Одним из приоритетных направлений государственной политики в Российской Федерации являются вопросы совершенствования лекарственного обеспечения населения. В рамках выполнения поставленной государством задачи принят ряд документов, направленных на обеспечение населения качественными, эффективными и безопасными лекарственными препаратами. Одним из таких документов являются «Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза», (GMP – Good Manufacturing Practice), утвержденные решением Совета Евразийской Экономической Комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 и введенными в действие на территории РФ с 6 мая 2017 г. Правила GMP устанавливают требования к промышленному производству различных лекарственных форм. Другим документом, направленным на совершенствование лекарственной помощи населению, является Приказ МЗ РФ № 647н от 31.08.2016 г. «Об утверждении Правил надлежащей аптечной практики лекарственных препаратов для медицинского применения», определяющий переход аптек на стандарты GPP (Good Pharmacy Practice) [1, 2].
Правила надлежащих практик основаны не на функциональном, а на процессном подходе. В соответствии с этой концепцией, вся деятельность аптечных организаций рассматривается как набор процессов. Все процессы, происходящие как на промышленных предприятиях, так и в аптеках, должны быть подробно описаны в документах.
Одним из типов регламентирующих документов, требуемых надлежащей производственной и аптечной практиками, являются стандартные операционные процедуры (СОПы) – внутренние нормативные акты, содержащие требования к выполнению определенных операций. СОП можно рассматривать как инструкцию по проведению определенного процесса, в которой подробно представлены полномочия и ответственность каждого сотрудника, стандартизована каждая манипуляция, учтены все риски и меры предосторожности. В то же время стандартные операционные процедуры должны быть написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения.
Принятые в настоящее время Правила GPP не оправдывают в полной мере ожидания фармацевтических работников, занятых экстемпоральным изготовлением лекарственных препаратов в условиях аптек, так как содержат требования главным образом к аптечному ритейлу, практически не затрагивая внутриаптечную производственную деятельность. Требования к качеству лекарственных средств, изготовленных в аптеке, установлены соответствующими нормативными правовыми и методическими документами [3]. Провизор-аналитик в аптеке, выполняя контроль качества изготовленных лекарственных средств (ЛС), должен руководствоваться одновременно целым рядом нормативно-правовых документов, а методики проведения испытаний разрабатывать самостоятельно, руководствуясь действующей Государственной фармакопеей. Все это в значительной степени определяет необходимость создания СОП, являющейся четкой и подробной пошаговой инструкцией, отражающей все виды деятельности сотрудника аптеки, занятого контролем качества изготовленных ЛС.
В производственных аптеках контролю качества воды для инъекций уделяют особое внимание, так как она является основным растворителем при изготовлении большинства парентеральных лекарственных форм. В Государственной фармакопее XIV представлено три фармакопейных статьи, регламентирующих качество различных видов воды для фармацевтических целей. Впервые введена статья на воду для гемодиализа. Фармакопейные статьи, регламентирующие контроль качества различных видов воды, отличаются показателями чистоты. Так, вода для инъекций должна быть апирогенной, а также выдерживать все требования, предъявляемые к воде очищенной.
Цель работы: разработка стандартной операционной процедуры «Анализ воды для инъекций» в условиях производственных аптек.
Материалы и методы исследования
Стандартная операционная процедура «Анализ воды для инъекций» разработана на основе требований фармакопейной статьи ГФ РФ XIV издания 2.2.0019.18 «Вода для инъекций» и в соответствии с действующей нормативно-правовой документацией, регламентирующей деятельность аптек.
Результаты исследования и их обсуждение
Основные разделы стандартной операционной процедуры по контролю качества воды для инъекций можно представить в виде рисунка.
Раздел 1. Общие положения
В первом разделе СОП необходимо указать общие положения документа: цель, область применения, ответственность сторон, дату введения и актуализации. Титульный лист может быть оформлен в виде таблицы. Необходимо дать расшифровку всем сокращениям, используемые в документе.
Цель стандартной операционной процедуры «Анализ воды для инъекций» определена как стандартизация контроля качества воды для инъекций в условиях производственной аптеки. Применять документ обязаны сотрудники аптеки, занятые внутриаптечным контролем качества. На них же возлагается ответственность по соблюдению всех требований этого документа.
Заключительным этапом первого раздела являются подготовительные мероприятия, которые можно разделить на несколько подразделов. Иерархия подразделов определяется тем, что согласно Правилам, утвержденным приказом МЗ РФ № 751н от 26.10.2015, разделу VII, п.130 вода для инъекций ежедневно проверяется на отсутствие хлоридов, сульфатов, солей кальция, солей аммония, восстанавливающих веществ, углерода диоксида в соответствии с требованиями действующей Государственной фармакопеи XIV издания и ФС.2.2.0019.18 «Вода для инъекций» [3].
