Scientific journal
International Journal of Applied and fundamental research
ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,593

ТНЕ NEW WAYS OF SYNTHESIS OF BIOLOGICALLY ACTIVE SULFONYLAZOTE-CONTAINING COMPOUNDS

Sazhina E.N. 1
1 R.Е. Alekseev Nizhny Novgorod State Technical University
The reactions of a number of 2,6-disubstituted 1,4,3,5-oxathiadiazine-4,4-dioxides with nucleophilic active reagents – water and amines (piperidine, morpholine) were studied. Simple and effective methods have been found for the preparation of N, N’-disubstituted sulfonylureas as a result of hydrolysis of the starting substrates and N, N-dialkyl-N’-(N’’,N’’-dialkylamidinosulfonyl) ureas in reactions with amines. The hydrolysis was carried out in water, catalyzed by bases (sodium carbonate, sodium hydroxide), and with an increase in the electron-deficient properties of one substituents of the 1,4,3,5-oxathiadiazine-4,4-dioxides are much easier to hydrolyze. A similar regularities is demonstrated by the reaction with amines. Due to the higher nucleophilicity of amines compared to water, the interaction with amines is much more active, and for 1,4,3,5-oxathiadiazine cycles with a strong electron- acceptoring substituent, the reaction should be carried out under moderate cooling. To suppress the competing hydrolysis reaction, all reactions with amines were carried out in a flow of dried argon. Taking into account the influence of the electronic properties of the substituent in the initial heterocycle, the optimal conditions for carrying out the described transformations have been experimentally revealed. The reactions proceed with high selectivity, the products are isolated in yields close to quantitative. Tests of samples of synthesized N,N’-disubstituted sulfonylureas and N,N-dialkyl-N’-(N’’,N’’-dialkylamidinosulfonyl) ureas showed their high bactericidal activity. Also, the substituted amidinosulfonylurea sample has significant fungicidal activity. The structure of the reaction products was proved by IR spectroscopy, elemental analysis data.
sulfonylureas
sulfonylamidines
heterocyclic adducts
biological activity

Сульфонилазотсодержащие гетероциклы и ациклические соединения характеризуются высокой биологической активностью, широким спектром бактерицидного и фунгицидного действия, что обусловливает их применение в борьбе с патологическими микроорганизмами, болезнями растений и человека [1–3]. При этом синтезы подобных веществ сопряжены с использованием токсичных и дорогостоящих реагентов (сульфонилизоцианаты, арилсульфохлориды, замещенные сульфонилбензоаты и т.д.), неорганических и органических катализаторов (соли тяжелых металлов, циклические мостиковые амины, такие как 1,8–диазабицикло[5;4;0]–7-ундецен (DBU); 1,5-диазабицикло[4;3;0]нон-5-ен (DBN); 1,4–диазабицикло[2;2;2]октан (DBO) и др.).

Теоретически видится целесообразным конструирование сульфонилазотсодержащих структур путем непосредственного взаимодействия SO3 и соединений, содержащих цианогруппу (нитрилов, тиоцианатов, цианоамидов). Однако известно, что таким способом направленные синтезы сульфонилазотсодержащих продуктов заданного строения и состава осуществить затруднительно из-за низкой селективности реакций. В силу практической значимости сульфонилазотсодержащих препаратов поиск простых и эффективных путей их синтеза является актуальной задачей органической химии.

Исследования доказали, что связывание триоксида серы в комплексы и гетероциклические аддукты с нитрилами позволяет расширить синтетические возможности системы и избирательность превращений [4, 5].

Высокая биологическая активность, обусловленная специфическим действием отдельных структурных фрагментов природных и синтетических веществ, всегда представляет интерес для направленных путей синтеза соединений с заданными свойствами. Многообещающими структурами оказались в этом отношении 2,6-дизамещенные 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксиды (I). Ранее были показаны разнообразные и неожиданные пути их реагирования [4].

Поскольку бактерицидный эффект сульфониламидной, сульфониламидиновой групп неоднократно подтверждался [1–3], представляется интересным получение этих структур с заместителями, также обладающими потенциальной биологической активностью. Наиболее часто в природных и синтетических биологически активных соединениях встречается пиперидиновый, морфолиновый, пиперазиновый циклы, этим был обусловлен выбор реагентов для направленно получаемых веществ.

Цель исследования – изучение синтетических возможностей 2,6-дизамещенных 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов (I) с целью получения биологически активных сульфонилазотсодержащих структур простым и удобным способом.

Материалы и методы исследования

В роли субстратов рассмотрен ряд 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов, имеющих пиперидиновый или морфолиновый заместитель в гетероцикле (R1 = C6F5, CCl3, CBr3; NR2 = N(CH2)5, N(CH2)4O). В качестве реагентов для получения сульфонилмочевин и сульфониламидинов рассмотрены нуклеофилы – вода и амины (пиперидин, морфолин).

