Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее часто регистрируемых заболеваний в урологической практике, которое негативно влияет на качество жизни пациента и зачастую требует серьезных медицинских вмешательств [1]. По данным ряда исследований вклад в развитие и прогрессирование ДГПЖ, вносят: нарушения в состоянии микроциркулторного русла с развитие эндотелиальной дисфункции и фиброз в тканях ПЖ [2–4]. По результатам анализа литературы данные патологические процессы лежат в основе нарушения эректильной функции, развития симптомов нижних мочевых путей, усугубления первичной ишемии ткани простаты и др. клинических симптомов, сопровождающих ДГПЖ, что еще раз подчеркивает перспективность их изучения [5–7]. Одним из дискутируемых факторов риска, влияющих на развитие и прогрессирование ДГПЖ, является злоупотребление алкоголем. Установлено, что злоупотребление алкоголем способствует замедлению скорости кровотока в капиллярах, образованию микротромбов и фиброзу мелких сосудов. Также злоупотребление алкоголем усиливает застойные явления в ПЖ, тем самым создавая предпосылки для развития воспалительного процесса, который является основой для фиброза и вызывает отечность слизистой оболочки уретры у пациентов с ДГПЖ [8–10].
Цель исследования: изучить и проанализировать корреляционные связи между показателями микрососудистой реактивности, биохимическими маркерами эндотелиальной дисфункции и фиброза у пациентов с ДГПЖ и с ДГПЖ синдромом алкогольной зависимости.
Материалы и методы исследования
Все обследуемые пациенты с ДГПЖ II стадии без показаний к операции (n = 72) были разделены на две группы: пациенты с ДГПЖ без синдрома алкогольной зависимости (n = 35) и пациенты с ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости (n = 37). Группу контроля составили 30 соматически здоровых добровольца мужского пола, сопоставимых по возрасту с обследуемыми пациентами (р = 0,615).
Медиана длительности ДГПЖ составила 6 [2; 11] лет. Медиана длительности систематического употребления алкоголя составила 8 [5; 13] лет. Длительные псевдозапои встречались у 20,7 %, короткие псевдозапои – у 68,3 %.
Критериями включения в исследование были: возраст 40–60 лет, верифицированный диагноз ДГЖП и синдром алкогольной зависимости. Критериями исключения были: заболевания мочевого пузыря, прямой кишки, повышенный уровень антиспермальных антител в эякуляте, патологические процессы, наличие в анамнезе оперативных вмешательств по поводу крипторхизма, варикоцеле, паховой грыжи, гидроцеле, бесплодие.
Проведение клинического исследования было одобрено Независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава России (заседание РНЭК от 18.12.2017, протокол № 14).
Были изучены и проанализированы значения следующих показателей и биохимических маркеров:
• показатели микрососудистой реактивности – резерв капиллярного кровотока (КК) с прямым вазодилататором – ацетилхолином (ПВ) и опосредованным вазодилататором – нитропруссидом натрия (ОВ), время развития максимальной вазодилатации (ВМВ) с ОВ, время восстановления кровотока (ВВК) с ОВ, уровень перфузии зондируемого участка кожи (ПМ), среднеквадратическое отклонение (СКО), коэффициент вариации (КВ), индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ). Методом лазерной допплеровской флоуметрии с помощью аппарата – лазерного анализатора микроциркуляции крови «ЛАКК-02» и дополнительного Блок «ЛАКК-ТЕСТ (Т)».
• биохимические маркеры эндотелиальной функции -N-концевой предшественник натрийуретического пептида С-типа (NT – proCNP), эндотелин-1 (ЭТ-1). Методом иммунохимического анализа в секрете ПЖ.
• биохимические маркеры фиброза – матриксная металлопротеиназа-1 (ММП-1), тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 (ТИМП-1), трансформирующий фактор роста бета-1 (ТФР-β1). Методом иммунохимического анализа в секрете ПЖ.
Для статистической обработки данных была использована программа «STATISTICA» версия 11.0. Для проверки статистических гипотез использовали W-критерий Вилкоксона и U-критерий Манна – Уитни. Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень статистической значимости принимали равным 5 % (р < 0,05).
