Нарушение обоняния является общей чертой пожилого населения, распространенность и тяжесть которого значительно возрастают с возрастом; однако относительно мало известно о лежащих в основе клеточных и молекулярных механизмах [1].
Множество факторов способствуют возрастной потере обоняния, включая заложенность носа, хроническое повреждение обонятельного эпителия от воздействия окружающей среды, снижение уровня секрета слизистой оболочки и чувствительности рецепторных клеток к молекулам одорантов, а также уменьшение нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Кроме того, структурные и функциональные аномалии обонятельного эпителия, обонятельной луковицы, центральной нервной системы, которые развиваются при старении и нейродегенеративных заболеваниях, могут привести к обонятельным сенсорным нарушениям. Наиболее часто обонятельная дисфункция возникает при таких нейродегенеративных заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, шизофрения и эпилепсия [2].
Цель исследования: изучить современные взгляды на данную проблему в доступной российской и зарубежной литературе.
Распространённость нарушений обоняния, в частности аносмии (отсутствие обоняния), составляет среди населения в целом 3,8–5,8 % [3–5], причем показатели распространенности с возрастом увеличиваются до 13,9 % у лиц старше 65 лет [6], более 32 % – 65–80 лет и до 80 % – старше 80 лет [7, 8]. Поскольку обонятельная дисфункция может проявляться на ранних стадиях нейродегенеративных заболеваний, она представляет собой важный ранний клинический симптом, наводящий на мысль о нейродегенерации [7–10].
Были выявлены множественные причины нарушения обоняния, такие как повышенная склонность к заболеваниям носа, а также анатомические и функциональные изменения на различных уровнях обонятельной системы, включая обонятельный эпителий, обонятельную луковицу, первичные обонятельные кортикальные слои [7–11]. Нарушение идентификации запаха в пожилом возрасте имеет сильные практические последствия для повседневной жизнедеятельности, так как связано со снижением глобального познания и снижением эпизодической памяти [12]. Таким образом, нарушение обонятельной системы может быть достоверным показателем изменения целостности стареющего мозга. К сожалению, многие врачи упускают из виду симптоматическую значимость и потенциальную клиническую ценность обонятельной дисфункции [13].
Обонятельная функция играет решающую роль в формировании поведения и здоровья [14]. Нейроны обонятельного рецептора представляют собой биполярные клетки, имеющие дендрит и аксон. Дендриты содержат 3–32 реснички, контактирующие с воздухом носовой полости. Аксоны обонятельных рецепторов образуют обонятельные нити и проникают через многочисленные отверстия бумажной пластины решетчатой кости к синапсам в обонятельные луковицы и образуют гломерулы, от которых информация передается митральным клеткам и далее – в центральную нервную систему, где происходит обработка сигнала и формирование запаха.
Обонятельный эпителий покрыт секретом боуменовских желез, защищающим его от высыхания, а также липидами, которые переводят молекулы одорантов к обонятельным рецепторам. Связывание молекулы одоранта с рецепторным белком активирует так называемые гуанидин-нуклеотид-связывающие белки (G-белки) в ресничках нейронов обонятельных рецепторов. G-белки, в свою очередь, связывают гуанозинтрифосфат, ГТФ (GTP). Фактически G-белки представляют собой устройства, передающие сигнал (после получения стимула извне) от рецептора внутрь клетки через молекулы ферментов-посредников и ионные каналы. Передача сигнала опосредуется активацией аденилатциклазы (АС) – фермента, преобразующего внутриклеточный аденозинтрифосфат (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (сАМФ), в результате чего запускается открытие кальций-3 активированных хлоридных каналов [15]. Количество сенсорных нейронов, которые служат как в качестве одорант-чувствительных клеток, так и нейронов первого порядка, уменьшается с возрастом, особенно после 65 лет [16].
Существуют многочисленные функциональные и структурные подходы для оценки целостности системы обоняния. Они включают психофизиологические, электрофизиологические и визуальные тесты. Психофизиологические тесты чувствительности к запаху, его идентификации и различению, в частности тесты идентификации запаха Университета Пенсильвании (UPSIT) и Сниффин Стикс нашли наиболее широкое применение в практике. Большинство обонятельных тестов, несмотря на использование разных одорантов, различия в надёжности, чувствительности и когнитивных требованиях, тесно связаны друг с другом. Пороговые исследования в больших выборках показали значительный пороговый дефицит как в AD, так и в PD [17]. Используются переменные электрофизиологические меры, например потенциалы, связанные с событием запаха, или электро-ольфактограмма для измерения функции запаха, но им уделяется довольно мало внимания в исследованиях, касающихся болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, и доступно несколько других тестов, например система тестирования (SCOTS) или ольфактометры с воздушным разбавлением [17].
Исследования с использованием методов функциональной визуализации, таких как функциональная МРТ и ПЭТ, продемонстрировали возрастные изменения в обработке обонятельной информации, например, в лобной и височной областях, левом орбитальном полюсе, а также в грушевидной и периамигдалоидной корках [17]; у пожилых людей в обонятельных структурах наблюдалась меньшая активность мозга, что соответствовало более низким показателям интенсивности запаха [18]. ПЭТ-визуализация транспортера дофамина в головном мозге выявила значительную корреляцию между обонятельной дисфункцией и нигростриатальной дофаминергической денервацией у пожилых людей [19, 20]. Ген ApoEε4 может играть роль в обонятельной функции, которая не зависит от клинической деменции [21]. Таким образом обонятельная идентификация и распознавание являются наиболее интересными показателями для выявления субклинических случаев болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройств [22].
