Механизм FDA для ускоренного одобрения химиотерапевтического лечения раннего (операбельного) РМЖ высокого риска базируется на увеличении частоты полного патоморфологического регресса опухоли (pCR) после неоадъювантного лечения в рандомизированном клиническом испытании [1–3]. Хотя этот подход демонстрирует надежность в прогностической значимости pCR, все еще остается неясным, какова величина прогностического отличия может оказаться от улучшения частоты pCR [3–5]. Прогностическое отличие может также зависеть от распределения распространенности резидуального заболеваемости в каждом лечебном «рукаве», если оно имеет отношение к долгосрочному прогнозу в пределах каждого биологического подтипа РМЖ [6–8].
Существует два главных патоморфологических измерения резидуального заболевания резецированного препарата: yp-stage (American Joint Comission on Cancer Stage) и «оценка ложа остаточной опухоли (residual cancer burden- [RCB]). Метод RCB использует принципы «патоморфологических образцов-шаблонов» (pathologic sampling) и сообщений (отчетов), что также необходимо для точного определения наличия опухоли и yp-стадии любого резидуального заболевания после неоадъювантного лечения [9–12]. Следовательно, эта методика обеспечивает стандартизированную операционную процедуру для проспективной оценки постнеоадъювантных препаратов, требующую для исследования только стандартные гистологические препараты, минимальное время без дополнительных расходов [13–15]. Публичный web-сайт обеспечивает образовательные видеоматериалы для патологов, включая онлайн-калькулятор для определения шкалы индекса RCB (RCB index score) и класса RCB [16].
Шкала индекса RCB определяется из наиболее крупных зон и клеточности остаточной инвазивной первичной опухоли и числа метастатических лимфоузлов и размера наибольшего метастаза. Полный патоморфологический регресс (ответ) – pCR (стадия- ypT0/is, ypN0) эквивалентен RCB=0; а RCB класс квалифицируется как минимальный (RCB-I), умеренный (средний) (RCB-II), экстенсивный (обширный) (RCB-III) на основании предопределенных «разделительных срезов» (cut points) 1,36 и 3,28 шкал индекса RCB [17–19].
В исследование Symmans было включено пять проспективных когорт пациентов с РМЖ с целью проверить долгосрочную прогностическую надежность измерения индекса и класса RCB после неоадъювантной химиотерапии в пределах каждого фенотипического подтипа РМЖ.
Материалы и методы исследования
Индекс RCB ассоциировался с риском рецидива или смерти, а пропорциональные риски (hazard ratios) в классах RCB были достоверны во всех пяти когортах, скорректированных по возрасту, клинической стадии и степени злокачественности. Индекс массы и диабетический статус не сказывались на прогнозе в любой когорте. Хотя изначально индекс RCB разрабатывался на данных когорты T/FAC-1, Symmans и соавт. наблюдали схожие долгосрочные прогностические результаты и в других когортах. RCB индекс и RCB классы добавляли независимую прогностическую информацию к yp стадии в рамках мультивариантных моделях и к yp-N стадии [20–22]. Кроме того, редкие рецидивы при достижении pCR не имели очевидной ассоциации с хирургической процедурой, радиографии препарата или с фенотипом опухоли [23–25].
Трижды-негативный РМЖ: T/FAC химиотерапия
Наблюдалась следующая пропорция пациентов в различных классах RCB: 35 % pCR, 15 % RCB-I, 33 % RCB-II, 17 % RCB-III. Хороший прогноз наблюдался у пациентов, достигших pCR (5-летняя безрецидивная выживаемость 94 %, 10-летняя RFS-86 %). В классе RCB-I – пятилетняя RCB достигала 89 %. 10-летняя – 81 %. Прогноз ухудшался у пациентов с RCB-II (пятилетняя RFS-62 % и 10-летняя RFS-55 %). В классе RCB-III 5-летняя RFS равнялась лишь 26 %, а десятилетняя RFS-23 %. В мультивариантной модели для оценки безрецидивной выживаемости только индекс RCB имел независимое прогностическое значение ( HR 1.92), в то время как возраст, клинические стадия, степень злокачественности, мультифокальность и pCR не имели такого значения [26, 27].