В связи с чем необходимо составить список необходимых реактивов, посуды, приборов, необходимых для контроля качества этих показателей. При выполнении контроля качества воды для инъекций в производственных аптеках необходимо провести подготовку приборов и оборудования: для определения рН используют иономеры или рН-метры, требования к которым указаны в ГФ XIV [4].
Перечень реактивов, используемых для контроля качества воды для инъекций, а также их количество соответствует перечню реактивов, используемых при анализе воды очищенной в условиях производственных аптек, так как большинство показателей качества совпадают [5].
Перечень лабораторной посуды, используемой при анализе воды для инъекций также аналогичен наименованиям и количеству посуды, необходимой для контроля качества воды очищенной. Но так как в аптеках, кроме хлоридов, сульфатов, солей кальция, контролируют и другие примеси, указанные в нормативной документации, то необходимо список посуды дополнить необходимыми для анализа цилиндрами, бюретками и термостойкими колбами.
Отбор проб воды для инъекций осуществляют согласно требованиям действующей фармакопеи [6, 7]: 200 мл воды для инъекций, необходимой для анализа одной пробы, ежедневно из каждого баллона отбирает сотрудник аптеки, ответственный за контроль качества изготовленных лекарственных форм. Ежеквартально вода для инъекций должна направляться в аккредитованную в установленном порядке испытательную лабораторию (центр) для полного анализа в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи и иных, утвержденных в установленном порядке нормативных правовых актов. Отбор проб и их предоставление на анализ в сторонние лаборатории, а также получение результатов анализа осуществляет провизор-аналитик.
Основные разделы стандартной операционной процедуры «Анализ воды для инъекций» в условиях производственных аптек
Раздел 2. Контроль качества воды для инъекций
В данном разделе должен быть пошагово описан порядок выполнения методики. Необходимо учитывать возможность применения данного документа для обучения новых сотрудников, поэтому вся информация этого раздела должна быть описана четко, детально и полно, по возможности исключая необходимость к обращению к дополнительным источникам информации.
Методика определения рН в воде для инъекций
Определение проводят потенциометрически в соответствии с требованиями ОФС.1.2.1.0004.15 «Ионометрия». Подготовку приборов к работе и проведение измерений выполняют так же, как и для воды очищенной [8].
Методика проведения испытания на недопустимые примеси в воде для инъекций [8]
Хлориды, сульфаты и соли кальция – это недопустимые примеси. Процедура обнаружения недопустимых примесей ионов представлена в ОФС ГФ РФ XIV «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей» в пункте 6 раздела «Общие замечания». Однако целесообразно в СОП прописать пошаговые действия провизора-аналитика для осуществления данной манипуляции. Этот раздел СОП можно представить в виде табл. 1.
Восстанавливающие вещества и углерода диоксид – недопустимые специфические примеси, их обнаружение проводят по методикам, приведенным в ФС.2.2.0019.18 «Вода для инъекций». В качестве шаблона СОП для этого раздела можно использовать табл. 2.
Методика проведения испытания на допустимые примеси в воде для инъекций
Соли аммония – допустимая примесь в воде для инъекций. Определение этой примеси проводят, используя стандартный раствор аммония (1 ppm аммоний-иона), и руководствуясь методикой ФС.2.2.0019.18 «Вода для инъекций». Целесообразно этот раздел СОП также представить в виде табл. 3.
Раздел 3. Обработка результатов анализа воды для инъекций
Согласно требованиям приказа МЗ РФ № 751н от 26.10.2015 г. в производственных аптеках ведется журнал регистрации результатов контроля качества воды очищенной, воды для инъекций. По результатам проведенных испытаний воды для инъекций провизор-аналитик заполняет этот журнал.
Таблица 1
Определение недопустимых примесей в воде для инъекций, определяемых по унифицированным методикам
|
Методика определения |
Химизм реакции |
Заключение по содержанию примеси |
|
Хлориды (Cl-), Сульфаты (SO42-), Кальций (Ca2+) |
||
Примечание. Методики определения, уравнения химических реакций, а также заключения по содержанию примесей хлоридов, сульфатов и солей кальция представлены в работе [8].
