Геморрагическая лихорадка (ГЛПС) и лептоспироз (ЛС) относятся к нетрансмиссивным зоонозным болезням человека, и социально-экономическая значимость этих инфекций определяется, прежде всего, появлением новых и активностью уже существующих очагов, отсутствием тенденции к снижению заболеваемости и периодически регистрируемыми вспышками, а также сложностью ранней дифференциальной диагностики и отсутствием эффективных способов профилактики. Высокий социально-экономический ущерб, наносимый этими заболеваниями, обусловлен развитием тяжелых осложнений, длительной потерей трудоспособности и высокой стоимостью госпитального лечения [1, 2].
Возбудители ГЛПС, ортохантавирусы – оболочечные вирусы, содержащие отрицательно заряженную одиночную цепь РНК, составляют род Ortohantavirus в семействе Hantaviridae, порядок Bunyavirales [3, 4]. Основными резервуарными хозяевами хантавирусов в природных очагах являются мелкие млекопитающие разных видов: 51 вид грызунов отряда Rodentia (мыши, полевки, крысы, хомяки и т.д.), 20 видов насекомоядных землероек и кротов (отряд Soricomorpha), 7 видов летучих мышей (отряд Chiroptera). Во всем мире генетически идентифицировано более 80 ортохантавирусов, 41 для 25 из них доказана роль в патологии человека [2, 5, 6]. В синантропных очагах ортохантавирусной инфекции во всем мире и в России ведущая роль резервуара возбудителя принадлежит серой крысе Rattus norvegicus (отряд Rodentia, семейство Muridae, род Rattus, Berkenhout, 1769).
Лептоспиры принадлежат к роду Leptospira семейства Leptospiraceae, в зависимости от резервуара, в котором они обитают, выделяют вид патогенных лептоспир (interrogans), паразитирующих у животных - носителей, и сапрофитический вид (biflexa) – свободноживущие особи. По антигенной структуре патогенные лептоспиры делят на серологические группы – серовары, описано более 300 сероваров, патогенных для человека лептоспир. Как и для ортохантавирусов, основным резервуаром лептоспир являются дикие грызуны, включая серую крысу, которая, как полагают, является основным источником инфекции для людей и других, в том числе домашних животных, например собак [7–9]. В природных очагах инфекции среди мышевидных грызунов лептоспиры чаще всего обнаруживаются у желтогорлой мыши (9,74 %), рыжей полевки (6,51 %), полевки-экономки (5,31 %), полевки обыкновенной (5,08 %) и мыши лесной (4,96 %). Среди насекомоядных животных высокий процент (7,09 %) инфицированности отмечен у бурозубки обыкновенной. Доминирующей серогруппой лептоспир, выделяемой от диких и синантропных грызунов, является icterohaemorrhagiae (39,3 %) [10].
Несмотря на широкий спектр хозяев и ортохантавирусам и патогенным лептоспирам свойственна гостальная специфичность. Возбудители отдельных серотипов/сероваров циркулируют преимущественно в популяциях животных одного вида или ограниченного круга видов, являющихся основными резервуарами инфекции: каждый тип ортохантавируса в процессе коэволюции адаптировался к уникальному виду природного хозяина [11–14]. Также показана специфическая ассоциация крыс и лептоспир серогруппы icterohaemorrhagiae, наиболее частого возбудителя инфекции у людей, кроме того, серовар copenhageni встречается чаще у серой крысы, hardjo у крупного рогатого скота (КРС), canicola у собак, tarassovi у свиней и КРС, grippotyphosa – у серых полевок, КРС [15].
Однако такая гостальность носит относительный характер, так как нередко в эпизоотический процесс вовлекаются животные и других видов, играющие роль дополнительных источников возбудителя инфекции. Например, лептоспиры серовара copenhageni нередко выделяются у свиней, собак, а canicola – у серых крыс, свиней, КРС. Для ортохантавирусов также отмечен феномен межвидовой передачи (перелива, «spillover») инфекции несвойственным и/или близкородственным видам животных [16, 17], что связывают с активизацией эпизоотического процесса при наличии на одной территории двух симпатрических (видов, встречающихся в одном географическом регионе) или синтопических (видов, обитающих в одних биотопах в пределах этого географического региона) популяций грызунов. Однако значимость такой передачи и появления новых «транзиторных» резервуаров для заражения людей до настоящего времени не известна.