ER-позитивный/HER2-негативный РМЖ: T/FAC химиотерапия
В зависимости от RCB класса пропорция пациентов распределялись следующим образом: pCR-10 %, RCB-I – 13 %, RCB-II – 60 % и RCB-III – 17 %. Наблюдался хороший прогноз у пациентов, достигших pCR (5-летняя безрецидивная выживаемость (RFS) равнялась 88 %, а десятилетняя – 83 %). При RCB-I 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялись 100 %, а 10-летняя RFS равнялась 97 %). Пациенты с классом RCB-II характеризовались такой же 5-летней безрецидивной выживаемостью, что и при достижении pCR-87 %, но более низкой 10-летней выживаемостью – 74 %. Однако обширное (экстенсивное) резидуальное заболевание (RCB-III) знаменовало значительное ухудшение прогноза: 5-летняя безрецидивная выживаемость 70 %, 10-летняя 52 %. При мультивариантном анализе индекс RCB, первичная стадия III и (парадоксально) pCR были независимыми прогностическими признаками, в то время как возраст, степень злокачественности и мультифокальность такими свойствами не обладали [28, 29].
HER2-позитивный РМЖ: одна химиотерапия по схеме T/FAC
В зависимости от RCB класса пропорция больных распределилась следующим образом: pCR – 37 %; RCB-I – 17 %, RCB-II – 31 %; RCB-III – 15 %. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости (RFS) оказались наиболее высокими при достижении pCR: RFS-94 % r 5-му году и 88 % через 10 лет). 5-летняя выживаемость при классе RCB-I равнялись 89 % и 63 % через 10 лет. Долгосрочный прогноз для RCB-II и RCB-III оказался схожим: 5-летняя RFS-62 %, 10-летняя – 44 % при RCB-II; 5-ти летняя и 10-летняя RFS для RCB-III – 47 %. В мультивариантной модели при оценке RFS оказались независимо значимыми вариабельностями следующие признаки: ядерная степень злокачественности, мультифокальность. А возраст, клиническая стадия и индекс RCB таким свойством не обладали.
HER2-позитивный РМЖ: химиотерапия T/FEC с трастузумабом
В зависимости от класса RCB пропорция пациентов распределилась следующим образом: pCR – 45 %, RCB-I – 19 %, RCB-II – 29 % и RCB-III – 7 %. Классы RCB имели прогностическое значение в подгруппах c ER-/HER2+ и ER+/HER2-опухолями. Пациенты, достигшие pCR имели превосходный долгосрочный прогноз (5-летняя и 10-летняя RFS-95 %) что значительно выше, чем при других классах RCB. 5-летняя RFS при RCB-I равнялась 81 %, а 10-летняя – 77 %. При классе RCB-III 5-летняя и 10-летняя равнялись лишь 21 %. В мультивариантном анализе только индекс RCB или независимое прогностическое значение, в то время как возраст, исходная клиническая стадия, мультифокальность и даже pCR этим свойством не обладали.
Результаты исследования и их обсуждение
Индекс и классы RCB оказались прогностически значимыми при всех вариантах неоадъювантного лечения и всех фенотипических подтипах [30]. При фенотипах высокого риска – трижды негативном РМЖ (получавших схему T/FAC) и HER2-позитивном заболевании (получавших трастузумаб+T/FEC), индекс RCB был единственным прогностическим признаком в мультивариантной модели, включавшей оценку возраста, первоначальной клинической стадии (сTNM), степени злокачественности, мультифокальности и pCR [9]. При ER-позитивном/HER2-негативном фенотипе индекс RCB и первоначальная сTNM имели независимое прогностическое значение.
RCB и yp-стадия вместе определяют величину резидуального заболевания в молочной железе и регионарных лимфоузлах, но определяют размер различно [13–15]. Индекс и класс RCB резидуального заболевания обладают независимым прогностическим свойством в мультивариантном анализе, включающем yp-стадию, yp-T, yp-N. RCB-классы усиливают прогностическую пригодность yp-стадии II и yp-стадии III, добавляя информацию к этим стандартным оценкам, свидетельствуя что оба фактора-RCB и yp-стадия (ypT и ypN) должны регистрироваться при резидуальном заболевании.
