Новый коронавирус, вызывающий острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), в настоящее время, по оценкам специалистов, заразил более 200 млн чел. во всем мире. В клинической картине наряду с острым респираторным дистресс-синдромом отмечается также поражение печени у больных с COVID-19, обуславливаемое прямым действием SARS-CoV-2. На современном этапе проводятся научные исследования возможных механизмов поражения печени. Предварительное исследование показало, что SARS-CoV-2 может напрямую связываться с АПФ2-позитивными холангиоцитами и может вызывать нарушение функции печени [1]. Сходные данные приводят G. Feng и соавт. в своей работе [2]. Также иммуноопосредованное воспаление при тяжелых формах COVID-19 сопровождается высоким уровнем СРБ, D-димера, интерлейкина-6, ферритина, что способствует повреждению печени [3]. Гипоксия, связанная с пневмонией, также может обуславливать повреждение гепатоцитов и может способствовать развитию печеночной недостаточности у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [4]. Лекарственное поражение печени в свою очередь является фактором, способствующим повышению уровня биохимических показателей в крови у многих пациентов с COVID-19 [5]. Во время клинического течения болезни, связанной с COVID-19, было замечено, что повреждение печени обнаруживается у значительной части пациентов, и особенно у тех, кто находится в тяжелом или критическом состоянии [6, 7]. Замечено, что имеющиеся у больных хронические заболевания печени усугубляют течение COVID-19. Более высокая частота повреждения печени отмечается у тяжелых пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. Имеется мнение, что крайне тяжелый COVID-19 служит независимым фактором риска повреждения печени. В случаях COVID-19 с летальным исходом частота поражений печени может достигать 58,1–78 % [8]. С момента госпитализации больных коронавирусной инфекцией лечащие врачи обращают внимание на повышение уровня биохимических показателей (АЛТ, АСТ, общий билирубин), характеризующих повреждение печени [9]. Нарушение функции печени сопровождается умеренным повышением уровня общего билирубина. Как правило, повышение аминотрасфераз отмечается в 1–3 раза от верхней границы нормы. В исследовании Q. Cai и соавт. нормальный уровень АЛТ отмечен у 49,79 %, а АСТ – у 63,09 % пациентов [10, 11].
В настоящее время еще не до конца понятно, относятся ли изменения клинико-биохимических показателей печени у пациентов с COVID-19 к диагностированным ранее заболеваниям печени или же они отражают повреждение печени непосредственно при COVID-19. В последнее время частота повреждений печени у пациентов с COVID-19, согласно данным различных исследований, варьируется от 14 до 53 % [4]. На наш взгляд, особое внимание следует уделять пациентам с COVID-19, относящимся к группам риска, таким как перенесшие трансплантацию печени, получающие иммуносупрессанты, а также больным, страдающим циррозом печени, хроническими гепатитами, гепатоцеллюлярной карциномой, либо при проведении противовирусной терапии [12–14].
Цель исследования: изучение клинико-биохимических изменений и поражения печени у больных с COVID-19 при неблагоприятном исходе болезни.
Материалы и методы исследования
В качестве материала для исследования использованы истории болезни 79 пациентов, умерших от COVID-19, вызванной SARS-CoV-2. Из них было выбрано для анализа 28 больных, имеющих поражение печени. У всех пациентов была достоверно идентифицирована с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) инфекция SARS-CoV-2. Критерием включения в исследование было наличие поражения печени больных, имеющих характерные симптомы коронавирусной инфекции и наличие SARS-CoV-2, определенные с помощью ПЦР.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе исследования нами было выявлено, что при неблагоприятном исходе болезни от COVID-19 у 35,4 % от общего числа пациентов имелись поражения печени. При этом количество мужчин среди заболевших с поражением печени составляло 57,1 %. Возрастная структура больных представлена на рис. 1. Из рис. 1 видно, что основную группу больных в возрасте от 41 до 70 лет составляют пациенты мужского пола. У женщин в выборке максимальные значения показателей преобладали в возрастной группе от 70 лет и выше (33,3–33,4 %).
Рис. 1. Возрастная структура больных с поражением печени при COVID-19, n = 28
Рис. 2. Структура заболеваний печени при COVID-19, n = 28
Интересно отметить отсутствие заболеваний печени у женщин в возрастной группе 51–60 лет. Можно заметить также, что тенденции у мужчин и женщин, связанные с заболеванием печени, прямо противоположны. Так, у мужчин показатель сначала возрастает (25,0–31,3 %), затем убывает (12,5 % в интервале 71–80 лет) и далее до 6,3 % – свыше 80 лет. У женщин, наоборот, в возрастной динамике показатель все время возрастает (8,3–25,0 %, в интервале 41–70 лет), затем стабилизируется в интервале 71–80 лет и выше.
Пациенты с хроническими заболеваниями печени (ХЗП) могут быть более предрасположены к тяжелым клиническим последствиям COVID-19, включая гипоксию и гипоксемию, возникающие при тяжелой пневмонии и цитокиновом шторме [15, 16]. Неалкогольная жировая болезнь печени, при метаболическом синдроме (сахарный диабет, ожирение), хронические гепатиты, цирроз печени, возникающий при хронических вирусных гепатитах В, С и D – все эти заболевания могут быть основными причинами повреждения печени у пациентов с COVID-19. Не исключено также, что пациенты с ХЗП являются более восприимчивыми к инфицированию SARS-CoV-2, что приводит к еще более тяжелым повреждениям печени.
