Большинство наследственных и врождённых аномалий соединительной ткани связаны с её дисплазией. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) – по формулировке Г.И. Нечаевой, В.М. Яковлева с соавт. (2008 г.) – это «нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, генетически детерминированное состояние, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к нарушению формообразования органов и систем» [1, с. 22]. ДСТ морфологически характеризуется изменениями коллагеновых, эластических фибрилл, гликопротеидов, протеогликанов и фибробластов, в основе которых лежат наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, структурных белков и белково-углеводных комплексов, а также мутации генов ферментов и кофакторов к ним [2, с. 6].
Данные о распространённости патологии весьма противоречивы, по результатам современных исследований, ДСТ определяется в зависимости от возраста у 13–80 % населения [3, с. 5]. Различают две основные группы ДСТ: наследственную дифференцированную и приобретённую в процессе внутриутробного развития, недифференцированную. Наследственные (дифференцированные) нарушения соединительной ткани (ННСТ) – гетерогенная группа моногенных заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и/ или распада белков внеклеточного матрикса, ответственных за синтез или распад компонентов соединительной ткани, характеризуются установленным типом наследования, четко очерченной клинической, картиной [2, с.3]. В настоящее время описано свыше 250 ННСТ, большинство из этих синдромов встречаются достаточно редко (синдром Марфана, Элерса – Данло, синдром несовершенного остеогенеза, гипермобильности суставов и др.) [2, с. 5].
В реальной врачебной практике терапевты, кардиологи чаще сталкиваются с диспластическими синдромами и фенотипами. «Сегодня под «недифференцированными (неклассифицируемыми) дисплазиями соединительной ткани» следует понимать нарушения структуры и функции соединительной ткани, по своим фенотипическим и клиническим проявлениям не укладывающиеся в уже известные моногенные НРСТ и иные диспластические синдромы и фенотипы» – Э.В. Земцовский (2008 г.) [4, с. 14]. Недифференцированная ДСТ характеризуется многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии.
Помимо этих групп выделяют малые аномалии развития (МАР) или стигмы дисэмбриогенеза. Единичные малые аномалии могут быть и у здоровых детей, не являющихся носителями заболевания, поэтому диагностически достоверным считается наличие как минимум шести стигм. МАР при определённых условиях могут приобретать самостоятельное клиническое значение, выступая фактором, предрасполагающим к развитию заболеваний [3, с. 10].
Все симптомы ДСТ можно условно разделить на внешние проявления – фенотипические и признаки поражения внутренних органов – висцеральные, а также на клинико-функциональные синдромы в зависимости от того, какие органы и системы вовлечены в патологический процесс. Согласно Российским рекомендациям [3, с. 9]. выделяют костные, кожные, мышечные, суставные, глазные симптомы, изменения в сердечно-сосудистой, бронхолёгочной системе, органах брюшной полости и малого таза.
Диспластические нарушения сердечно-сосудистой системы часто проявляются клапанным, аритмическим синдромами, ложными хордами левого желудочка, синдромом торако-диафрагмального сердца. Наиболее часто (в 70 % случаев) встречается пролапс митрального клапана (ПМК). Заболевание впервые было описано W. Osler (1880) как аускультативный феномен у людей молодого возраста, проявляющийся систолическим шумом и непостоянным систолическим щелчком. Проводившиеся в 1963–1966 гг. ангиографические обследования больных с апикальным поздним систолическим шумом показали, что причиной шума и систолического щелчка является провисание створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы левого желудочка. Такое сочетание авторы обозначили аускультативно-электрокардиографическим синдромом. Термин «пролапс митрального клапана» (ПМК) был впервые введен J. Criley и соавт. в 1966 г. [5, с. 20]. Внедрение в клиническую практику эхокардиографии позволило расширить наши знания в этом вопросе, стали выделять первичный ПМК и вторичный, возникший на фоне других заболеваний, таких как кардиомиопатии, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, кальцификация митрального кольца, дисфункция сосочковых мышц, застойная сердечная недостаточность.
Первичный ПМК – наиболее распространённая патология клапанов сердца является наследственным нарушением соединительной ткани. Имеются данные о возможной роли дефицита магния, вирусной инфекции в развитии и прогрессировании ПМК [3, с. 14].
По данным эхокардиографического исследования (Эхо-КГ) определяют степень выраженности ПМК, толщину створок митрального клапана. Утолщение створки более 5 мм и понижение её эхогенности свидетельствует о миксоматозной дегенерации клапанов – органический ПМК, наличие её предопределяет возможные тяжелые осложнения ПМК, что и отражено в нашем клиническом случае. При функциональном ПМК Эхо-КГ критерии миксоматозной дегенерации отсутствуют.