В отличие от системы CPS+EG (включающей клиническую стадию cTNM, yp-стадию, рецепторы эстрогенов и степень злокачественности), RCB не охватывает эту дополнительную долечебную информацию [19–21]. Кроме того, Neo-Bioscore, являющаяся модификацией CPS-EG (дополняется HER2-статус [23–25], являющаяся прогностической при РМЖ и способная усилить yp-стадию как прогностический инструмент, особенно при ER-позитивном/HER2-негативном подтипе [26]. Однако RCB характеризует прогноз в пределах каждого фенотипического подтипа, подвергающихся различному лечению. Поэтому будущее усовершенствование RCB должно быть фенотипически специфичным, включая ребалансирование индекса RCB и разделительных числовых срезов (cut points) и подходящую комбинацию с долечебной (первичной) и биомаркерной информацией. При трижды-негативном РМЖ (ТНРМЖ) ответ на неоадъювантную химиотерапию был наиболее важной детерминантой выживаемости. Приблизительно половина ТНРМЖ популяции достигла pCR или RCB-I с хорошим прогнозом. Прогноз был хуже при RCB-II и RCB-III.
При ER+/HER2- РМЖ патоморфологический ответ на химиотерапию (RCB индекс) имел прогностическое значение, как и при других фенотипических подтипах. Поэтому, хотя дихотомное (dichotomous) отличие между pCR и резидуальным заболеванием представляется субоптимальным прогностическим суррогатом для ER+/HER- РМЖ [27], сама распространенность RCB является прогностически значимой. Более того резидуальный риск для пациентов с RCB-II и RCB-III повышается декадой позже: значит недостаточный ответ на химиотерапию может иметь отдаленные прогностические последствия для этих пациентов (несмотря на адъювантную эндокринотерапию).
Группа пациентов с RCB-II представляет важный вызов для улучшения прогностической стратификации, так как она охватывает приблизительно 60 % ER+/HER2-РМЖ и характеризуется 74 % десятилетней безрецидивной выживаемостью (RFS). Резидуальный ER+/HER2-РМЖ имеет бимодальное распределение RCB и явно зависит от yp-N-статуса [17–19]. Тем не менее RCB оставалось прогностически значимым при позитивных (метастатических) лимфоузлах (ypN+).
Более эффективная неоадъювантная химиотерапия может улучшить выживаемость ER+/HER2-заболевания, даже если частота pCR не изменяется, т.е. безотносительно pCR [27, 28]. Точно так же меньшая масса (burden) резидуального заболевания совпадает с большей вероятностью пользы от адъювантной эндокринотерапии [30, 31]. Таким образом, распределение индекса RCB может оказаться информативным в рандомизированных клинических испытаниях, как бы то ни было, у пациентов c ER+/HER2-заболеванием и RCB II наблюдается комплекс прогностических взаимосвязей, включающих распространение опухоли при первичном диагнозе, природную биологию, чувствительность к химиотерапии и чувствительность к адъювантной эндокринотерапии [22]. Понимание этой сложной системы может привести к излечению большего числа пациентов с II–III стадиями РМЖ.
При HER2-позитивном заболевании индекс RCB был прогностически значимым после одной химиотерапии и в ее комбинации с трастузумабом. Кроме того наблюдался прекрасный 10-летний прогноз для pCR в когорте, получавшей трастузумаб+химиотерапию (H+T/FEC), вызывая размышление о полном излечении с помощью последовательного применения трастузумаба и химиотерапии, послеоперационного (адъювантного) трастузумаба и возможного иммунологического «надзора» (surveillance). Это поддерживает критерий pCR как важная суррогатная «конечная точка» (end point) для клинических испытаний химиотерапии при HER2-позитивном РМЖ. RCB-I при ER+/HER2+ РМЖ прогностически уступает значимости pCR, то же относится и к RCB-II.
Патоморфологический ответ в лимфатических узлах является связным прогностическим фактором, поддерживая использование биопсии сигнальных лимфоузлов после неоадъювантного лечения [32]. В исследовании ACOSOG Z1071 частота ложно-негативных заключений в «послелечебной» биопсии сигнальных лимфоузлов достигала 12,6 % у пациентов с документированными метастатическими лимфоузлами до лечения [33]. Но дополнительная радиологическая локализация доказанных метастатических узлов (до лечения) улучшает их поиск снижая частоту ложно-отрицательных заключений до 2 % и ниже, усиливая точность оценки RCB и yp-N стадию [34, 35].
Заключение
В целом индекс RCB является значимым прогностическим параметром для общей и безрецидивной выживаемости после неоадъювантной системной терапии во всех биологических подтипах РМЖ и в планировании назначения адъювантного лечения резидуального РМЖ.