и употребление алкоголя расцениваются в качестве канцерогенов группы 1 для человека. По данным литературы [7], чрезмерное употребление алкоголя сопряжено с повышенным риском развития рака головы и шеи, полости рта, глотки, гортани, пищевода, толстой кишки, молочной железы и печени.
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) занимает шестое место по заболеваемости среди злокачественных новообразований в мире и стоит на третьем месте среди причин смертности от рака [8]. В Российской Федерации в 2016 году ГЦР был диагностирован у 6125 пациентов, при этом удельный вес больных с III и IV стадиями заболевания составил 22,2 % и 58,8 % соответственно. Показатели летальности больных ГЦР в течение года с момента установления диагноза имели почти самые высокие значения (67,3 %) среди всех новообразований [9].
По данным проспективного когортного исследования больных с ГЦР в семи странах Европы (Франция, Италия, Великобритания, Нидерланды, Греция, Германия и Дания) [10], в среднем 33 % (от 11 % до 54 %) больных мужчин и 18 % (от 3 % до 38 %) женщин употребляли алкоголь. Однако у большого числа больных ГЦР, длительного употреблявших алкоголь, имелись и другие состояния, способствовавшие развитию ГЦР: вирусный гепатит С (в 39,7 % наблюдений), сахарный диабет или ожирение (в 36,6 %), алкогольные поражения печени (в 23,5 %), инфицирование HCV или HBV (в 22,4 % и 6,3 % соответственно), генетические аномалии (в 3,2 %) [11].
У больных с алкогольным циррозом класса А и класса В, установленным по классификации Child-Pugh, ГЦР выявлялся примерно в 3,5 % наблюдений. При этом частота развития ГЦР зависела от возраста пациента и количества тромбоцитов в крови: у больных младше 55 лет с количеством тромбоцитов более 125000 ГЦР встречался в 0,3 %, а у больных старше 55 лет с количеством тромбоцитов менее 125000 – в 4,8 % (p < 0,0001) [12].
Весьма интересные данные были получены при ультразвуковом исследовании узлов ГЦР у 35 больных. Авторы установили, что время удвоения объема опухоли достоверно меньше в 2 раза у пациентов, употребляющих алкоголь (80 г этанола в сутки), по сравнению с больными, которые не выпивали [13]. В то же время наиболее эффективным способом профилактики алкоголь индуцированных поражений, включая опухоли, считается, согласно European Code Against Cancer [14], уменьшение количества его употребления: не более 20–30 г в пересчете на чистый этанол ежедневно для здоровых мужчин и половина такой дозы для здоровых женщин.
Изменения печени, обусловленные употреблением алкоголя, варьируют от незначительных биохимических отклонений до выраженных структурных и функциональных изменений. Тем не менее выделяют ряд стадий алкогольного поражения печени, имеющих определенные морфологические проявления: жировую дегенерацию печени (стеатоз), стеатогепатит (алкогольный гепатит), фиброз, цирроз и ГЦР [12].
Однако следует помнить, что не существует четкой прямой зависимости между количеством употребляемого алкоголя и развитием алкогольного поражения печени. В этой связи выделяют ряд факторов риска алкогольного поражения печени. Основными независимыми факторами риска считаются общее ожирение, абдоминальное ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия, инсулинорезистентность, метаболический синдром, вирусные гепатиты (в основном В и С) [11]. Алкогольное поражение печени развивается в 2,7 раза чаще у лиц, употребляющих алкоголь между приемами пищи, по сравнению с тем, кто пил во время еды. Примечательно, что женщины в 2 раза более восприимчивы к токсическому действию алкоголя по сравнению с мужчинами и характеризуются более выраженным поражением печени при более коротком периоде и меньшем количестве выпитого алкоголя [15].
Считается, что развитие рака печени при употреблении алкоголя обусловлено как прямым (генотоксическим) эффектом его метаболитов, так и опосредовано через развитие цирроза печени [16]. Точные механизмы развития опухолей под действием алкоголя, к сожалению, до настоящего времени не установлены. Тем не менее основные звенья онкогенеза связаны с местным прямым воздействием алкоголя и его метаболитов, главным образом ацетальдегида, а также с индукцией цитохрома P4502E1 (CYP2E1), взаимодействием с ретиноидами, изменениями уровня метилирования, нарушениями иммунных реакций и ангиогенеза [16].