Результаты исследования и их обсуждение
Для проведения корреляционного анализа на первом этапе мы изучили и проанализировали значение медианы всех изучаемых нами показателей.
Данные, представленные в табл. 1, свидетельствуют о нарушении микрососудистой реактивности, наличие эндотелиальной дисфункции и увеличении уровня маркеров фиброза в группах пациентов с ДГПЖ по сравнению с группой контроля, при этом большая выраженность данных процессов была в группе пациентов с ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости.
Далее нами была предпринята попытка проанализировать взаимосвязи между изучаемыми показателями у пациентов с ДГПЖ и с ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости. Как видно из табл. 2, в группе пациентов с ДГПЖ и ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости прослеживались отрицательные взаимосвязи среднейсилы между показателями ПМ, СКО, КВ, ИЭМ и биохимическими маркерами эндотелиальной функции, отражающие роль дисфункции эндотелия, сопровождающейся гиперпродукцией вазоконстрикторов и компенсаторных вазодилататоров в развитии расстройств периферической микроциркуляции.
В обеих исследуемых группах прослеживались отрицательные взаимосвязи средней силы между показателями Резерв КК с ПВ, уровнем ЭТ-1 и NT – proCNP, отражающие ускорение реакции микрососудов на ацетилхолин при развитии эндотелиальной дисфункции. Кроме того были выявлены положительные взаимосвязисредней силы между уровнем маркеров эндотелиальной дисфункции и показателем ВМВ с ОВ, отражающие более медленное выделение собственных вазодилататоров и замедление реакции микрососудов на них с нарастанием эндотелиальной дисфункции как у пациентов с ДГПЖ, так и с ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости. Между показателем ВВК с ОВ и маркерами эндотелиальной дисфункции в исследуемых группах, напротив, были выявлены отрицательные взаимосвязи средней и высокой силы, указывающие на уменьшение продолжительности выделения вазодилататоров и способности микрососудов поддерживать вазодилатацию с нарастанием эндотелиальной дисфункции и уровня ее маркеров как при ДГПЖ, так и при ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости. Также отрицательные зависимости средней силы и высокой силы прослеживались между уровнем маркеров эндотелиальной дисфункции и показателями Резерв КК с ОВ. Они указывали на уменьшение выраженности вазодилатации микрососудов при ионофорезе ОВ с нарастанием эндотелиальной дисфункции как при ДГПЖ, так и при ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости.
Таблица 1
Значение медианы показателей микрососудистой реактивности, маркеров эндотелиальной функции и фиброза
|
Показатель |
Контроль |
ДГПЖ |
ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости |
|
Резерв КК с ПВ, % |
212,21 |
201,26 р1 = 0,056 |
179,2 р1^; р2 = 0,011 |
|
ВМВ с ОВ, с |
131,93 |
158,21 р1 = 0,031 |
174,98 р1^; р2^ |
|
ВВК с ОВ, с |
151,52 |
139,59 р1 = 0,012 |
105,61 р1^; р2^ |
|
Резерв КК с ОВ, % |
231,32 |
172,21 р1^ |
133,01 р1^; р2^ |
|
ПМ, прф. ед. |
6,71 |
4,8 р1^ |
3,1 р1^; р2^ |
|
СКО, прф. ед. |
0,93 |
0,82 р1^ |
0,61 р1^; р2^ |
|
КВ, %. |
13,95 |
8,79 р1^ |
4,2 р1^; р2^ |
|
ИЭМ |
2,08 |
1,02 р1^ |
0,78 р1^; р2^ |
|
ЭТ-1, пг/мл |
3,2 |
6,5 р1^ |
9,2 р1^; р2^ |
|
NT – proCNP, пмоль/л |
6,1 |
10,5 р1^ |
12,5 р1^; р2^ |
|
ММП-1, нг/мл |
3,9 |
5,7 р1 = 0,021 |
9,6 р1^; р2^ |
|
ТИМП-1, нг/мл |
127 |
166 р1 = 0,012 |
238 р1^; р2 = 0,025 |
|
ТФР-1β, нг/мл |
5,7 |
11,5 р1^ |
19,4 р1^; р2^ |
Примечание: р1 – уровень статистической значимости различий с группой соматически здоровых лиц; р2 – уровень статистической значимости различий c группой пациентов с ДГПЖ без синдрома алкогольной зависимости; p^ ≤ 0,001.
