Scientific journal
International Journal of Applied and fundamental research
ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,564

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME AS A CAUSE OF MISCARRIAGE

Amrieva D.Kh. 1 Olmesova A.R. 1 Sklyarova S.A. 1 Petrov Yu.A. 1
1 Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Miscarriage is one of the actual problem in obstetrics and gynecology, which has no tendency to decrease. This article deals with reproductive losses, as a consequence of violations of autoimmune processes. Among the many reasons that contribute to the development of pathology of autoimmune processes in a pregnant woman, as the most significant is represented by antiphospholipid syndrome. In obstetric-gynecological practice, interest in APS has been maintained for 45 years. The problems of reproductive function in women associated with the presence of antiphospholipid antibodies in the blood include habitual miscarriage, placental insufficiency, preeclampsia, and TCD. Article is reviewed the causes, mechanisms of development, clinical manifestations from various systems of the body and all possible complications that play an important role in the occurrence of early and late spontaneous abortions and preterm birth, as well as the most modern and significant diagnostic methods that allow to identify the first signs of this disease, for timely adequate therapy, the basic principles of which are presented in the article. In order to timely prevent fetal loss in women with identified antiphospholipid syndrome, the correct tactics of pregnancy administration is described.
noncarrying of pregnancy
autoimmune diseases
antiphospholipid’s syndrome
gestation
pregravid preparation
thrombosis

Невынашивание беременности (НБ) – это одна из основных проблем акушерства и гинекологии в наше время [1]. Даже благодаря большому количеству высокоэффективных методов диагностики и лечения, разработанных в последнее время, не удаётся снизить процент этой патологии, которая набирает более 25 %. Среди большого разнообразия причин возникновения невынашивания беременности самой частой является нарушение иммунологических процессов. Возможны аллоиммунные и аутоиммунные процессы, которые играют огромную роль в патогенезе НБ [2]. Среди аутоиммунных процессов на первое место выходит антифосфолипидный синдром, который диагностируется у 27–42 % женщин с данной патологией, учитывая, что без необходимого вмешательства потеря эмбриона или плода встречается у 90–95 % пациенток, имеющих аутоантитела к фосфолипидам [3, 4].

Цель исследования: проанализировать литературу по современным нюансам невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме.

Начало изучения антител к фосфолипидам лежит ещё в XX в., когда А. Вессарман разрабатывал лабораторный метод изучения сифилиса. Именно тогда он установил, что антигеном является фосфолипид (ФЛ), который в дальнейшем был назван кардиолипином. G. Hughes вместе со своими соавторами в 1986 г. высказали мнение о существовании антикардиолипинового синдрома. В процессе изучения они доказали, что данную патологию вызывают антитела к различным фосфолипидам, в связи с чем и был введён термин – антифосфолипидный синдром (АФС) [5].

АФС может быть как первичной самостоятельной болезнью, так и вторичным на фоне системных васкулитов и других болезней, имеющих аутоиммунный генез. Помимо этого, возможно развитие АФС после перенесенных инфекций, на фоне онкологических заболеваний и вследствие применения лекарственных препаратов. Клинические и лабораторные признаки при первичном и вторичном АФС идентичны, в связи с чем многие клиницисты не разделяют эти два варианта. Однако при постановке диагноза необходимо указать наличие сопутствующего заболевания.

Аутоиммунный процесс связан с участием фосфолипидов в запуске антикоагулянтных процессов. ФЛ, входящие в состав клеточных мембран, делятся на глицерофосфолипиды, являющиеся основным компонентом и сфингофосфолипиды, большая часть которых локализована в клеточной мембране нервных клеток. [6]. Фосфатидилхолин и фосфотидилэтаноламин относятся к нейтральным ФЛ, а фосфотидилсерин и фосфатидилинозитол являются анионными ФЛ.

Антитела к различным подклассам ФЛ являются гетерогенными иммуноглобулинами, преимущественно – IgA, IgG и IgМ, которые в свою очередь подразделяются на антитела, направленные против нейтральных фосфолипидов, направленные против анионных фосфолипидов (АФА), антитела против кардиолипинов, а также антитела против волчаночного коагулянта [7].

