Холангиокарцинома (ХКЦ) объединяет злокачественные опухоли, развивающиеся из эпителия различных видов желчных протоков: внутрипеченочных, в области ворот печени и дистальных отделов желчевыводящей системы [1]. Внутрипеченочная ХКЦ занимает второе место по частоте встречаемости среди злокачественных опухолей печени, составляя порядка 8 % от общего их количества [2].
К сожалению, в большинстве статистик заболеваемости и смертности наблюдения внутрипеченочные ХКЦ объединены с гепатоцеллюлярными карциномами. Так, по данным J. Ferlay с соавт. [3] распространенность злокачественных опухолей печени составляла в 2012 г. 10,1 на 100000 населения, в том числе 15,3 среди мужчин и 5,4 среди женщин. В Российской Федерации также учитывается только общая выявляемость всех злокачественных новообразований печени и внутрипеченочных желчных протоков (С22 МКБ-10), показатели которой возросли на 21,7 % с 2012 г. (4,6 на 100000 населения) по 2017 г. (5,6 на 100000 населения). При этом удельный вес больных с опухолями печени, выявленными активно, составил в 2017 г. всего лишь 7,0 % [4]. Вместе с тем в литературе имеются данные, указывающие, что самая высокая заболеваемость ХКЦ наблюдается в северо-восточном Таиланде, достигающая 100 на 100000 среди мужчин и 50 на 100000 среди женщин [5].
ХКЦ характеризуется очень плохим прогнозом, поскольку единственно эффективным методом лечения является только оперативное лечение на ранних стадиях заболевания [6]. Медиана выживаемости у неоперированных больных составляет лишь 6 месяцев, а 5-летняя выживаемость после резекции при отсутствии признаков опухолевого роста в краях резекции – от 20 % до 40 % [7]. В этой связи важным моментом снижения и даже предупреждения заболеваемости новообразованиями является выяснение факторов риска их развития.
Цель работы: анализ данных литературы о факторах риска и причинах развития холангиокарциномы.
Считается, что развитие ХКЦ связано с воспалительными поражениями желчных протоков. В качестве предрасполагающих факторов выделяют гепатолитиаз, первичный склерозирующий холангит, поликистоз печени, билиарные гамартомы, поражение печени трематодами, врожденное расширение желчных протоков, аномалии развития протоков панкреато-билиарной зоны [8].
Установлено, что примерно в 3–5 % наблюдений пациентов с гепатолитиазом выявляется ХКЦ [9]. Важно, что у жителей стран Запада достаточно редко наблюдаются конкременты во внутрипеченочных желчных протоках, хотя во внепеченочных желчных протоках они встречаются у 10–15 % населения [10]. Наряду с этим, в странах Юго-Восточной Азии, в частности на Тайване, у 50–70 % больных, перенесших резекцию по поводу ХКЦ, отмечались признаки гепатолитиаза [11].
Точные причины камнеобразования во внутрипеченочных желчных протоках, к сожалению, не известны. Наибольшее значение придается диете, а также врожденным аномалиям развития и хроническому воспалению этих протоков. Чаще всего наблюдаются коричневые пигментные камни, состоящие из билирубината кальция. Наличие конкрементов и/или инфекции сопровождается присоединением воспаления с развитием гиперплазии холангиоцитов и последующей их опухолевой трансформацией. Действительно, в желчных протоках, содержащих камни, определяются признаки гиперплазии эпителия, а также предопухолевые поражения в виде билиарной интра- эпителиальной неоплазии и внутрипротоковой сосочковой неоплазии [9].
Первичный склерозирующий холангит, расцениваемый в качестве наиболее выраженного фактора риска развития ХКЦ, характеризуется наличием хронического воспаления и выраженного склероза вокруг относительно крупных внутрипеченочных желчных протоков. По данным [12], в 83 % наблюдений первичного склерозирующего холангита выявляется тяжелая дисплазия эпителия крупных желчных протоков. Ежегодная заболеваемость ХКЦ среди пациентов с первичным склерозирующим холангитом составляет 0,6–1,5 % [13]. При этом у больных с первичным склерозирующим холангитом внутрипеченочная ХКЦ развивается в более молодом возрасте (в основном от 30 до 50 лет) по сравнению с пациентами, не имеющими холангита. Более трети случаев ХКЦ диагностируется в первые два года после выявления первичного склерозирующего холангита, риск же ее развития не зависит от длительности воспалительного процесса. В этой связи риск развития ХКЦ через 2–10 лет после диагностики первичного склерозирующего холангита гораздо ниже (7 %) [13].
Установлено, что фактором риска развития ХКЦ при первичном склерозирующем холангите является полиморфизм гена рецептора естественных клеток-киллеров G2D (NKG2D) является [14]. Наиболее часто ХКЦ развивается у больных с первичным склерозирующим холангитом, сочетающимся с воспалительными поражениями кишечника и особенно с язвенным колитом [9]. Можно также добавить, что в США у больных с холангитом риск развития внутрипеченочной ХКЦ повышен в 21,5 раза, а внепеченочных форм ХКЦ – 40,8 раза [10].