Интерес представляют выявленные ассоциации между показателями микрососудистой реактивности и маркерами фиброзав обследуемых группах пациентов, отражающие негативное влияние гиперпродукции интерстициального коллагена (уровеньТФР-1β, ТИМП-1) на процессы периферической микроциркуляции (табл. 3).
Активизация процессов распада интерстициального коллагена (уровень ММП-1) оказывает негативное влияние на микрососудистое русло, на что указывали выявленные отрицательные корреляции средней силы между уровнем ММП-1 и ПМ, СКО, КВ и ИЭМ. Были выявлены ассоциации между Резерв КК с ПВ, ВМВ с ОВ, ВВК с ОВ, Резерв КК с ОВ и маркерами фиброза, как у пациентов с ДГПЖ, так и ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости, отражающие негативное влияние увеличением выработки ТФР-1β, ТИМП-1, на реакцию микрососудов на ацетилхолин, темпы и продолжительность вазодилатации, вызванной нитропруссидом натрия. Увеличением уровня ММП-1 свидетельствует об активизации процессов распада интерстициального коллагена, также оказывает негативное влияние на способность микрососудов развивать и поддерживать вазодилатацию, на что указывали выявленные отрицательные корреляции средней силы между уровнем ММП-1 и значением Резерв КК с ПВ, ВМВ с ОВ, ВВК с ОВ, Резерв КК с ОВ.
Таблица 2
Значения парной корреляции между показателями микрососудистой реактивности и маркерами эндотелиальной функции
|
Показатель |
ДГПЖ |
ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости |
||
|
ЭТ-1, пг/мл |
NT – proCNP, пмоль/л |
ЭТ-1, пг/мл |
NT – proCNP, пмоль/л |
|
|
ПМ, прф. ед. |
r = -0,47; p^ |
r = -0,53; p^ |
r = -0,56; p^ |
r = -0,58; p^ |
|
СКО, прф. ед. |
r = -0,4; р = 0,002 |
r = -0,47; p^ |
r = -0,54; p^ |
r = -0,55; p^ |
|
КВ, %. |
r = -0,55; p^ |
r = -0,59; p^ |
r = -0,65; p^ |
r = -0,62; p^ |
|
ИЭМ |
r = -0,62; p^ |
r = -0,64; p^ |
r = -0,68; p^ |
r = -0,67; p^ |
|
Резерв КК с ПВ, % |
r = -0,42; р = 0,002 |
r = -0,46; p^ |
r = -0,51; p^ |
r = -0,49; p^ |
|
ВМВ с ОВ, с |
r = 0,45; р = 0,002 |
r = 0,49; p^ |
r = 0,59; p^ |
r = 0,6; p^ |
|
ВВК с ОВ, с |
r = -0,51; p^ |
r = -0,54; p^ |
r = -0,7; p^ |
r = -0,71; p^ |
|
Резерв КК с ОВ, % |
r = -0,61; p^ |
r = -0,65; p^ |
r = -0,72; p^ |
r = -0,75; p^ |
Примечание. р – уровень статистической значимости коэффициентов корреляции; p^ ≤ 0,001.