Поскольку центральным патогенетическим звеном в развитии первичного ПМК считают дисплазию соединительной ткани, то у таких пациентов могут выявляться признаки поражения соединительной ткани не только со стороны сердца, но и со стороны других систем. В связи с этим пациент может обращаться к врачам разных специальностей, но единая системная патология даже не рассматривается. В качестве примера сложности диагностики представляем клинический случай
В течение 3 лет мы наблюдали пациентку Т.Т., 1957 года рождения, которая впервые, в 2009 году поступила в 11 отделение 2 ГКБ г. Саратова с жалобами на внезапно возникшую одышку с затрудненным вдохом до степени удушья, сухой кашель, слабость, сердцебиение и перебои в работе сердца, давящие, сжимающие боли за грудиной при физической нагрузке, отеки ног.
Из анамнеза заболевания выяснено, что в течение 20 лет повышается артериальное давление с максимальными цифрами 200 и 120 мм рт. ст., при комфортном 120 и 70 мм рт. ст. Амбулаторно регулярно принимала антигипертензивные препараты с положительным эффектом. Артериальное давление было стабильным. В 1999 году перенесла инфаркт головного мозга в бассейне правой средней мозговой артерии в виде левосторонней пирамидной недостаточности. В 2003 году перенесла повторный инфаркт головного мозга. С 2006 года стали беспокоить давящие, сжимающие боли за грудиной при физической нагрузке, сопровождающиеся одышкой с затрудненным вдохом при физической нагрузке. Амбулаторно регулярно получала антигипертензивную, антиишемическую, антиагрегантную терапию. С 2005 года стала отмечать перебои в работе сердца, сердцебиение, на ЭКГ была зафиксирована фибрилляция предсердий, вначале пароксизмальная форма, а с 2006 года – перешла в постоянную форму. Резкое ухудшение в 2009 году, когда после физической нагрузки усилилась одышка до степени удушья, появился сухой кашель, сердцебиение, слабость Бригадой скорой медицинской помощи госпитализирована в кардиологическое отделение.
В анамнезе жизни: с 6 лет частые переломы костей. Всего в течение жизни отмечает 20 переломов. При рентгенографическом исследовании костно-суставного аппарата и денситометрии выявляли остеопороз, периодически принимала препараты кальция с витамином Д, с 10 лет заметила снижение слуха – при обследовании выявлен отосклероз. Работала поваром в санатории, переломы связывала с тяжелым физическим трудом.
Объективно: состояние средней степени тяжести, ортопное, акроцианоз, кожа сухая, тургор её снижен, отеки голеней и стоп, повышенного питания, ИМТ 26,5 кг/м2. Обратило на себя внимание ярко-голубое окрашивание склер, изменение цвета зубов, деформация костей, суставов стоп, рук, ключицы, вследствие их множественных переломов, снижение слуха. Границы сердца смещены влево на 1 см кнаружи от СКЛ в 5 межреберье. Тоны сердца приглушены, фибрилляция предсердий с ЧСС 67–83 в мин, пансистолический шум во всех точках аускультации с эпицентром в области верхушки сердца, зона проведения – подмышечная область. Над легкими дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах, незвучные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 20 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный. Имеется келоидный рубец по срединной линии живота в результате резекции 2/3 желудка по поводу прободной язвы. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см по срединно-ключичной линии. Область почек без патологии. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Стул в норме. Диурез адекватный.
При рентгенографии грудной клетки выявлено увеличение камер сердца, дилатация левого предсердия и левого желудочка, венозный застой в легких, консолидированный перелом левой ключицы.
При Эхо-КГ-исследовании миксоматозная дегенерация створок митрального клапана, дефект межпредсердной перегородки, множественные ложные хорды, отрыв хорд митрального клапана, митральная регургитация 4 степени.
При ультразвуковом исследовании почек выявлен нефроптоз справа.
Наличие голубых склер, тугоухости, множественных переломов в анамнезе позволило нам предположить наличие у больной наследственной патологии соединительной ткани. При выяснении родословной выявлено, что у отца больной имеются все те же симптомы: множественные переломы костей, голубые склеры, глухота. Сын больной так же страдает множественными переломами костей, снижением слуха, имеет голубые склеры. Ранее травматологи говорили о возможной наследственной природе заболевания, но диагноз ННСТ не ставился, в медико-генетическую консультацию не обращалась. Все вышеперечисленные симптомы: повышенная ломкость костей, понижение слуха, голубые склеры, поражение сердца (первичный миксоматозный ПМК, дефект межпредсердной перегородки, множественные ложные хорды), системный остеопороз, изменение цвета зубов, наличие сходных симптомов в семье – свидетельствует о таком редком наследственном заболевании, как несовершенный остеогенез. Тяжесть состояния больной была обусловлена возникновением и быстрым нарастанием митральной регургитации вследствие отрыва хорд митрального клапана.
Несовершенный остеогенез (лат. osteogenesis inperfecta) – редкое моногенное заболевание, относится к группе наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ), характеризуется повышенной ломкостью костей, Этот синдром был впервые описан Van der Hoeve в 1916–1917 гг., включает триаду симптомов: голубые склеры, повышенную ломкость костей, тугоухость, что также имеется у нашей больной. Синдром синих склер (синдром Лобштейна – Ван-дер-Хеве) относится к группе конституциональных аномалий соединительной ткани, обусловлен множественными генными дефектами. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой (71 %) пенетрантностью. Встречается редко – 1 на 10000 [6, с. 110], 6–7 на 10 000 по всему миру [7, с. 69]. У нашей больной данная триада симптомов встречается, у ее отца и сына, что подтверждает генетический характер заболевания. В основе этой патологии лежат мутации генов, кодирующих синтез коллагена I типа, который является главным компонентом матрикса кости. Будучи генетическим нарушением несовершенный остеогенез является аутосомно-доминантным дефектом, в большинстве случаев переданным по наследству от родителей, однако возможна и индивидуальная спонтанная мутация [2, с. 18].