Оценка обонятельной функции является важной частью планового клинического обследования [22]. Следует отметить, что показатели распространенности обонятельной дисфункции, полученные при тестировании обоняния, значительно выше, чем те, которые основаны исключительно на соответствующих анкетах пациентов или устных отчетах [17, 23]. Связанные с возрастом нарушения обонятельной функции выявляются с помощью ряда обонятельных тестов, включая психофизические (например, обнаружение запаха, идентификация, время утомления и восстановления, электрофизиологические и психофизиологические тесты), которые обычно выявляют возрастные снижения в обонятельной системе [17, 23].
Причины возрастной потери обоняния
Структурные изменения обонятельной системы при старении могут объяснить её функциональное снижение, наблюдаемое у пожилых людей, а ряд возрастных изменений в носу, обонятельном эпителии, обонятельной луковице и более высших структурах мозга был связан с обонятельной дисфункцией [17, 23]. Помимо изменений в обонятельных элементах носа (хронические инфекции, возрастная атрофия эпителия носа, снижение кровотока через слизистую оболочку, колебания потока воздуха, дисбаланс симпатического / парасимпатического режима обонятельной чувствительности, снижение числа отверстий в слизистой пластинке, нарушение функции слизистой и т.д.) следует учитывать следующие изменения в обонятельной системе: (1) изменения в обонятельном нейроэпителии, (2) изменения в обонятельной луковице и (3) изменения в мозговых регионах, вовлеченных в процесс обоняния.
1. Изменения в обонятельном нейроэпителии.
Возрастные изменения включают в себя уменьшение количества рецепторов, истончение эпителия, изменения в обонятельных рецепторных клетках и замену обонятельных органов дыхательным эпителием. Причинами этого являются: изменения в клеточном обмене; некроз клеток обонятельных рецепторов из-за возрастного уменьшения размера и состояния бумажной пластинки; нарушения иммунологических и ферментативных защитных механизмов, критических для поддержания целостности обонятельного эпителия; связанные с возрастом потери специфичности реакции отдельных рецепторных клеток; и воздействие веществ, загрязняющих воздух, в том числе сигаретный дым и ксенобиотики. Эти последние агенты, а также генетические факторы могут определять степень обонятельной функции в дальнейшей жизни [23]. Иммуногистохимические исследования обонятельного эпителия выявили амилоид-β (Aβ) в клетках обонятельного эпителия и нейрофиламент-положительных дистрофических нейритах у неврологически нормальных пожилых людей и у пациентов с болезнью Альцгеймера [24].
2. Изменения в обонятельной луковице.
Размер обонятельной луковицы и количество его пластин уменьшается с возрастом у людей и животных, что отражает генерализованную атрофию, потерю нейрональных элементов и увеличение астроглии, вторичной по отношению к повреждению обонятельного эпителия [25]. Возрастные изменения объема обонятельной луковицы были задокументированы in vivo с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) [26], хотя такие снижения не являются специфичными для старения и могут наблюдаться при некоторых других состояниях, например при курении, хроническом синусите, рассеянном склерозе, травме головы и шизофрении [26]. Обнаружены корреляции между порогами распознавания запаха и объемами обонятельной луковицы как у пациентов с болезнью Паркинсона (р < 0,05), так и у лиц контрольной группы (р < 0,0001) [27]. Гломерулярная дегенерация происходит у пожилых людей с болезнью Альцгеймера, где клубочки экспрессируют белок-предшественник Аβ, β-секретазу и комплекс γ-секретазы. Последнее также было показано на моделях трансгенной болезни Альцгеймера, предполагая, что обонятельные нервные окончания могут подвергаться возрастным дистрофическим и дегенеративным изменениям, связанным с усилением мечения амилоидогенных белков и влияющим на нейротрансмиссию и интеграцию в первом обонятельном синаптическом реле [28, 29]. Было показано, что Aβ нарушает сетевую активность обонятельной луковицы in vitro и может вызывать нарушение обоняния [30].
3. Изменения в областях мозга, вовлеченных в процесс обоняния.
Данные изменения включают уменьшение объема гиппокампа, миндалины, грушевидной коры головного мозга [31]. Возрастные изменения в количестве, объеме и локализации островков Calleja в обонятельном бугорке, корковой структуре, получающей моносинаптический ввод из обонятельной луковицы, могут способствовать патологическим изменениям функции обонятельной коры и обонятельного восприятия [32].
Сама по себе аносмия коррелирует с изменениями в структурах, связанных с обонянием, включая грушевидные и островковые кортикальные слои, медиальную префронтальную кору, гиппокамп, парагиппокампальную извилину, прилежащее ядро, медиальную и дорсолатеральную префронтальные кортикальные области [33].
Заключение
Пятилетняя частота обонятельных нарушений была высокой у пожилых людей, в анамнезе которых отмечали патологию носа (полипы, искривленная перегородка) или употребление алкоголя, тогда как гиполипидемические средства, регулярные физические упражнения и пероральный прием стероидов снижали риск нарушений обоняния [34]. Доклиническое выявление болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний имеет решающее значение для достижения в будущем положительной терапии. Недавние исследования показывают, что существует множество факторов, способствующих потере обоняния у пожилых людей, которые могут быть ранним предупреждением о нейродегенерации в пожилом мозге [35]. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциальной роли обонятельной дисфункции в диагностике, профилактике и лечении возрастных заболеваний нервной системы.