Наиболее частым злокачественным поражением печени у детей являются метастазы. Среди первичных злокачественных новообразований печени у детей чаще всего определяется гепатобластома [1]. Ежегодная заболеваемость гепатобластомой составляет порядка 1,5 на 1 млн населения [2], что указывает на редкую форму злокачественной опухоли, поскольку данный показатель менее 2 наблюдений на 1 млн [3]. Вместе с тем частота развития гепатобластом зависит от возраста: 4 % являются врожденными, 68 % проявляются в первые 2 года жизни и 90 % регистрируются у пациентов моложе 5 лет [4]. Основными видами лечения пациентов с гепатобластомой считаются резекция печени на ранних стадиях заболевания, неоадъювантная химиотерапия с последующей хирургической резекцией и химиотерапия при нерезектабельной форме новообразования на поздней стадии [5], в ряде случаев проводится трансплантация печени [6].
В связи с этим актуальной проблемой является неинвазивная лучевая диагностика заболевания, позволяющая провести дифференциальную диагностику и определить тактику лечения [7, 8].
Цель работы: анализ данных литературы о лучевых характеристиках гепатобластомы.
Согласно результатам морфологического изучения операционного материала, гепатобластома представляет собой достаточно четко отграниченное образование дольчатого строения [1]. В 80 % наблюдений наблюдается солитарный узел диаметром 12 см и более, остальные 20 % представлены множественными образованиями [4]. В ряде случаев на разрезе наблюдаются перегородки, придающие новообразованию дольчатое строение, а также пестрый вид, отражающий смешанное гистологическое строение [9]. Достаточно часто отмечаются участки кровоизлияний и/или некроза, указывающие на злокачественность новообразования [4].
Первым визуализирующим исследованием, выполняемым у детей с подозрением на новообразование брюшной полости, является ультразвуковое исследование (УЗИ). Выявление при УЗИ перемещений образования при дыхательных движениях и определение его кровоснабжения указывают на печеночное происхождение [10]. Ткань большинства гепатобластом гиперэхогенна по сравнению с окружающей нормальной печенью. В то же время часто отмечается ее неоднородность, обусловленная сочетанием эпителиального и мезенхимального компонентов. Кроме того, имеющиеся участки обызвествления проявляются в виде точечных или линейных гиперэхогенных очагов с задней тенью. При этом участки внутриопухолевых кровоизлияний и некроза являются гипоэхогенными [10], аналогично выглядят и фиброзные перегородки. Следует добавить, что подобная УЗ-картина с областями переменной эхогенности, напоминающая внешний вид колеса со спицами, может отмечаться и при антенатальной визуализации плода [6].
В качестве подтверждения можно привести описание наблюдения УЗ-диагностики гепатобластомы у плода, размеры которой на сроке 33–34 недели гестации составляли 32х21 мм, а на сроке 34–35 недели – 40х37 мм [11]. На прогрессирующее увеличение размеров гепатобластомы, являющееся одним из характерных ее признаков у детей, указывают и И.В. Бегун с соавт. [12]: значения медианы объема опухоли на момент первичной визуализации в возрасте 5,0 месяцев составили 345 см³ (25 %–75 %: 185–511 см³), период же удвоения объема опухоли – 25,2±12,2 суток.
Достоинством УЗ-допплеровского исследования является возможность выявления инвазии воротной и печеночных вен [10]. В связи с этим наличие высокоскоростного кровотока внутри опухоли и признаки инвазии в стенку воротной вены считаются значимыми признаками злокачественного новообразования. При этом для гемангиомы печени, в отличие от гепатобластомы, характерны увеличение просвета чревной артерии и уменьшение диаметра аорты ниже ее отхождения вследствие шунтирования крови в опухолевую ткань. Дополнительными дифференциально-диагностическими признаками гемангиомы печени считаются выявленные при допплеровском исследовании как артериальный, так и венозный поток крови, а также минимальное изменение систолического и диастолического артериального кровотока [10]. Однако в случаях опухолей больших размеров отмечается сдавление сосудов, что не позволяет провести полноценную оценку воротной и печеночных вен при помощи УЗ-допплеровского исследования.