Патогенез АФС проявляется нарушением процессов фибринолиза и фибринообразования. На этом фоне формируется дефект имплантации, а также глубина децидуальной инвазии снижается. Последние исследования показали, что взаимодействие АФА с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом приводит к ингибированию межклеточного взаимодействия клеток трофобласта. Так же циркулирующие в крови матери АФА проникают в кровоток плода, где оказывают негативное воздействие на плод. Данный процесс развивается уже после 15 недели беременности. На фоне АФС происходит снижение активности аннексина V, через блокировку его транспорта на мембрану трофобласта, а также путём его удаления с трофобласта с последующим протеолизом [8].

Исходя из этого мы видим, что повреждающее действие осуществляется множественными путями. По мере увеличения срока беременности повышается риск развития тромбообразования в сосудах плаценты, поэтому прерывание беременности возможно на различных сроках [9].

На фоне АФС возможно поражение различных систем организма [10, 11]:

– поражение неровной системы проявляется в виде мигрени, хореи, инсультов;

– сердечно-сосудистая система: атеросклероз, инфаркт, кардиомиопатии;

– мочевыделительная система: почечная недостаточность, тромбоз почечных сосудов, стеноз почечных артерий, гломерулярный тромбоз;

– кожные проявления: некротизирующая пурпура, гангрена пальцев, акроцианоз и т.д.

Также возможно сочетание нескольких клинических форм в разной степени тяжести, вплоть до полиорганной недостаточности из-за повышения уровня АФА. Во время беременности в первую очередь идёт повреждение маточно-плацентарных сосудов, лишь потом повреждаются ворсины плаценты. Повреждение идёт по типу фибриноидного некроза или незавершенной конверсии сосудов, при которой мышечные и соединительнотканные компоненты не выходят за пределы стенок сосудов, при этом сосуды напоминают сосуды поздней лютеиновой фазы.

Вторичное повреждение ворсин возможно в виде инфарктов, гиповаскуляции или аваскуляции. Из-за нарушений свёртывающей системы крови наблюдаются тромбозы спиральных сосудов, сосудов плода и хориона, чрезмерное отложение фибрина на трофобласте [6, 12].

В связи со всеми перечисленными выше нарушениями в акушерстве наблюдаются осложнения различной степени. Наиболее часто среди них встречается невынашивание беременности на различных сроках. Нередким осложнением является появление гестозов. Гестоз бывает как легкой формы, так и крайне тяжелой, с развитием преэклампсии, с последующим появлением судорог (эклампсии) и HELLP-синдрома. В связи с нарушением васкуляризации происходит отслойка плаценты, изначально расположенной нормально. Также возможно развитие синдрома внутриутробной задержки развития плода. После достижения беременности срока 22 недели повышается риск возникновения преждевременных родов.

Самым специфическим маркёром антифосфолипидного синдрома является потеря плода на различных сроках. У многих пациенток выкидыши являются единственным симптомом, причём с каждым самопроизвольным выкидышем риск репродуктивных потерь растет в 2 раза [7]. Поэтому необходимо при диагностике учитывать анамнез пациенток. В анамнезе необходимо обратить внимание на такие случаи, как несколько самопроизвольных абортов на 10 неделе и более, мертворождение плода, гибель новорожденного, гестоз, недостаточность плаценты, тромбоз у пациенток младше 45 лет, различные патологии органов и систем [13–15].

Следующим этапом диагностического поиска служат лабораторные исследования. Необходимо определить наличие различных антител (АТ) в крови пациента: антикардиолипиновые антитела класса IgM, АТ класса IgM к кофакторам (протромбин, протеин С, протеин S) и к фосфолипидам (фосфадитилхолин, фосфадитилэтаноламин), а также определение волчаночного антикоагулянта в крови. В норме у здоровой женщины не должны присутствовать данные АТ. Определение антикардиолипиновых AT и/или волчаночного антикоагулянта несколько раз при исследованиях с интервалом 6–8 нед является предварительным диагностическим критерием наличия АФС [16–18].

Дифференциальную диагностику АФС необходимо проводить с различными аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани. Особое значение имеет дифференцировка АФС с системными васкулитами. Похожие клинические признаки также дают наследственные тромбофилии (мутации гена протромбина, тромбоцитарных рецепторов) и аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура.

Основные принципы терапии АФС:

– устранение выявленной причины развития АФС;

– начать терапию до начала гестации или в ранние сроки беременности на фоне полного контроля наличия АФА в крови;

– противотромботическая терапия, которая подбирается индивидуально для каждой пациентки;

– длительное лечение под контролем показателей коагулограммы.