Таблица 2
Определение недопустимых специфических примесей в воде для инъекций
|
Методика определения |
Химизм реакции |
Заключение по содержанию примеси |
|
Восстанавливающие вещества |
||
|
100 мл воды для инъекций доводят до кипения, прибавляют 0,1 мл 0,02 М раствора калия перманганата и 2 мл серной кислоты разведенной 16 %, кипятят в течение 10 мин; розовое окрашивание должно сохраниться |
MnO4- + 8H+ +5e > Mn2+ + 4H2O |
вода для инъекций соответствует/не соответствует требованиям по содержанию восстанавливающих веществ |
|
Углерода диоксид |
||
|
При взбалтывании воды для инъекций с равным объемом раствора кальция гидроксида (известковой воды) в наполненном доверху и хорошо закрытом сосуде не должно быть помутнения в течение 1 ч |
Са(ОН)2 + СО2 > СаСО3v + Н2О |
вода для инъекций соответствует/не соответствует требованиям по содержанию углерода диоксида [9] |
Таблица 3
Определение допустимой примеси аммония в воде для инъекций
|
Методика определения |
Химизм реакции |
Заключение по содержанию примеси |
|
Аммоний (NH4+) Не более 0,00002 % (0,2 ppm) |
||
|
20 мл испытуемой воды для инъекций помещают в пробирку, прибавляют 1,0 мл щелочного раствора калия тетрайодмеркурата. Через 5 мин просматривают вдоль вертикальной оси пробирок вниз, окраска раствора по интенсивности не должна превышать окраску стандартного раствора, приготовленного одновременно таким же образом путем прибавления 1,0 мл щелочного раствора калия тетрайодмеркурата к смеси 4 мл стандартного раствора аммония (1 ppm аммоний-иона) и 16 мл воды, свободной от аммиака |
NH4+ + 2K2[НgI4] + 2KOH = = [NH2Hg2I2]Iv + 5KI + K+ + 2H2O |
вода для инъекций соответствует/не соответствует требованиям по содержанию аммония |
Примечание. Методика приготовления стандартного раствора аммония (1 ppm аммоний-иона) представлена в Государственной фармакопее.
Таблица 4
Рабочая инструкция по контролю качества воды для инъекций
|
Определяемый показатель |
Методика проведения испытания |
Нормативные требования |
|
Восстанавливающие вещества |
В термостойкую колбу помещают 100 мл воды для инъекций, доводят до кипения + 0,1 мл 0,02 М раствора калия перманганата и 2 мл серной кислоты разведенной 16 %, кипятят в течение 10 мин |
Розовое окрашивание должно сохраниться |
|
Углерода диоксид |
50 мл воды для инъекций + 50 мл раствора кальция гидроксида (известковой воды) в наполненном доверху и хорошо закрытом сосуде взбалтывают |
Не должно быть помутнения в течение 1 ч |
|
Аммоний |
Берут две пробирки. В одну из них 20 мл испытуемой воды для инъекций + 1,0 мл щелочного раствора калия тетрайодмеркурата. В другую пробирку 4 мл стандартного раствора аммония + 16 мл воды, свободной от аммиака, + 1,0 мл щелочного раствора калия тетрайодмеркурата. Через 5 минут просматривают вдоль вертикальной оси пробирок вниз |
Окраска испытуемого раствора по интенсивности не должна превышать окраску стандартного раствора |
|
Заключение |
Заполняют журнал регистрации результатов контроля воды для инъекций |
Удовлетворяет/ не удовлетворяет |
Примечание. Методики проведения испытаний, нормативные требования для показателей рН, хлориды, сульфаты и соли кальция аналогичны выполняемым испытаниям при контроле качества воды очищенной.
Раздел 4. Нормативная база, используемая при создании СОП
Основными нормативно-правовыми документами, используемыми при контроле качества воды для инъекций в производственных аптеках, являются ГФ РФ XIV и приказы МЗ РФ, регламентирующие контроль качества лекарственных препаратов.
Раздел 5. Приложения к стандартной операционной процедуре «Анализ воды очищенной»
Приложения могут содержать краткие инструкции, находящиеся на рабочем месте (табл. 4), а также приказы, таблицы и другую справочную информацию, необходимую для осуществления контроля качества воды для инъекций.
Заключение
Разработан алгоритм составления СОП для контроля качества воды для инъекций в условиях производственных аптек. Описаны разделы СОП, включая подготовку приборов, реактивов, рассмотрены методики проведения анализа. Представлен дизайн рабочей инструкции по контролю качества воды для инъекций.
Предложенный формат стандартной операционной процедуры для контроля качества воды для инъекций может быть использован аптеками, занятыми изготовлением и контролем качества лекарственных форм, как шаблон при разработке собственных СОПов.