Говоря об особенностях проведения УЗИ, следует отметить кратковременность процедуры исследования, возможность точного определения локализации новообразования, а также отсутствие ионизирующего излучения и применения седации [10]. Кроме того, проведение УЗИ позволяет идентифицировать кровеносные сосуды мелкого калибра и тем самым отличить небольшие узелки брюшины от периферических поражений печени, что имеет существенное значение при планировании и проведении хирургического вмешательства.
Более эффективная диагностика гепатобластомы, несомненно, отмечается при КТ- и МРТ-исследованиях. КТ проявления гепатобластомы весьма вариабельны, поскольку зависят от ее гистологического строения. На КТ-томограммах гепатобластомы визуализируются в виде четко отграниченного слабо гиподенсного по отношению к окружающей непораженной ткани печени образования [4]. В большинстве наблюдений опухоль имеет дольчатое или многоузловое строение и локализуется в правой доле печени. Последнее, по мнению ряда исследователей [13], обусловлено разницей в кровоснабжении правой и левой долей печени плода. Для эпителиальных гепатобластом характерна более однородная структура, опухоли имеют смешанное строение, преимущественно гетерогенного вида. Помимо этого, в более чем половине новообразований имеются признаки пятнистого или аморфного обызвествления [4]. Примечательно, что мелкие участки обызвествления наблюдаются обычно в эпителиальных гепатобластомах, а крупные и смешанные очаги кальциноза – в смешанных мезенхимально-эпителиальных опухолях [10]. Аналогичным образом на КТ-томограммах выглядят и элементы остеоидного строения, характерные для смешанных форм гепатобластом [4].
Для полноценной КТ-визуализации гепатобластомы изображения печени должны быть получены в артериальную и портальную венозную фазы исследования после введения внутривенного контраста. В связи с этим для минимизации дозы облучения отдельные исследователи [14] рекомендуют проводить КТ-сканирование остальной, вне области интереса, части туловища только в одной фазе.
В артериальную фазу КТ-исследования наблюдается повышение плотности в виде множественных узловатых или полосовидных образований в центре и на периферии новообразования, в результате чего гепатобластома выглядит дольчатой или септированной [4]. При этом после введения контрастного препарата отмечаются постепенное расширение и слияние участков повышения контрастности. Портальная и отсроченная фазы КТ исследования характеризуются постепенным уменьшением контрастности, в результате чего в отсроченную фазу в большинстве новообразований визуализируются множественные полосовидные или округлые участки с заметной периферической гиперденсностью. В участках некроза гиперденсность не определялась [13]. Весьма специфичным признаком считается увеличение диаметров чревной и/или печеночной артерии при уменьшении диаметра аорты ниже отхождения чревной артерии [13].
Подобные КТ-изменения в виде гиперденсности в артериальную фазу и снижения КТ плотности в венозную фазу характерны не только для гепатобластомы, но и для ряда других очаговых образований печени, в частности гепатоцеллюлярной карциномы, очаговой узловой гиперплазии, внутрипеченочной холангиокарциномы [15]. Поэтому лечение опухолей печени у детей, согласно рекомендациям Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumors (JPLT), следует начинать только после морфологической диагностики новообразования в биоптате, за исключением пациентов с неотложными угрожающими жизни состояниями, в частности с разрывом опухоли [16].
Тем не менее, отсутствие признаков диффузного поражения печени в большей степени свидетельствует о наличии гепатобластомы, а не гепатоцеллюлярной карциномы. Для дифференциальной же КТ-диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, развившейся в отсутствие цирроза печени, рекомендуется определение КТ плотности и особенностей кровоснабжения новообразования в динамике КТ-исследования с контрастным усилением [17, 18].
В артериальную фазу КТ-исследования повышение плотности ткани гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с нативной фазой зависит от степени злокачественности: на 75,1 %, 139,2 % и 99,7 % при высоко-, умеренно- и низкодифференцированном варианте соответственно. В венозную фазу отмечено дальнейшее повышение значений плотности ткани высоко- и умеренно дифференцированной карциномы на 20,1 % и 2,4 % соответственно и, наоборот, понижение на 5,1 % в ткани низкодифференцированного варианта [18]. Соответственно в большинстве изученных наблюдений умеренно дифференцированная карцинома являлась гиперденсным образованием, а высоко- и низкодифференцированный варианты – изоденсными. В венозную и отсроченную фазы новообразования становились изо- или гиподенсными к печеночной паренхиме [19]. При этом в наблюдениях высокодифференцированной гепатоцеллюлярной карциномы средние значения артериального прироста меньше венозного и составляют 41,9 % от общего значения показателя васкуляризации. В ткани умеренно дифференцированного и особенно низкодифференцированного варианта преобладает артериальный прирост, средние значения которого составляют соответственно 67,6 % и 80,7 % от общего [17].