Основные звенья патогенеза алкогольного поражения печени связаны с воздействием эндотоксинов, развитием окислительного стресса и воспаления [12]. В основе повышения проницаемости кишечной стенки и соответственно развития эндотоксинемии лежит воздействие ацетальдегидом – основным продуктом метаболизма алкоголя. В свою очередь эндотоксины способствуют повышению проницаемости синусоидов, увеличению продукции различных цитокинов и реактивных форм кислорода, прямому повреждению гепатоцитов и так называемых клеток Купфера. Доказательством канцерогенного эффекта алкоголя в отношении печени служит также разработка своеобразной модели развития ГЦР при отсутствии вирусного гепатита [16]. Вместе с тем в экспериментах на животных было показано, что длительное потребление алкоголя не повышает риск развития рака, доказывая тем самым, что не сам алкоголь, а продукты его метаболизма обладают канцерогенным эффектом [17]. Именно воздействие эндотоксинов и кислородных радикалов является основным фактором прогрессии стеатогепатита в фиброз печени.
Действительно, метаболизм алкоголя (этанола) в печени осуществляется при помощи трех ферментных систем: алкогольдегидрогеназы, цитохром P4502E1 и каталазы [17]. Алкогольдегидрогеназа является цитоплазматическим ферментом, существующим в печени в виде изоформ. Данные изоформы осуществляют метаболизм алкоголя в случаях его низкой концентрации. Употребление больших количеств или длительный прием алкоголя приводит к активации системы цитохрома P4502E1 (CYP2E1). Каталазе принадлежит минимальная роль в метаболизме этанола.
Под действием алкогольдегидрогеназы и цитохрома P4502E1 (CYP2E1) алкоголь расщепляется до ацетальдегида. Ацетальдегид же является высокореактивным и потенциально токсичным метаболитом алкоголя. Поэтому нарушения метаболизма и элиминации ацетальдегида сопровождаются накоплением его в ткани печени и крови. Именно под действием ацетальдегида развивается покраснение лица, тахикардия и сосудистый коллапс [15].
Более того, ацетальдегид не только обладает выраженным прямым токсическим эффектом, но и является канцерогеном. В экспериментах на животных и при изучении культуры клеток были показаны мутагенные и канцерогенные эффекты ацетальдегида: появление хромосомных аберраций и обмен родственными хроматидами, развитие мутаций в локусе гипоксантинфосфорибозилтрансферазы, активация процессов апоптоза.
Наряду с этим, усиление процессов окислительного стресса при метаболизме алкоголя сопровождается увеличением продукции реактивных радикалов кислорода, включая гидроксиэтиловые радикалы, гидроксильные радикалы и супероксидный анион. В свою очередь свободные радикалы кислорода вызывают повреждения структуры как белков, так и ДНК. При изучении больных с алкогольным циррозом печени S. Grossi с соавт. [18] выявили повреждение ДНК лимфоцитов периферической крови. При этом степень фрагментации ДНК в лимфоцитах прямо коррелировала с тяжестью цирроза печени. На основании проведенных исследований авторы [18] сделали заключение о прямом генотоксическом эффекте алкоголя и, соответственно, об алкогольном гепатоканцерогенезе.
Важным звеном онкогенеза считается и нарушение метаболизма ретиноидов. Ретиноевая кислота как наиболее активная форма витамина А участвует в процессах регуляции роста, дифференцировки и функционирования клеток. Соединение ретиноевой кислоты с RA-рецепторами приводит к межклеточной трансформации, завершающейся снижением процессов регенерации клеток. Нарушения обмена ретиноидов при употреблении алкоголя связаны с общими путями их метаболизма при помощи цитозольной алкогольдегидрогеназы, микросомальной дегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. Уменьшение образования ретиноевой кислоты, обусловленное приемом алкоголя, ведет к снижению функциональной регуляции RA-рецепторов и экспрессии гена АР1,что сопровождается увеличением синтеза белков c-jun и c-foc, экспрессии циклина D1 и, соответственно, повышением пролиферации гепатоцитов как начального этапа гепатоканцерогенеза [18].