В ряде случаев развитие внутрипеченочной ХКЦ обусловлено хронической гельминтной инвазией: трематодами, хлонорхозом, описторхозом. Подтверждением этому служат данные о более высокой частоте заболеваемости ХКЦ при употреблении сырой или недоваренной рыбы в странах Юго-Восточной Азии. Так, в Тайланде основной причиной развития внутрипеченочной ХКЦ считаются поражения печени, вызванные печеночными двуустками (Clonorchis sinensis и Opistorchis viverrini). Подобные паразиты вызывают хроническое воспаление проксимальных желчных протоках, что способствует злокачественной трансформации их эпителия [15].
Врожденное расширение желчных протоков, а также кисты холедоха обусловлены в основном аномалиями развития панкреато-билиарной зоны. Такие врожденные аномалии, включая кистозное расширение внутрипеченочных желчных протоков (болезнь и синдром Кароли) и кисты холедоха, в 15 % наблюдений подвергаются малигнизации у взрослых пациентов (средний возраст постановки диагноза составляет 34 года) [16]. Вместе с тем при анализе больных старше 68 лет синдром Кароли сопровождался повышением риска развития внутрипеченочной ХКЦ в 38,1 раза и внепеченочной ХКЦ – в 96,8 раза [10].
Y. Nakanuma с соавт. [9] показали, что аномалии билио-панкреатических протоков могут явиться причиной развития карциномы желчного пузыря и дистальной ХКЦ. Обращает на себя внимание, что частота выявления холангиокарциномы у больных при отсутствии лечения кист холедоха достигает 28 % [24 из 2016 Zhang], а после соответствующего лечения – лишь 3 % [17].
Хорошо известно, что ведущим фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы является цирроз печени [1]. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы на фоне цирроза печени представляет собой прогрессирование тканевого и клеточного атипизма в сочетании с нарушениями кровообращения новообразованного узла [18, 19].
Рядом исследователей показано [20], что вирусы гепатита C и B, а также цирроз печени независимо от его этиологии способствуют и развитию ХЦК. На основании проведенного метаанализа 16 исследований H. Li с соавт. [21] установили, что отношение шансов для развития ХЦК у пациентов с инфекцией HCV составляет 3,38 (95 % доверительный интервал 2,72–4,21). В Японии же риск развития внутрипеченочной ХКЦ на фоне цирроза печени, вызванного вирусом гепатита С, примерно в 1000 раз выше по сравнению с показателями населения в целом [9]. В то же время в результате когортного исследования 11605 больных с циррозом печени различной этиологии установлено 10-кратное увеличение частоты развития ХЦК в течение 6 лет [22].
Согласно данным L.-Y. Tao с соавт. [23], в Китае у больных, страдающих внутрипеченочной ХКЦ, отмечается более высокая частота выявления HBsAg и анти-HBc (при отсутствии HBsAg): 27,9 % и 50,8 % соответственно по сравнению с 5,0 % и 37,6 % в контрольной группе). При этом значения частоты выявления маркеров гепатита B при внепеченочной холангиокарциноме и в контрольной группе не имели значимых отличий [23].
Другие исследователи также указывают на роль инфицирования вирусом гепатита B в развитии цирроза печени и внутрипеченочной ХКЦ [20]. Действительно, гепатоциты и холангиоциты имеют общие прогениторные клетки, вследствие чего процессы канцерогенеза, вызванные вирусом гепатита B, могут иметь одинаковые звенья . Более того, имеющиеся в литературе данные о потенциирующей роли воспаления в развитии внутрипеченочной ХКЦ подтверждают факт влияния вирусов гепатита B на онкогенез холангиоцитов. При этом вирус гепатита B способствует развитию ХКЦ и при отсутствии цирроза печени [24].
Важным моментом является то, что роль вирусных гепатитов С и В в развитии ХКЦ зависит от географического региона. Так, гепатит С более распространен в Западных странах, тогда как гепатит В считается эндемичным для стран Азии. В исследованиях, проведенных в США и Европе, внутрипеченочная ХКЦ имела более высокую ассоциацию с гепатитом C, а в Южной Кореи и Китае – с гепатитом В [25]. Японские авторы установили более частую зависимость внутрипеченочной ХКЦ от наличия гепатита С по сравнению с гепатитом В [26]. Согласно результатам проведенного метаанализа [27], значения отношения шансов риска развития внутрипеченочной ХКЦ у больных с циррозом печени составили 22,92 (95 % доверительный интервал 18,24–28,79), а у пациентов с вирусным гепатитом С и В – 4,84 (2,41–9,71) и 5,10 (2,91–8,95) соответственно.
Необходимо отметить, что вирусная инфекция и цирроз печени являются фоном для развития внутрипеченочной ХКЦ, в то время как гепатолитиаз и врожденная дилатация желчных протоков способствует развитию ХКЦ более крупных протоков. В этой связи актуальной задачей ранней диагностики новообразования является разработка лучевых дифференциально-диагностических критериев ХКЦ и ГЦР как на фоне цирроза печени, так и при его отсутствии [28, 29].