При дифференциальной лучевой диагностике гепатобластомы следует также помнить, что картина выраженной КТ гиперваскулярности в артериальную фазу КТ-исследования детей младшего возраста отличается от изображений на томограммах у детей старшего возраста и взрослых пациентов, где отмечается меньшее повышение КТ плотности по сравнению с непораженной тканью печени [13]. Подобные особенности КТ визуализации гепатобластомы обусловлены более высокой васкуляризацией в виде наличия обилия опухолевых сосудов и крупных кровеносных синусов в строме, а также множественных внутриопухолевых очагов экстрамедуллярного кроветворения [20]. Необходимо также добавить, что в область интереса при КТ-исследовании пациентов с подозрением на гепатобластому обязательно должны входить легкие для оценки возможных метастазов [6].
При позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) используются позитрон-излучающие радиофармпрепараты, в частности аналог глюкозы – фтордезоксиглюкоза, для получения изображений, отражающих метаболическую активность нормальных и патологически измененных тканей. Высокая скорость гликолиза в опухолевых клетках приводит к увеличению в них транспорта и внутриклеточному накоплению фтордезоксиглюкозы. Установлено, что порядка 50–80 % наблюдений гепатоцеллюлярной карциномы взрослых больных накапливают фтордезоксиглюкозу при проведении ПЭТ, при этом степень авидности фтордезоксиглюкозы возрастает с увеличением степени злокачественности карциномы [21]. К сожалению, в результате проведения ПЭТ у ребенка с фетальным вариантом гепатобластомы последняя не отличалась от нормальной ткани печени на полученных томограммах [10], что указывает на необходимость проведения дополнительных исследований. Вместе с тем преимуществом ПЭТ является возможность визуализации всего тела пациента, что позволяет, в частности, диагностировать костные метастазы гепатобластомы, не выявляемые при КТ-исследовании.
Достоинством МРТ-исследования опухолей печени у детей считается возможность получения мультипланарных изображений как самого новообразования, так и внутриопухолевых сосудов. Как и при КТ, МРТ-картина гепатобластомы зависит от гистологического строения опухоли. Эпителиальные варианты гепатобластомы, как правило, однородны и выглядят гипоинтенсивными на Т1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивными на Т2-взвешенных изображениях [15]. Смешанные эпителиально-мезенхимальные опухоли имеют преимущественно гетерогенный вид из-за различного количества составляющих тканевых компонентов, включая элементы хряща, а также наличия участков фиброза, кровоизлияний, некроза и обызвествления. Примечательно, что участки обызвествления выявляются более чем в половине наблюдений гепатобластом, что отличает их от гепатоцеллюлярной карциномы [15]. Внутриопухолевые фиброзные перегородки на МР-томограммах визуализируются в виде гипоинтенсивных полос на Т1- и на Т2-взвешенных изображениях, тогда как участки кровоизлияний выглядят гиперинтенсивными на Т1-взвешенных изображениях [4].
Для выявления опухолевой инвазии в кровеносные сосуды целесообразнее использовать МР-ангиографию. Последняя позволяет оценить точный ход и нормальных кровеносных сосудов, что, несомненно, имеет большое значения для планирования хода оперативного вмешательства [10]. Однако следует уточнить, что для полноценного проведения МРТ и МР-ангиографии требуется соблюдать неподвижность положения тела пациента. Для этого пациентам младшего возраста требуется предварительное проведение наркоза. Кроме того, при МРТ взрослых пациентов в качестве контрастного вещества используются стандартные внеклеточные препараты на основе гадолиния. У детей же с подозрением на гепатобластому рекомендуется использовать контрастные вещества, специфичные для гепатоцитов, например гадоксетат динатрия (Примовист, Эовист) или гадопентетат димеглюмина (Gd-BOPTA) [8, 22]. Подобные препараты циркулируют в крови и постепенно накапливаются в гепатоцитах, в результате чего на T1-взвешенных изображениях увеличивается интенсивность сигнала сначала в кровеносных сосудах, а затем в нормальной ткани печени. Соответственно, такие препараты рекомендуется использовать вместо обычных гадолиниевых контрастных веществ для динамической визуализации сосудов при одновременном повышении контрастности ткани опухолей печени небольших размеров [10].