Также важным звеном онкогенеза считается нарушение метилирования промоторных районов генов. Согласно данным литературы [19], в клетках ГЦР отмечается гиперметилирование генов, отвечающих за детоксикацию канцерогенов (GSTP1), ответ на инфекцию (DOK1), нейропередачу и ангиогенез (CHRNA3) и Ras сигнальный путь (RASSF1A). В то же время при алкогольном поражении печени отмечается снижение активности метиладенозилтрансферазы II, что приводит к уменьшению продукции S-аденозилметионина (SAM), являющегося донором метила в процессах метилирования ДНК. В этой связи алкоголь-индуцированное снижение процессов метилирования генов и вышеуказанное повреждение ДНК закономерно рассматриваются в качестве ведущих звеньев гепатоканцерогенеза [19].
Еще одним механизмом алкогольного онкогенеза может выступать уменьшение длины теломер. Известно, что реактивация теломераз отмечается на ранних стадиях гепатоканцерогенеза (диспластические узелки и высокодифференцированные формы рака) [20]. При обследовании лиц, длительно употребляющих алкоголь, было установлено, что длина теломер была в 2 раза меньше по сравнению с непьющими, при этом степень укорочения была пропорциональна количеству ежедневно выпиваемого алкоголя [21]. Уменьшение длины теломер характерно также и для хронических болезней и цирроза печени.
Существенным компонентом гепатоканцерогенеза являются процессы ангиогенеза и кровоснабжения опухолевой ткани [22]. Развитие опухоли из диспластических узелков печени сопряжено с включением так называемого ангиогенного переключателя [23]. Прогрессирование же ГЦР сопровождается нарушениями притоков артериальной и венозной крови и изменениями васкуляризации опухолевого узла [24]. Именно поэтому особое значение приобретают неинвазивные лучевые методы оценки, в частности компьютерная томография, васкуляризации для дифференциальной диагностики и определения эффективности лечения ГЦР [25]. В то же время в экспериментах по моделированию меланомы у мышей линии C57BL/ 6 было показано, что употребление животными в течение 4 недель питьевой воды с этанолом сопровождалось значимым повышением плотности микрососудов и уровня экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в ткани опухоли [26].
Говоря о роли алкоголя в развитии рака печени, необходимо также сказать о генетической предрасположенности к развитию алкоголизма и алкогольным поражениям печени. Так, при обследовании 15924 мужчин-близнецов было установлено, что алкогольный цирроз печени встречался в 3 раза чаще у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными [27]. Косвенным подтверждением влияния генетического фактора служат и хорошо известные гендерные отличия по частоте алкогольных поражений органов и тканей, включая печень. Действительно, женщинам присущ более высокий риск развития алкогольного цирроза печени, связанный с воздействием гормонов на процессы окислительного стресса и воспаления, а также различной выраженностью ферментов, осуществляющих метаболизм алкоголя [28].
Следует добавить, что скорость и выраженность метаболизма алкоголя в значительной мере обусловлены генетическими особенностями ферментных систем гепатоцитов (алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы и цитохрома Р450). Наличие в генотипе пациента аллеля ADH1C*1/1, кодирующего активную форму алкогольдегидрогеназы, приводит к более быстрому метаболизму алкоголя и более выраженному накоплению ацетальдегида. При этом в результате сравнительного анализа пациентов с ГЦР, развившимся на фоне или в отсутствие алкогольного цирроза печени, N. Homann с соавт. [29] было установлено, что наличие такого аллеля в 3,56 раза повышает риск развития рака печени. Важным моментом является и то, что при геномном анализе больных с алкоголь-индуцированным ГЦР были также выявлены мутации ряда онкогенов: CTNNB1 (ген β-катенина – активатор Wnt-пути), SMARCA2, TERT (ген обратной траскриптазы теломеразы) и ARID1A (ген-супрессор опухоли) [30].
Таким образом, длительное и чрезмерное употребление алкоголя способствует развитию новообразований, в том числе гепатоцеллюлярного рака печени. Развитие рака печени при употреблении алкоголя обусловлено как прямым эффектом его метаболитов, так и опосредованно через развитие цирроза печени. Основные звенья онкогенеза связаны с местным прямым воздействием алкоголя и его метаболитов, главным образом ацетальдегида, а также с индукцией цитохрома P4502E1 (CYP2E1), взаимодействием с ретиноидами, изменениями уровня метилирования, нарушениями иммунных реакций и процессов ангиогенеза. Важная роль в развитии алкогольного поражения печени принадлежит генетической предрасположенности, включая ферментные системы метаболизма этанола, а в развитии алкоголь-индуцированного ГЦР – мутациям ряда онкогенов.