Еще одним немаловажным фактом является то, что и ортохантавирусы и лептоспиры вызывают у своих природных хозяев – грызунов бессимптомную инфекцию, характеризующуюся длительным выделением возбудителя в среду. Процесс непрерывной циркуляции патогенных лептоспир в природе обеспечивается их способностью к колонизации эпителия извитых канальцев коркового слоя почек теплокровных хозяев, у которых формируется хроническое, часто пожизненное лептоспироносительство, сопровождаемое выделением лептоспир с мочой [15]. Ортохантавирусная инфекция у грызунов протекает также в виде пожизненной, латентной персистентной инфекции, с постоянным выделением вируса с калом, мочой и слюной в окружающую среду. Однако в отличие от лептоспир основными клетками мишенями размножения ортохантавируса является эндотелий сосудов разных органов и тканей, в том числе и почек [18, 19].
Заражение ортохантавирусом людей и грызунов происходит, в основном при вдыхании аэрозолированных экскретов, контаминированных вирусом, у грызунов второстепенную роль играет прямой контакт (в том числе через раны при выражении агрессии). Инфицирование лептоспирами людей и животных также происходит при непрямом контакте с контаминированными субстратами окружающей среды. Кроме того, распространение лептоспир в популяциях крыс также может происходить и при прямом контакте (конъюнктивальный, подкожный, накожный, внутрикожный) [20], хотя проникновение лептоспир через слизистую при проглатывании контаминированной воды считается наиболее эффективным путем заражения. Данные Costa et al. [21] об инфицировании лептоспирами более молодых серых крыс и с меньшей массой тела, по сравнению с особями, инфицированными ортохантавирусом Seoul и Bartonella spp., предполагают различия в динамике передачи этих патогенов.
Очень важно, что лептоспиры и ортохантавирусы сохраняют свою жизнеспособность в течение определенного периода времени в окружающей среде [15, 22], и, хотя для выживания обоих патогенов оптимальными показателями являются высокая влажность и нейтральный показатель рН среды, для лептоспир благоприятными считаются высокие температуры, а для ортохантавирусов, как и для большинства вирусов – низкие. Поэтому большая часть случаев лептоспироза регистрируется преимущественно в тропических и субтропических регионах, а ортохантавирусная инфекция более распространена в умеренных широтах.
Однако в связи с быстрой урбанизацией, глобальным потеплением и экстремальными климатическими событиями (наводнения) увеличение активности сочетанных (природных или городских) очагов лептоспироза и ортохантавирусной инфекции приобретает актуальность и для регионов с более умеренным климатом.
Так сочетанные природные очаги лептоспирозной и ортохантавирусной инфекции выявлены на Дальнем Востоке России, где основными носителями обоих возбудителей являются полевая мышь – носитель патогенного для человека ортохантавируса Hantaan и дальневосточная полевка Microtus fortis (отряд Rodentia, семейство Cricetidae, род Microtus, Buchner 1889), резервуар ортохантавируса Fusong, вируса с пока не выясненной для человека патогенностью [23, 24].
Очаг одновременной циркуляции ортохантавирусной инфекции и лептоспироза в популяциях диких грызунов выявлен в Хорватии: 46 % исследованных особей желтогорлой мыши Apodemus flavicolis (отряд Rodentia, семейство Muridae, подсемейство Murinae, род Apodemus, Melchior, 1834) были инфицированы лептоспирами и 71 % ортохантавирусами, причем у 14 % исследованных грызунов обнаружена одновременная инфекция ортохантавирусом Dobrava и лептоспирами серогрупп australis и grippotyphosa [25].
Такая ситуация с наличием ко-инфекции лептоспирами и ортохантавирусов у одного природного хозяина может привести к одновременному заражению человека этими двумя патогенами. Случаи острой ко-инфекции лептоспироза и ГЛПС зарегистрированы в Бельгии и Голландии в ареале рыжей полевки Myodes glareolus (отряд Rodentia, семейство Cricetidae, род Myodes, Schreber, 1780), носителя патогенного для человека хантавируса Puumala [26]. Кроме того, в странах с более тропическим климатом, Шри-Ланка и Мали, также отмечены случаи одновременной инфекции лептоспирами и ортохантавирусами [27, 28], однако если лептоспироз для данных территорий является эндемичным заболеванием, то подтверждающие сведения о типе ортохантавируса – возбудителя в данном регионе практически отсутствуют или требуется его дополнительная серологическая и молекулярно-генетическая дифференциация.