Индивидуальность полученных соединений и контроль степени протекания реакции контролировались методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254, элюент – ацетон-гексан, 1:1 (об.), проявление – парами йода.

Строение и состав полученных в работе соединений установлены с помощью ИК-спектроскопии и элементного анализа. ИК-спектры продуктов записаны на спектрофотометре Specord 80-M в масле.

Результаты исследования и их обсуждение

Дефицит электронной плотности при атоме углерода, связанном с электроноакцепторным заместителем R1 в 1,4,3,5-оксатиадиазиновом цикле (I), делает возможным его превращения в реакциях с нуклеофильными реагентами.

Взаимодействие асимметричных диоксидов (I, а-д) с сильноакцепторным заместителем R1 (R1 = CCl3, CBr3, C6F5) и пиперидиновым или морфолиновым заместителем R2 (R2 = N(CH2)5, N(CH2)4О) с водой и аминами протекает с раскрытием 1,4,3,5-оксатиадиазинового цикла исходного субстрата и образованием N, N’-дизамещенных сульфонилмочевин (II, а-д) и N, N-диалкил-N’- (N’’,N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III, а-в), соответственно.

sagina1.tif

I, R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)5 (а); R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)4О (б); R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)5 (в);

R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)4О (г); R1 = C6F5; NR2 = N(CH2)5 (д);

II, R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)5 (а); R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)4О (б); R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)5 (в);

R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)4О (г); R1 = C6F5; NR2 = N(CH2)5 (д);

III, R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)5; NR22 = N(CH2)5 (а); R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)5; NR22 = N(CH2)5 (б); R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)4О; NR22 = N(CH2)4О (в).

Гидролиз катализировался основаниями, причем диоксиды (Iа) и (Iб), имеющие более акцепторный заместитель R1, гидролизовались легче, в более мягких условиях. Гидролитическое раскрытие указанных гетероциклов количественно протекает при комнатной температуре (20 °С) в 10 %-ном водном растворе Na2CO3. Образовавшиеся сульфонилмочевины переводились в Н-форму и высаживались из водного раствора серной кислотой. Осадок отделялся фильтрованием и обрабатывался водой до нейтральной реакции.

Снижение акцепторных свойств заместителя R1 в гетероцикле (I) требует более жестких условий для его раскрытия. Так, полный гидролиз диоксидов (Iв) и (Iг) до соответствующих N, N’-дизамещенных сульфонилмочевин (IIв) и (IIг) возможен при кратковременном нагревании до 50–60 °С в 30 %-ном водном растворе NaOH. Диоксид (Iд) вследствие некоторого донорного мезомерного эффекта заместителя R1 = C6F5 удалось гидролизовать, повысив концентрацию водного раствора NaOH до 40 % и нагревая реакционную массу до 60 °С.

Выделение сульфонилмочевин (II, в-д) проводилось аналогично высаждением из водного раствора серной кислотой, отделением продукта на фильтре с промыванием водой до нейтральной реакции.

Вследствие прикладного интереса к сульфониламидинным структурам следующей частью работы выбрано взаимодействие диоксидов (I) с аминами. Сообразно поставленной цели исследования – введение в структуру фрагментов, характеризующихся биологической активностью – в качестве аминных реагентов выбраны пиперидин и морфолин.

Нуклеофильные свойства пиперидина и морфолина значительно выше в сравнении с нуклеофильностью молекул воды, поэтому аминолиз 1,4,3,5-оксатиадиазинового цикла успешно проходит в интервале температур -20–20 °С с количественными выходами N, N-диалкил-N’- (N’’, N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III). Реакционная способность диоксидов (I) в реакциях с аминами проявлялась аналогично гидролизу: диоксиды с более акцепторным заместителем R1 = CCl3 участвовали в аминолизе очень активно и для контролируемого проведения реакции требовалось охлаждение реакционной массы (-20–15 °С). Более стабильные диоксиды (Iв-д) реагировали с пиперидином и морфолином при комнатной температуре (20 °С).

Аминные реагенты брались для реакции в диоксидами (I) в эквимольных количествах и добавлялись к раствору диоксидов (I) в СН2Cl2 постепенным прикапыванием в атмосфере осушенного аргона для исключения побочного гидролитического разложения исходных гетероциклов. Продолжительность реакции, проводимой при охлаждении, составляла 60–65 минут и 30–35 минут – при комнатной температуре. По истечении реакции растворитель отгонялся, остаток обрабатывался гексаном.

Проведенные в ОБИ ННГУ (г. Нижний Новгород) предварительные испытания биологической активности образца N, N-пентаметилен-N’-трихлорацетамидосульфонилмочевины (IIа) выявили ее высокую бактерицидную активность.

