В последние два года наблюдается рост научных исследований о клиническом течении коронавирусной инфекции (COVID-19), ее осложнениях, лечебных и профилактических мерах [1, 2].
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время COVID-19 зафиксирована в 226 странах, частота встречаемости равняется примерно 444 млн во всем мире, количество летальных исходов – 6 млн. В Российской Федерации встречаемость коронавирусной инфекции составила 16,5 млн, летальный исход – 355 тыс. [3, 4].
До настоящего времени патогенетические механизмы коронавирусной инфекции недостаточно изучены. Поэтому исследователи находятся в активном поиске [5, 6]. С другой стороны, в источниках отмечено, что каскад патогенеза коронавирусной инфекции заключается в альвеолярном повреждении, формировании цитокинового ответа и эндотелиопатии, пониженной концентрации кислорода в клетках, развитии эндотоксикоза и дисфункции разных органов и систем организма (печени, легких и др.) [7].
В последнее время у больных коронавирусной инфекцией наблюдалось формирование кожных высыпаний разного характера (эритематозных, везикулярных, аллергических, ангиитных (петехиальных) и др.). S.В. Recalcarti, итальянский дерматолог, является одним из первых авторов, описавших первые кожные патологии у больных COVID-19. В своей работе он отметил, что среди 20,1 % пациентов с коронавирусной инфекцией наблюдалось развитие кожных высыпаний, у 9,0 % до госпитализации и у 11,3 % после поступления в клинику. Данные больные имели разные формы кожных сыпей: эритематозные (77,8 %), аллергические (16,6 %), везикулярные (5,5 %). У данных пациентов наблюдались субъективные ощущения в виде слабовыраженного зуда [8]. A. Estébanez и соавт. показали, что кожные проявления являются одними из основных симптомов прогрессирования коронавирусной инфекции [9]. C.J. Su и C.H. Lee по ходу исследований наблюдали, что кожные высыпания: диффузная крапивница, эритематозная сыпь, везикулезные высыпания, проявлявшиеся при ветряной оспе – регистрировались у 20,0 % больных инфекцией COVID-19 [10, 11].
Несмотря на достигнутые преимущества в изучении кожных высыпаний на фоне коронавирусной инфекции и ее осложнений, до сих пор отмечается активный поиск в исследованиях их патогенетических, диагностических и терапевтических аспектов.
Цель работы – определить основные патогенетические факторы формирования кожных высыпаний у пациентов с коронавирусной инфекцией.
Материалы и методы исследования
В основу данной работы положен клинический материал, представленный пациентами с COVID-19 (n = 80). Исследование проведено на базе кафедры дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», г. Чебоксары.
Критерии набора пациентов: персональное согласие на участие в исследовании; клинический диагноз «Коронавирусная инфекция. Кожная сыпь»; верификация диагноза проведена клинико-биохимически-инструментальными методами; возраст от 21 до 78 лет; разные виды сыпи; легкая и тяжелая степень тяжести по системе Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (АРАСН–IІ).
Критерии исключения из исследования: отказ от исследования; возраст моложе 21 и старше 78 лет; аллергия к компонентам терапии; использование хирургических операций; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (злокачественных и психологических), беременность, время лактации.
В зависимости от степени тяжести больные разделены на две группы. Первая группа (клинического сравнения, n = 40) – больные с легкой тяжестью коронавирусной инфекции. Вторая группа (основная, n = 40) – пациенты с тяжелой формой COVID-19.
Сравнение изучаемых параметров проведено с референсными значениями. Для этого обследованы 15 условно здоровых лиц (женщин было 8 (53,3 %), мужчин – 7 (46,7 %)), средний возраст 30,2±3,88 лет.
Определение степени тяжести пациентов проводилось при их госпитализации в клинику при помощи АРАСНЕ–IІ. Результаты данной балльной шкалы показали, что полученные баллы в группе сравнения составили 3,8±0,09, а в основной группе – 16,4±0,88, что по данным литературы соответствует легкой и тяжелой степени [12].