Таблица 3
Значения парной корреляции между показателями микрососудистой реактивности и маркерами фиброза
|
Показатель |
ДГПЖ |
ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости |
||||
|
ММП-1, нг/мл |
ТИМП-1, нг/мл |
ТФР-1β, нг/мл |
ММП-1, нг/мл |
ТИМП-1, нг/мл |
ТФР-1β, нг/мл |
|
|
ПМ, прф. ед. |
r = -0,45; p^ |
r = -0,51; p^ |
r = -0,55; p^ |
r = -0,49; p^ |
r = -0,64; p^ |
r = -0,68; p^ |
|
СКО, прф. ед. |
r = -0,41; p^ |
r = -0,49; p^ |
r = -0,51; p^ |
r = -0,47; p^ |
r = -0,58; p^ |
r = -0,66; p^ |
|
КВ, %. |
r = -0,49; p^ |
r = -0,55; p^ |
r = -0,59; p^ |
r = -0,54; p^ |
r = -0,68; p^ |
r = -0,7; p^ |
|
ИЭМ |
r = -0,53; p^ |
r = -0,58; p^ |
r = -0,61; p^ |
r = -0,55; p^ |
r = -0,7; p^ |
r = -0,74; p^ |
|
Резерв КК с ПВ, % |
r = -0,29; р = 0,041 |
r = -0,31; p^ |
r = -0,45; p^ |
r = -0,37; р = 0,021 |
r = -0,53; p^ |
r = -0,54; p^ |
|
ВМВ с ОВ, сек. |
r = 0,21; р = 0,045 |
r = 0,49; p^ |
r = 0,49; p^ |
r = 0,35; р = 0,034 |
r = 0,56; p^ |
r = 0,59; p^ |
|
ВВК с ОВ, сек. |
r = -0,31; р = 0,034 |
r = -0,37; р = 0,031 |
r = -0,52; p^ |
r = -0,44; р = 0,002 |
r = -0,58; p^ |
r = -0,66; p^ |
|
Резерв КК с ОВ, % |
r = -0,33; р = 0,037 |
r = -0,35; р = 0,034 |
r = -0,56; p^ |
r = -0,55; p^ |
r = -0,55; p^ |
r = -0,68; p^ |
Примечание. р – уровень статистической значимости коэффициентов корреляции; p^ ≤ 0,001.
Таблица 4
Значения парной корреляции между маркерами эндотелиальной функции и фиброза
|
Показатели |
ДГПЖ |
ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости |
||||
|
ММП-1, нг/мл |
ТИМП-1, нг/мл |
ТФР-1β, нг/мл |
ММП-1, нг/мл |
ТИМП-1, нг/мл |
ТФР-1β, нг/мл |
|
|
ЭТ-1, пг/мл |
r = 0,44; р = 0,002 |
r = 0,49; p^ |
r = 0,52; p^ |
r = 0,56; р < 0,002 |
r = 0,62; p^ |
r = 0,71; p^ |
|
NT – proCNP, пмоль/л |
r = 0,42; р = 0,002 |
r = 0,5; p^ |
r = 0,57; p^ |
r = 0,53; p^ |
r = 0,61; p^ |
r = 0,69; p^ |
Примечание: р – уровень статистической значимости коэффициентов корреляции; p^ ≤ 0,001.
Также установлено потенцирующее влияние активации фиброзообразования на выраженность эндотелиальной дисфункции у пациентов с ДГПЖ и ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости, на что указывали выявленные взаимосвязи между изучаемыми маркерами фиброза и уровнем ЭТ-1 и NT – proCNP.
Заключение
По результатам корреляционного анализа установлено взаимное влияние процессов эндотелиальной дисфункции и микрососудистой реактивности у всех обследуемых пациентов с ДГПЖ. Доказано негативное влияние гиперпродукции интерстициального коллагена (уровень ТИМП-1, ТФР-1β) на реактивность микрососудов, темпы и продолжительность вазодилатации. Также доказано, что активизация процессов распада интерстициального коллагена (увеличение уровня ММП-1) оказывает негативное влияние на способность микрососудов развивать и поддерживать вазодилатацию, на что указывали выявленные отрицательные корреляции между уровнем ММП-1 и значением Резерв КК с ПВ, ВМВ с ОВ, ВВК с ОВ, Резерв КК с ОВ. При этом обращала на себя внимание большая сила выявленных взаимосвязей у пациентов с ДГПЖ с синдромом алкогольной зависимости по сравнению с пациентами с ДГПЖ, что указывало на более выраженное потенцирование эндотелиальной дисфункции и расстройств микрососудистой реактивности, и более выраженное негативное влияние фиброзообразования на реактивность микрососудов, темпы и продолжительность вазодилатации при хроническом воздействии алкоголя.