Диагностика ко-инфекции ортохантавирусами и лептоспирами и дифференциальная диагностика каждой отдельной инфекции у людей может быть затруднена наличием неспецифических симптомов, особенно на ранних этапах, что подтверждается сообщениями о трудностях, возникающих при клинической дифференциации между случаями этих природноочаговых инфекций [29, 30, 31]. Более того, такие общие клинические симптомы, как лихорадка, почечная недостаточность, геморрагический синдром, являются типичными для ГЛПС и лептоспироза, а единый резервуар возбудителей данных инфекций – мелких мышевидных грызунов обуславливает сходство эпидемиологических аспектов заболеваемости.
Как при многих инфекциях, большая часть случаев ГЛПС и лептоспироза протекает субклинически или очень легко, так что за медицинской помощью обращаются только лица со среднетяжелой и тяжелой формами. Частыми симптомами, наблюдающимися у 80 % пациентов при обеих инфекциях, являются лихорадка, миалгия, головная боль, реже встречаются тошнота, рвота, артралгии, боль в области живота. Типичные формы с проявлением желтушного синдрома встречаются примерно у 5 % больных с лептоспирозом [7] и сопровождаются умеренным повышением уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы. В то же время по данным В.И. Верхотуровой [32] при ортохантавирусной инфекции, вызванной вирусами Seoul или Hantaan, синдром гепатита (желтушный синдром, гипербилирубинемия) выявлен у 25 %, а гепатомегалия у 60 % – 80 % обследованных пациентов. Другим общим для лептоспироза и ГЛПС синдромом является острая почечная недостаточность. Как и при ГЛПС, при лептоспирозе может наблюдаться петехиальная сыпь и описаны случаи лептоспироза у путешественников, вернувшихся из Африки, с клиническими симптомами, напоминающими вирусные геморрагические лихорадки [7]. Еще одним фактором, затрудняющим клиническую дифференциацию этих двух инфекций, является вовлечение дыхательной системы разной степени тяжести, вплоть до острого респираторного дистресс-синдрома взрослых [3, 33].
Опыт наших исследований изучения городского очага ортохантавирусной инфекции, заболеваемость в котором преимущественно связана с вирусом Seoul, циркулирующим в популяциях серых крыс, показал, что нередко у больного ГЛПС при поступлении в стационар ставится предварительный диагноз «лептоспироз», и наоборот. Учитывая, что антибиотикотерапия, широко используемая для лечения лептоспироза, не эффективна для ГЛПС, быстрая постановка правильного диагноза часто является жизненно важной.
Учитывая глобальное распространение серых крыс – носителей патогенных для человека ортохантавируса Seoul и лептоспир и других важных, в том числе особо опасных патогенов, таких как бактерии (Yersina pestis, Rickettsia typhi, Bartonella spp., Streptobacillus moniliformis) и паразиты (Angiostrongylus cantonensis, Chen, 1935) [34], а также концентрацию грызунов этого вида на ограниченных территориях крупных, в том числе портовых городов [35], такие очаги – это наиболее важные с точки зрения возможности наличия микст-инфекций территории.
Данные о наличии ко-инфекций возбудителей зоонозов у животных – резервуаров и их векторов многочисленны. Особенно это касается клещевых инфекций, одним из примеров многочисленных микст-инфекций является выявление в клещах Ixodes sinensis в Китае бактерий четырех родов Borrelia, Bartonella, Anaplasma и Ehrlichia) [36]. В сочетанных очагах имеют место и многообразные взаимодействия возбудителей, которые не препятствуют совместному развитию эпизоотических процессов, а общая паразитарная система обеспечивает сохранение в природе возбудителей лептоспироза и ортохантавирусов в очагах такого типа [37].
Таким образом, наличие природных и городских очагов, характеризующихся одновременной циркуляцией возбудителей таких опасных заболеваний, как геморрагическая лихорадка с почечным синдромом и лептоспироз, общность источника – природного резервуара, путей передачи возбудителя, значительное сходство клинических симптомов существенно затрудняет дифференциальную диагностику этих природно-очаговых инфекций, без лабораторного подтверждения специфической природы заболевания. Использование истребительных мероприятий, позволяющих снизить популяцию грызунов – носителей разных возбудителей инфекций, в совокупности с мерами дезинфекции, уничтожающими внеорганизменную популяцию патогенов, может существенно снизить уровни заболеваемости как вирусными, так и бактериальными зоонозами.
Еще один феномен, не рассматриваемый в данном обзоре, но чрезвычайно интересный: взаимодействие разных патогенов на организменном и/или популяционном уровне хозяев при одновременной инфекции, степень воздействия и влияние на состояние пациентов остается неизученным и требует проведения дальнейших экспериментальных исследований.