Хронические заболевания печени, вызванные невирусными причинами, также могут способствовать развитию ХКЦ. Так, неалкогольный стеатогепатит, равно как и неалкогольная жировая болезнь печени, повышают риск развития внутрипеченочной ХКЦ, при этом опухоль выявляется, как правило, при меньших размерах [9]. Подобные данные согласуются с заключением J.L. Petrick с соавт. [10] о более частом развитии внутрипеченочной ХКЦ по сравнению с внепеченочными ее формами у пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
Можно добавить, что практически все метаболические расстройства сочетаются с более частым развитием внутрипеченочной ХКЦ. Установлено, что при сахарном диабете 2 типа риск развития внутрипеченочной ХКЦ повышен на 97 %, а внепеченочных форм ХКЦ на 63 % [10]. Наличие дислипидемии и артериальной гипертензии также чаще ассоциировалось с внутрипеченочной ХКЦ. Согласно данным W.C. Palmer с соавт. [27], риск развития внутрипеченочной ХКЦ при ожирении повышен на 56 %, при сахарном диабете 2 типа – на 89 %. При метаболическом синдроме риск повышен на 60 %. В этой связи обращает на себя внимание заключение J.L. Petrick с соавт. [10] о том, что именно увеличение числа больных с различными метаболическими нарушениями, включая ожирение, является ведущей причиной увеличения частоты заболеваемости внутрипеченочной ХКЦ. В качестве основных звеньев патогенеза при этом рассматривается развитие системного воспаления с повышением уровней фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6, лептина и снижением адипонектина.
Примечательно, что у больных, страдающих системной красной волчанкой, риск развития внепеченочной ХКЦ, наоборот, понижен (отношение шансов – 0,40, 95 % доверительный интервал 0,19–0,83) [10]. Причиной подобной особенности является, по мнению авторов, прием кортикостероидов и противовоспалительных препаратов.
Практически все исследователи указывают, что курение и алкоголь также повышают риск развития ХКЦ. По данным W.C. Palmer и T. Patel [27] для курильщиков отношение шансов составляет 1,31 (95 % доверительный интервал 0,95–1,82), для лиц, употребляющих алкоголь – 2,81 (1,52м5,21). Y.H. Shaib с соавт. [30] указывают, что у больных с алкогольным поражением печени риск развития ХЦК повышен в 7,6 раза. Согласно данным J.L. Petrick с соавт. [10], курение в большей мере повышает риск развития внепеченочной ХКЦ (отношение шансов 1,77 по сравнению 1,46 для внутрипеченочной формы), а употребление алкоголя – внутрипеченочной ХКЦ (отношение шансов 3,72 по сравнению 2,60 для внепеченочных форм).
Потенциальным канцерогеном для ХКЦ считается торотраст (25 % раствор диоксида тория), применявшийся в 1930–1950-х гг. в качестве рентгеноконтрастного вещества, хотя средний период времени для развития ХКЦ составлял 30–35 лет. В 2014 г. S. Kubo с соавт. [31] описали серию из 17 наблюдений ХКЦ у работников одной из типографий Японии, осуществляющих офсетную цветную печать. Возраст большинства работников с выявленной ХКЦ составил 25–45 лет. Авторы установили, что эти пациенты подверглись достаточно длительному воздействию концентрированных химических веществ, в частности дихлорметана и 1,2-дихлорпропана. При этом отмечалось развитие ХКЦ из внутрипеченочных крупных желчных протоков и внепеченочных желчных протоков в области ворот печени. В литературе также имеются указания, что частота развития ХКЦ выше у лиц определенных профессий, в частности у работников автомобильной, резиновой и химической промышленности [32].
Следует также отметить, что ХКЦ может развиваться и при отсутствии предшествующих поражений печени и желчевыводящих протоков, а также вышеперечисленных факторов риска. Решающую роль в подобных случаях играют, на наш взгляд, различные аберрации онкогенов, в частности генов супрессоров опухолей и хроматин модифицирующих генов. Показано, что развитие внутрипеченочной ХКЦ сопряжено с мутациями гена изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1 и 2, а внепеченочной ХКЦ – с мутациями гена K-RAS [33].
Таким образом, на основании проведенного анализа данных литературы, можно заключить, что возникновение ХКЦ обусловлено рядом факторов. Наиболее существенными факторами риска являются первичный склерозирующий холангит, врожденные аномалии развития желчных протоков, а также цирроз и вирусные гепатиты. В странах Юго-Восточной Азии наиболее важным фактором риска является поражение печеночными двуустками. В западных странах повышение частоты развития внутрипеченочной ХКЦ обусловлено главным образом увеличением числа пациентов с ожирением и различными метаболическими расстройствами. Знание факторов риска и выяснение соответствующих звеньев онкогенеза ХКЦ является основой для разработки более эффективных мер профилактики и ранних методов лечения.