В лечении аутоиммунных заболеваний высокую эффективность выявляют при в/в введении IV иммуноглобулинов (Ig). Среди механизмов, благодаря которым Ig человека повышает уровень живорождения плода выделяют – увеличение активности T-супрессоров, увеличение образования В-клетками аутоантител, снижение у NK-клеток активности киллеров.

Введение иммуностимуляторов проводится во время лечения иммуносупрессорами: иммуноглобулин по 25 мл через день на ранних сроках беременности, на 23 неделе гестации и перед самими родами, вагинально или ректально вводят интерферон альфа-2 в дозе 1000 МЕ/сут [19].

При аутоиммунных заболеваниях для лечения применяют глюкокортикоиды. Вводят преднизолон 5 мг в сутки или метилпреднизолон 4 мг в сутки. Терапия начинается со 2 дня овуляции и проводится в течение всего срока беременности до 15 суток послеродового периода, затем постепенно снижается доза препарата и отменяется [20].

Введение антиагрегантов для устранения гемостазиологических нарушений (гиперактивация тромбоцитов): дипиридамол по 75–150 ммг в сутки за 1 ч до еды, пентоксифиллин по 10–20 мг в сутки во время еды, ацетилсалициловая кислота по 80–100 мг в сутки (до 34 недели) [21].

При наличии гиперкоагуляции, которая связана с увеличением в крови продуктов разрушения фибрина, назначают антикоагулянты. Дозировка подбирается индивидуально для каждой беременной женщины [22].

При комплексной терапии НБ показано введение интралипида – препарат животного и растительного происхождения, в состав которого входят полиненасыщенные жирные кислоты и фосфолипиды. Благодаря проведенным исследованиям выявлено, что интралипид способен изменять функциональную активность иммунной системы, а именно супрессию Нк-цитотоксичности и выработку провоспалительных цитокинов. Интралипид показал высокую эффективность наравне с человеческим иммуноглобулином в супрессии НК цитотоксичности. При лечении интралипидом частота развития беременности составляет 52 %, из всех беременностей 9 % самопроизвольных аборты, 91 % приходится на рождение нормального плода.

У женщин с выявленным АФС важное значение имеет правильная тактика ведения беременности:

– аутоиммунные процессы, возникающие в организме беременной, подлежат тщательному контролю, за уровнем в крови антител, а также необходимо следить за состоянием свёртывающей системы крови для назначения адекватной терапии;

– в целях предупреждения тромбоцитопении при назначении антикоагулянтов еженедельно в течение трех недель производят учёт уровня тромбоцитов в ОАК;

– в течение беременности проводят оценку темпа развития плода для которой используют ультразвуковую фетометрию;

– в биохимическом АК с 14 недели определяем уровень креатина, мочевины, печеночных ферментов АЛТ, АСТ для выявления нарушения функций печени и почек;

– для определения эффективности назначенного лечения, а также раннего выявления плацентарной недостаточности проводится УЗИ в допплеровском режиме;

– в третьем триместре для определения срока и выбора способа родоразрешения проводят кардиотокографию. Перед родами и во время родов нужно проводить мониторинг коагулограммы;

– учитывая высокий риск развития тромбоэмболических осложнений рекомендовано тщательное наблюдение за самочувствием родильниц;

– в послеродовом периоде на протяжении двух недель продолжают приём глюкокортикоидных препаратов с постепенной отменой для предупреждения возможных осложнений.

– через трое суток после родоразрешения необходим контроль гемостазиограммы при наличии повышенной коагуляции проводят курс лечения низкомолекулярными гепаринами [23–25].

Выводы

Женщины, у которых были один или несколько самопроизвольных абортов или же преждевременные роды, должны быть обследованы до наступления следующей гестации, чтобы своевременно выявить причину прерывания беременности и устранить её, а также для предупреждения развития дальнейших осложнений. Основываясь на результатах недавних исследований, можно говорить, о том, что даже без лечения частота живорождения составляет 86 %. Однако отказываться от лечения и прегравидарной подготовки нецелесообразно. При обнаружении причин, устранении нарушений вне беременности и контроля во время гестации частота живорождения ребёнка у пар с невынашиванием беременности составляет 95–97 %.