Во время наблюдения больным назначена традиционная терапия, в которую вошли инфузионно-детоксикационный, антикоагулянтный, антибактериальный, десенсибилизирующий и др. компоненты.
В работе использованы следящие методы.
Клинические исследования.
Лабораторные исследования. Таксация выраженности эндотоксикоза по содержанию гидрофильных (молекул средней массы (МСМ – λ = 254 нм) и гидрофобных метаболитов (эффективная (ЭКА) концентрации альбумина и резерва (РСА) связывания альбумина) в плазме крови. Оценка активности процессов липопереокисления с помощью значения триеновых (ТК) конъюгатов, малонового (МДА) диальдегида и фосфолипазы А2 (ФЛ А2). Определение функционального состояния системы гемостаза тромбоэластографом TEG® 5000 (США) по значению следующих параметров: реактивное время (РВ) и процесс лизиса сгустка (ПЛС).
Контрольные сроки – первые сутки поступления.
Статистический анализ полученных данных выполнялся с помощью цифровых программ Microsoft Excel 2013 и Statistica 12.0, использовались t-критерий Стьюдента и критерий Харди – Вайнберга.
Результаты исследования и их обсуждение
Клиническое обследование показало, что средний возраст исследуемых пациентов составил 65,2±5,27 лет, в первой группе 39,8±6,5 лет, а во второй – 61,8±6,14 лет.
Изучаемые пациенты помимо основного диагноза имели и сопутствующие заболевания: патологии сердечно-сосудистой (ишемические, гипертонические и др.), дыхательной (тонзиллит, бронхит, пневмония), желудочно-кишечной (гастрит, язвенная болезнь), мочевыделительной (мочекаменная болезнь), нервной (инсульт, психические расстройства) систем. Они наблюдались у 5 (12,5 %), 2 (5,0 %), 8 (20,0 %), 3 (7,5 %) пациентов группы сравнения соответственно и у 15 (37,5 %), 6 (15,0 %), 4 (10,0 %) и 7 (17,5 %) пациентов основной группы соответственно.
При изучении синдрома эндогенной интоксикации у пациентов установлено, что ранний период коронавирусной инфекции сопровождался снижением концентрации гидрофобных метаболитов и увеличением гидрофильных токсинов в сыворотке крови. В группе сравнения содержание ОКА и РСА было ниже нормы 19,6 и 24,6 % (р = 0,01). В то же время количество МСМ превосходило референсный параметр на 28,2 % (р = 0,01) (рис. 1).
Рис. 1. Показатели эндотоксикоза
Рис. 2. Показатели липопереокисления
У больных основной группы значение общей концентрации альбумина и его резервной формы было снижено относительно нормы в день госпитализации на 32,5 и 48,1 % (р = 0,01). В тот же день содержание молекул средней массы (λ = 254 нм) превосходило референсный показатель на 55,4 % (р = 0,01) (рис. 1).
Изучение результатов исследований выявило, что в начальной стадии COVID-19 отмечена активация перекисного окисления липидов и фосфолипазной системы.
Итак, на первые сутки наблюдения у пациентов первой группы (с легкой степенью коронавирусной болезни) обнаружено повышение уровня ТК и МДА на 21,6 и 28,4 % (р = 0,01). В группе с тяжелой формой COVID-19 (второй) содержание триеновых конъюгатов и малонового диальдегида превосходило исходное значение на 41,2 и 69,5 % (р = 0,01) (рис. 2).
Формирование эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов характеризовалось фосфолипазной активностью (рис. 2).
В день поступления пациентов концентрация ФЛ А2 превышала нормальный показатель как в первой группе на 21,8 % (р = 0,01), так и во второй – 56,4 % (р = 0,01) (рис. 2).
Данными исследований выявлено, что патогенетические процессы, развивающиеся в раннем периоде коронавирусной болезни, вызывают серьезные изменения в системе гомеостаза, с одной стороны, и тяжелые осложнения, с другой [13, 14].
В группе с легкой тяжестью COVID-19 наблюдалось усиление коагуляционной реакции свертывающей системы крови при сохранении фибринолитической активности (реактивное время было снижено на 20,7 %, р = 0,01, процесс лизиса сгустка был в пределах исхода) (рис. 3).