Там же испытывался образец N,N-пентаметилен-N’-(N’’, N’’-пентаметилен- трибром-ацетамидиносульфонил)мочевины (IIIб). Показано, что образец проявляет высокую бактерицидную и фунгицидную активность, эффективно подавляет развитие возбудителей мучнистой росы, фитофтороза томатов и серой гнили бобовых культур.

Характеристики полученных соединений (II, а-д) и (III, а-в) приведены в табл. 1, данные элементного анализа – в табл. 2.

Таблица 1

Выходы, температуры плавления и ИК-спектры N,N’-дизамещенных сульфонилмочевин (II, а-д) и N, N-диалкил-N’- (N’’, N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III, а-в)

№ соединения

Выход, %

Т. пл., °C

ИК-спектр, v, см-1

SO2

C=N

С=О

N-H

IIа

98

121

1185, 1395

1690, 1750

3040, 3315

IIб

96

147

1185, 1390

1695, 1760

3035, 3290

IIв

96

124

1165, 1375

1695, 1750

3095, 3225

IIг

97

129

1190, 1370

1700, 1760

3100, 3300

IIд

99

126

1175, 1375

1700, 1755

3070, 3285

IIIа

99

67

1145, 1370

1625

1695

3200

IIIб

99

65

1135, 1360

1615

1685

3185

IIIв

99

141

1150, 1380

1630

1695

3225

Таблица 2

Данные элементного анализа N,N’-дизамещенных сульфонилмочевин (II, а-д) и N, N-диалкил-N’- (N’’, N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III, а-в)

№ сое-

динения

Найдено/вычислено, %

Формула

Эквивалент

нейтрализации

С

Н

Hlg

N

S

IIа

349,7

352,5

27,30

27,26

4,49

3,43

30,20

30,17

11,80

11,91

9,09

9,10

C8H12Cl3N3O4S

IIб

355,5

354,5

23,75

23,79

2,80

2,84

29,91

29,98

11,74

11,85

9,02

9,05

C7H10Cl3N3O5S

IIв

487,5

485,8

19,74

19,78

2,45

2,49

49,39

49,35

8,63

8,65

6,31

6,60

C8H12Br3N3O4S

IIг

488,75

487,7

17,29

17,24

2,12

2,07

49,20

49,15

8,53

8,62

6,59

6,57

C7H10Br3N3O5S

IIд

403,0

402,0

38,96

38,93

3,05

3,02

23,65

23,69

10,44

10,48

7,97

8,00

C13H12F5N3O4S

IIIа

37,11

37,22

5,09

5,05

25,29

25,35

13,18

13,36

7,66

7,64

C13H21Cl3N4O3S

IIIб

28,28

28,25

3,88

3,83

43,30

43,37

10,19

10,14

5,77

5,80

C13H21Br3N4O3S

IIIв

31,17

31,20

4,10

4,05

25,19

25,11

13,20

13,23

7,59

7,57

C11H17Cl3N4O5S

Заключение

Работа является продолжением изучения синтетических возможностей 2,6-дизамещенных 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов с целью получения биологически активных продуктов. Исследованы реакции диоксидов (I), содержащих пиперидиновый или морфолиновый заместитель в гетероцикле, с нуклеофильными реагентами – водой и аминами (пиперидин, морфолин). Найдены простые и эффективные пути синтеза N, N’-дизамещенных сульфонилмочевин (II) и N, N-диалкил-N’- (N’’, N’’-диалкиламидиносульфонил)мочевин (III).

Установлено, что с повышением акцепторных свойств одного из заместителей (R1) в исходном диоксиде (I) гидролиз протекает существенно легче, а аминолиз – даже бурно, что требует проведения синтеза при умеренном охлаждении. С учетом влияния электронных свойств заместителя R1 в работе опытным путем выявлены оптимальные условия проведения описанных превращений для серии диоксидов (I).

Синтетическая значимость разработанных методов получения сульфонилмочевин и амидиносульфонилмочевин с пиперидиновыми и морфолиновыми заместителями, кроме простоты проведения процессов синтеза и очистки полученных соединений, увеличивается вследствие высокой избирательности реакций. Продукты выделены с выходами, близкими к количественным.

Предварительные исследования образцов N, N-пентаметилен-N’-трихлорацетамидосульфонилмочевины и N,N-пентаметилен-N’-(N’’, N’’-пентаметилентрибромацетамидиносульфонил)мочевины показали высокую бактерицидную активность первого соединения и бактерицидную, а также высокую фунгицидную активность второй структуры. Полученные результаты представляют практическую значимость и являются основанием для продолжения работ в выбранном направлении.