Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

Идиопатический сколиоз является наиболее распространенным типом деформации позвоночника, встречающимся у 1–3 % детей и подростков во всем мире [1–3]. Если сколиоз прогрессирует, он может перейти в тяжелую деформацию с пагубным влиянием на легочную функцию [4]. Хирургическое вмешательство является единственным доступным методом лечения тяжелого сколиоза.

Генетический компонент идиопатического сколиоза хорошо известен, однако плохо изучен. Исследования, проведенные на близнецах при идиопатическом сколиозе, показали более высокие показатели конкордантности у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными [5, 6]. Также была выявлена более высокая распространенность сколиоза среди родственников по сравнению с общей популяцией [7–9]. Несмотря на это, характер наследования и этиопатофизиологию идиопатического сколиоза еще предстоит изучить [10]. Исследования семейных форм идиопатического сколиоза выявили несколько типов наследования, включая Х-сцепленный, аутосомно-доминантный и многофакторный [11, 12]. Было идентифицировано несколько локусов с высоким риском пенетрантности [11, 12]. Однако доля пациентов с идиопатическим сколиозом, которые следуют этим менделевским моделям наследования, невелика, и сегодня идиопатический сколиоз рассматривается как сложный признак [10, 12]. Как и другие сложные признаки, они не следуют менделевскому типу наследования, и комбинация нескольких локусов с низким риском пенетрантности является наиболее вероятной причиной формирования фенотипа сколиоза [10, 12, 13].

Исследования генов-кандидатов и полногеномные ассоциативные исследования выявили несколько локусов предрасположенности к идиопатическому сколиозу, например, рядом с генами LBX1, GPR126/ADGRG6, PAX1 и BNC2 [14–17]. Механизмы, с помощью которых эти гены предрасположенности вносят вклад в фенотип сколиоза, неясны.

Наследуемость является важным параметром в количественной генетике и оценивает долю конкретной фенотипической изменчивости, которая связана с различиями в генах конкретной популяции [18]. Однако наследуемость не является прямой мерой генетического воздействия на признак.

О наследуемости идиопатического сколиоза сообщалось в нескольких исследованиях с использованием различных методологий, подтверждающих важность наследственных факторов [5, 7, 19]. Однако доля наблюдаемой дисперсии при идиопатическом сколиозе, связанная с генетикой, неопределенна.

Цель исследования – проанализировать зарубежную литературу, посвященную оценке наследуемости идиопатического сколиоза.

Материалы и методы исследования

Авторами был выполнен электронный поиск публикаций в базе данных PubMed. В настоящий обзор включались исследования, содержащие оценку наследуемости идиопатического сколиоза с использованием близнецового и семейного метода. Критерий возраста не применялся. Исключены были публикации, в которых не сообщалось о каких-либо новых результатах (например, обзоры), а также исследования не на английском языке.

В близнецовых исследованиях для расчета наследуемости использовалась степень конкордантности идиопатического сколиоза между монозиготными и дизиготными близнецами. Этот метод предполагает, что 100 % генома является общим для монозиготных близнецов, а 50 % генома является общим для дизиготных близнецов. Двойной метод – это надежный способ свести к минимуму влияние окружающей среды [20].

В семейных исследованиях распространенность идиопатического сколиоза среди членов семьи и контрольной группы использовалась для расчета наследуемости. Этот метод предполагает, что 50 % генома является общим между родителем и ребенком, а также между двумя братьями и сестрами. Предполагается, что общий геном между кузенами первой степени родства составляет 12,5 % [20].

Оценка риска систематической ошибки была выполнена из-за возможности потенциального влияния на результаты и выводы. Авторы использовали инструмент оценки качества исследований случай-контроль (Quality Assessment Tool for Case Series Studies). Общее качество оценивалось как «good», «fair» или «poor».

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе первоначального поиска было выявлено в общей сложности 1870 исследований. После дедупликации, включая сравнение идентификаторов цифровых объектов [21], осталось 1134 исследования, которые были проверены на соответствие требованиям. После первоначальной проверки названий статей и аннотаций 20 из 1134 доступных исследования прошли полнотекстовую проверку. Девять исследований были признаны подходящими для включения после прочтения полного текста [5, 6, 22].