У пациентов основной группы (с тяжелой формой коронавирусной инфекции) обнаружены гипокоагуляционные и гипофибринолитические проявления. Значение РВ и ПЛС было удлинено относительно нормы на 48,2 и 37,5 % (р = 0,01).
Важно подчеркнуть, что выраженность гомеостатических нарушений (эндотоксикоза, активации липопериокисления, гемостатических расстройств) коронавирусной болезни была сопряжена со степенью тяжести состояния (рис. 1–3). Результаты исследования показали, что уровень эндотоксикоза, липопериокисления и гемостатических расстройств во второй группе (с тяжелой формой COVID-19) превышал первую (с легкой степенью инфекции) в день госпитализации. Установлено, что содержание ОКА, ЭКА было выше в основной группе при сравнении с группой сравнения на 19,4 и 25,6 % (р = 0,01), МСМ – больше на 31,7 % (р = 0,01), ТК, МДА и ФЛ А2 – больше на 21,5; 27,3 и 34,2 % (р = 0,01), длительность РВ и ПЛС – длиннее на 22,9 и 18,6 % (р = 0,01).
По ходу изучения клинических данных установлено, что в первые сутки поступления в клинику у больных исследования наблюдались сыпи разного характера: пятна, папулы, везикулы, пустулы.
Рис. 3. Показатели системы гемостаза
Рис. 4. Встречаемость кожных поражений
В группе сравнения кожные поражения были зарегистрированы у 4 (10,0 %) пациентов: пятнистые высыпания – у 2 (5,0 %), папулезные – у 1 (2,5 %), везикулярные – у 1 (2,5 %). В основной группе дермальные высыпания обнаружены у 21 (52,5 %) в виде пятен (7 (17,5 %)), папул (3 (7,5 %)), везикул (5 (12,5 %)), папуло-везикул (2 (5,0 %)), пустул (4 (10,0 %)) (рис. 4).
Согласно данным литературы выявлено, что формирующиеся при коронавирусной инфекции воспалительная реакция и эндогенная интоксикация вызывают дилатацию капилляров, застой крови, увлечение проницаемости сосудов, формирование отека эпидермиса, некроз глубоких слоев кожи и их дистрофию.
Проведение анализа корреляционной зависимости показало достоверную ассоциацию между частотой встречаемости кожных покровов с показателями системы гомеостаза (рис. 4).
Установлено, что в основной группе показатели эндогенной интоксикации (ОКА, РСА, МСМ), липопериокисления (ТК, МДА), фосфолипазной активности (ФЛ А2), коагуляционной активности свертывания крови (РВ) и ее фибринолиза (ПЛС) были сопряжены с частотой встречаемости кожных высыпаний (р = 0,01, рис. 5).
В группе сравнения взаимосвязь кожных изменений была регистрирована с некоторыми показателями системы гомеостаза (рис. 5).
Рис. 5. Корреляционная зависимость кожных высыпаний с показателями системы гомеостаза при коронавирусной инфекции
Выводы
1. Анализируя клинические и лабораторные показатели исследуемых пациентов с коронавирусной инфекцией в раннем периоде, установлено, что формирование данной патологии сопровождается нарушениями системы гомеостаза (эндогенная интоксикация, активация перекисного окисления липидов и фосфолипазной системы, гемостатические расстройств – гипокоагуляция и гипофибринолиз).
2. Выраженность данных отклонений была достоверно (р = 0,01) связана с формой тяжести заболевания. При легкой степени инфекции гомеостатические нарушения были меньше выражены, а при тяжелой – протекали тяжелее.
3. Установлено, что на фоне развития инфекции COVID-19 регистрируются кожные высыпания – пятнистые, папулезные, везикулярные, папуло-везикулярные, пустулезные. Частота данных нарушений была достоверно ассоциирована с изменениями системы гомеостаза (эндотоксикозом, оксидативным стрессом, фосфолипазной активацией, гемостатическими нарушениями). Большое количество наблюдалось среди пациентов основной группы (с тяжелой формой коронавирусной инфекции).