Говоря о методах визуализации гепатобластомы, необходимо указать на возможность чрескожного взятия под их контролем иглового биоптата из различных областей опухоли для морфологической верификации опухоли с определением ее типа и вида [23].
Другим важным моментом лучевых исследований является использование полученных данных для стадирования гепатобластомы и определения прогноза заболевания. В связи с этим, прежде всего, необходимо указать на предоперационную систему PRETEXT (PRE-Treatment EXTent of tumor, выраженность опухоли до лечения) [24]. Первоначальные принципы данной системы были разработаны членами Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique – Epithelial Liver Tumor Study Group (SIOPEL) и представлены в 1992 г., в дальнейшем система PRETEXT модифицировалась и стала использоваться для оценки факторов риска и определения прогноза опухолей.
В основу определения стадий гепатобластомы в системе PRETEXT положено разделение печени не на традиционные 8 сегментов по Куино (Coinaud), а на 4 сектора: левый латеральный сектор, представленный II и III сегментами, левый медиальный сектор – IV сегментом и левой частью I, правый передний сектор – правой частью I, V и VIII сегментов, правый задний сектор – VI и VII сегментами [25]. Анатомической границей между левым латеральным и медиальным секторами служит круглая связка печени, между левым и правым медиальными секторами – срединная печеночная вена и ложе желчного пузыря, между правыми медиальным и задним – правая печеночная вена. Стадию гепатобластомы в системе Pretext определяют путем расчета количества смежных секторов печени, свободных от опухоли, или соответственно – количеством смежных секторов, которые необходимо резецировать для полного удаления опухоли [24]. Стадия I ставится при отсутствии поражения в трех смежных секторах, т.е. при наличии опухоли только в левом боковом или правом заднем секторе; стадия II – при отсутствии поражения в двух смежных секторах, стадия III – опухоль выявлена в трех расположенных рядом секторах или в двух не смежных секторах, стадия IV – поражение (многоузловое или инфильтрирующий рост) всех секторов печени. Поражение хвостатой доли печени расценивается как стадия II.
Помимо определения стадии гепатобластомы в системе PRETEXT, необходимо дать оценку наличия или отсутствия так называемых дополнительных признаков: V – опухолевое поражение печеночной и нижней полой вены, P – поражение воротной вены, E – внепеченочное поражение, смежное с опухолевым узлом печени, F – мультифокальность поражения (два и более опухолевых образования в печени, разделенных нормальной тканью), R – разрыв опухоли, C – опухолевое поражение хвостатой доли печени, N – метастазы в лимфатических узлах, M – отдаленные метастазы [24].
В настоящее время у пациентов с гепатобластомой рекомендуется использовать систему стратификации рисков, разработанную The Children’s Hepatic tumors International Collaboration (CHIC) и включающую в себя стадии PRETEXT, характеристику дополнительных признаков, а также возраст ребенка (до 3 лет, от 3 до 8 лет, 8 лет и старше) и уровень альфа-фетопротеина в крови (не более 100 нг/мл, от 100 до 1000 нг/мл и более 1000 нг/мл) [24]. Именно данное стадирование используется всеми исследователями и как компонент вошло в наиболее общепринятую международную систему прогноза [26, 27].
В случае проведения неоадъювантной химиотерапии все категории PRETEXT пересматриваются и регистрируются уже как категории POST-TEXT (POST-Treatment EXTent of disease – выраженность опухоли после лечения). После оперативной резекции гепатобластомы система POST-TEXT не используется [24].
Таким образом, согласно данным литературы, все виды лучевого исследования используются для выявления гепатобластомы. В ряде случаев гепатобластома определяется при пренатальном УЗ-скрининге. КТ и МРТ, особенно с введением контрастных препаратов, являются более эффективными для диагностики и дифференциальной диагностики гепатобластомы. Именно предоперационная визуализация лежит в основе определения стадии гепатобластомы в системе PRETEXT и системах определения прогноза заболевания.