Согласно общепринятой классификации, предложенной Сайлленсом (D.O. Sillense, 1979), различают 4 генетических варианта заболевания, однако симптомы варьируют от человека к человеку, иногда эти варианты трудно разграничить. Характеристика типов НО [6, с. 116] 1-й тип – считается наиболее лёгкой формой заболевания, составляет около 50 % случаев. Характерно наличие у ребёнка синих или аспидно-серых склер, ранней тугоухости, лёгкой степени хрупкости костей, слабости связочного аппарата суставов, пониженного мышечного тонуса, редких переломов костей. 2-й тип – перинатально-летальный – это самый тяжелый вариант болезни. Большинство детей умирает на протяжении первого года жизни по причине дыхательной недостаточности или внутричерепного кровоизлияния, трудности с дыханием в связи с недоразвитыми легкими. 3-й тип – тяжелые деформации костей, возможны проблемы с дыханием, невысокий рост, искривление позвоночника, иногда также бочковидная грудная клетка, слабость связочного аппарата суставов, слабый мускульный тонус в руках и ногах, обесцвечивание склер (глазных белков). Как правило, дети не способны к самообслуживанию 4-й тип – характеризуется широкой вариабельностью клинических симптомов, подобен 1 типу, но цвет склер не изменён. В настоящее время выделено 15 типов, YI–XIY типы наследуются по аутосомно-рецессивному типу [2, с. 16].
Самый постоянный и наиболее выраженный симптом этого синдрома – сине-голубая окраска склер, встречается почти у всех больных (по данным Е. Фукса в 94,6 % случаев) [8, с. 48]. Эта окраска обусловлена тем, что через истонченную и необычно прозрачную склеру просвечивает пигмент сосудистой оболочки, сине-голубой цвет склеры обусловлен не только ее истончением, сколько повышением прозрачности вследствие изменения коллоидно-химических свойств ткани – «прозрачная склера» Сине-голубая окраска склеры при этом синдроме выявляется уже при рождении; она более интенсивна, чем у здоровых новорожденных, и не исчезает к 5–6-му месяцу, как обычно. Размеры глаз, как правило, не изменены. При более подробном расспросе выяснено, что голубая окраска склер у больной с рождения. Второй симптом синдрома – ломкость костей данным E.Fucks, наблюдается примерно у 56–65 % больных [8, с. 48]. Этот симптом может появляться в разные сроки, вследствие множественных переломов, возникающих спонтанно или при небольшом усилии, а также вывихов и подвывихов остаются грубые обезображивающие деформации скелета, что также мы наблюдали при объективном осмотре больной. Причинами ломкости костей являются крайняя порозность кости, недостаток известковых соединений, эмбриональный характер костной ткани и другие проявления ее гипоплазии, что также выявлялось у нашей больной при рентгенологическом исследовании костей.
Третьим симптомом синдрома является прогрессирующее снижение слуха, являющееся следствием отосклероза, недоразвития и обызвествления лабиринта, что было выявлено у нашей больной с 10 лет. Тугоухость развивается примерно у 24–45 % больных [8, с. 48].
Типичная триада при этом синдроме сочетается с разнообразными аномалиями соединительной ткани, из которых наиболее часто встречаются поражение сердца и сосудов, келоидные рубцы после повреждений или операций, изменения зубов, что и мы и выявили у больной.
В 2009 году больной выполнено протезирование митрального клапана механическим протезом и пластика межпредсердной перегородки в условиях искусственного кровообращения. После операции чувствовала себя удовлетворительно. Впоследствии регулярно госпитализировалась в кардиологическое отделение 2 ГКБ (период наблюдения до 2013 г.) для проведения планового обследования, лечения.
Данный случай демонстрирует трудности и позднюю диагностику наследственного заболевания соединительной ткани, относящегося к группе редких в клинике внутренних болезней. Однако сегодня нам представляется, что растёт частота и выявляемость этих редких заболеваний, что обусловлено внедрением в клинику новых диагностических технологий. Нами ранее был описан случай особенности течения болезни Шульмана [9, с. 90], который также относится к категории редко встречающихся, трудно диагностируемых заболеваний склеродермической группы. Специалист, столкнувшись с забытыми или незнакомыми ему понятиями, симптомами, может потерять достаточно много времени на выяснение, установление сущности заболевания. Цель данной публикации – привлечь внимание широкого круга врачей (кардиологов, терапевтов, ортопедов, неврологов, окулистов и др.) к наследственным нарушениям соединительной ткани, к значимости их клинической диагностики на ранних этапах развития.