Выявленные нами заболевания печени у пациентов при COVID-19 представлены на рис. 2. Обращает на себя внимание, что наибольшее количество среди пациентов с COVID-19 занимают больные с жировой дистрофией печени – жировым гепатозом (53,6 %). Хронический гепатит наблюдается у 32,1 %, цирроз печени в 14,3 % от общего числа случаев. Все эти заболевания печени в основном встречались на фоне сердечно-сосудистых патологий и сахарного диабета.
В ранее проведенных исследованиях ситуации с коронавирусом различными авторами было установлено, что SARS-CoV и MERS-CoV вызывают непосредственное повреждение печени у инфицированных пациентов. При COVID-19 также были обнаружены существенные отклонения в функциональном состоянии печени, которые коррелировали с прогрессированием и тяжестью инфекционного процесса [12]. Наши исследования также подтверждают наличие отклонений в функциональном состоянии печени и закономерности в прогрессировании заболевания ее с тяжестью инфекционного процесса.
В опубликованных статьях, анализирующих состояние печени у китайских пациентов с COVID-19 из Уханя (Китайская Народная Республика), было показано, что у 14–53 % из них регистрировались изменения биохимических показателей. А в 2–11 % от общего числа случаев инфекция развивалась на фоне хронических заболеваний печени. Повышение активности АЛТ/АСТ (аланиновая и аспарагиновая аминотрансферазы), как правило, не превышало 1,5–2 норм от верхней границы нормы и сопровождалось незначительным увеличением концентрации в крови общего билирубина [7]. Повышение уровня трансаминаз, снижение концентрации тромбоцитов, а также низкий уровень альбумина в крови, в момент поступления в стационар коррелируют с более высокими показателями летальности больных.
В ходе ретроспективного исследования больных, имеющих поражения печени, нами показано, что у большинства пациентов с COVID-19 имелись отклонения лабораторных показателей печеночного статуса от нормы, связанные с цитолитическим ее повреждением. Отмечается также незначительное повышение уровня активности АЛТ и АСТ (рис. 3).
Рис. 3. Показатели АЛТ и АСТ в крови при COVID-19, n = 25
В норме АЛТ для мужчин старше 18 лет составляет менее 41 Ед /л, у женщин менее 33 Ед/л. При хроническом гепатите для активности АЛТ характерно обычное превышение нормы более 4 раз. На рис. 3 такой показатель отмечен в 28 % случаев (81–194 Ед/л), т.е. несколько выше, чем 4 раза. Для АСТ – норма для мужчин старше 18 лет менее 40 Ед/л, женщин – менее 32 Ед/л. Превышение нормы АСТ в 4 раза наблюдается в группе, состоящей из 16 % пациентов. Такие показатели выше, чем отмечены в работе Шу-Юань Сяо [7]. Такие группы, у которых показатели превышают норму в 4 и более раз (81–194 Ед/л для АЛТ и 81–165 Ед/л для АСТ), можно отнести к группам повышенного риска. Четырехкратное и более превышение показателей от нормы свидетельствует о наличии у пациентов острой вирусной инфекции, усугубляющей тяжесть поражения печени.
Показатели, в пределах нормы, активности АЛТ и АСТ отмечаются у 36 % и 60 % соответственно. Показатели до 1,5–2 раз выше нормы (41–80 Ед/л) отмечаются в 36 % и 24 % соответственно, для АЛТ и АСТ.
Желтушное окрашивание тканей (склеры, кожи) и тканевой жидкости, происходящее вследствие повышения общего уровня билирубина в сыворотке крови, у значительной части больных не наблюдалось. Лишь у 4 % пациентов отмечалось незначительное превышение уровня общего билирубина (21–35 мкмоль/л), в норме от 0,5 до 20,5 мкмоль/л. Также наблюдалось одновременное снижение концентрации в крови общего белка, у 54,2 % пациентов (44–63 г/л) и альбумина – у 60 % (22–34 г/л). Исследование функции почек показало, что уровни креатинина и мочевины были выше нормы у 20 % пациентов с COVID-19. Также обращает на себя внимание снижение количества тромбоцитов у 33,3 % пациентов (ниже 180 х10**9/л), при норме 180–320 х10**9/л.
Уровень протромбинового индекса у 96,4 % пациентов оставался в пределах нормы, и только у одного больного отмечалось снижение данного показателя ниже нормы.
Заключение
Патологические изменения при неблагоприятном исходе от COVID-19 в печени встречались в нашем исследовании у 35,4 % больных. Наибольшее количество среди пациентов с инфекцией COVID-19 занимают больные с жировой дистрофией печени – жировым гепатозом (53,6 %). Хронический гепатит наблюдается у 32,1 %, цирроз печени в 14,3 % от общего числа случаев. К основным клинико-биохимическим показателям этих изменений можно отнести незначительное увеличение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ). Показатели активности трансаминаз АЛТ и АСТ, превышающих норму в 4 раза, в нашем исследовании наблюдались у 28 % и 16 % соответственно. Уровень общего билирубина у 96,0 % пациентов оставался в пределах нормы. Также у больных COVID-19 с поражением печени было зарегистрировано снижение общего белка, альбумина, тромбоцитов и протромбинового индекса. Все больные, имеющие патологию печени, инфицированные COVID-19, на наш взгляд, нуждаются в дальнейшем тщательном наблюдении для своевременной оценки возможных последствий и улучшения качества лечения. Характер повреждений в печени непосредственно при COVID-19 изучен недостаточно и требует дальнейшего уточнения.