Исследования проводились в странах Восточной Азии, Европы и Северной Америки. Семь исследований были близнецовыми, а два – семейными. Годы публикации для включенных исследований варьировались от 1967 до 2016 г. Размеры выборки варьировались от 5 до 526 пар в исследованиях близнецов и от 1149 до 2732 чел. в семейных исследованиях. Обнаруженные нами данные представлены в таблице.

Близнецовые исследования

Диагноз сколиоз был подтвержден рентгенологически в пяти исследованиях, а в двух исследованиях из Скандинавии диагноз был выставлен на основании жалоб пациентов. В близнецовом исследовании из Швеции диагноз был частично основан на данных, предоставленных самими близнецами, и частично на данных из Национального регистра пациентов.

Результаты исследования показывают, что парная конкордантность для монозиготных близнецов (от 0,11 до 1,0) была примерно в два раза выше, чем для дизиготных близнецов (от 0 до 1,0) в большинстве исследований. Наследуемость в широком смысле варьировалась от 0,13 до 1,0, тогда как единственная доступная оценка наследуемости в узком смысле в исследовании близнецов составляла 0,38.

Близнецовые и семейные исследования

Семейные исследования

Диагноз сколиоза был подтвержден у пробандов с помощью рентгенограмм в обоих исследованиях. Оценки наследуемости в узком смысле составили 0,49 и 0,88 соответственно.

Близнецовые и семейные исследования указывают на наличие наследственного компонента идиопатического сколиоза, однако гетерогенность исследований велика, а степень наследуемости неясна.

Немногие исследования получили «good» при оценке риска систематической ошибки. Два близнецовых исследования были популяционными и включали большую популяцию из шведского и датского близнецового регистра [5, 6]. Несмотря на это, основным недостатком было то, что сколиоз был выставлен на основании жалоб без рентгенографического подтверждения, поэтому он получил общую оценку «fair». Оба исследования показали относительно низкие оценки наследуемости и степени согласованности. В остальных пяти близнецовых исследованиях диагноз был подтвержден рентгенографическим методом, но включенная популяция была меньше (5–21 пара близнецов для каждого исследования) [23, 24].

Пять включенных близнецовых исследований были проведены в Скандинавии, Великобритании, США и Японии, в то время как оба семейных исследования были проведены в Китае (Гонконг и материковая часть) [5, 6, 22]. Однако этническая принадлежность включенного населения не была полностью отражена. Поэтому мы не могли сделать какой-либо вывод о различиях наследуемости в разных этнических группах.

Различия в наследуемости между исследованиями

Между исследованиями существует значительная неоднородность в отношении дизайна, метода диагностики, метода зиготности, исследуемой популяции и методов оценки наследуемости, что предсказуемо приводит к большим различиям в оценке наследуемости [19, 20]. Однако важно отметить, что наследуемость – это концепция, специфичная для популяции и признака в конкретной среде, в которой он оценивается. Наследуемость – это доля фенотипической изменчивости, вызванная генетическими факторами, а не наоборот [19, 20]. Таким образом, оценки наследуемости не являются постоянными и зависят, например, от частот аллелей, факторов окружающей среды, возраста на момент отбора проб и от того, вводятся ли новые варианты. Влияние генетики также может быть изменено лечением. Следовательно, оценки наследуемости предсказывают только наследуемость в изучаемой популяции. Несмотря на это, также важно отметить, что наследуемость довольно постоянна в разных популяциях и поэтому является особенно полезной концепцией для понимания генетического влияния на признаки [19, 20].

Как и ожидалось, в настоящем обзоре оценки наследуемости сильно различались. Во всех семи близнецовых исследованиях как парная, так и пробандовая конкордантность были примерно в два раза выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных. Исследования близнецов, в которых диагноз выставлялся на основании жалоб, дали более низкие оценки наследуемости, чем исследования с рентгенологически подтвержденным сколиозом. Это было ожидаемо, поскольку исследования первой группы были популяционными и включали гораздо больший размер выборки. Кроме того, легкий сколиоз может иметь мало симптомов или вообще не иметь симптомов, и его трудно диагностировать. Вполне вероятно, что у некоторых пар близнецов, которые сами заявили об отсутствии сколиоза, угол Кобба при рентгенографии может быть более 10°. Напротив, вероятно, что некоторые люди могли предъявлять необъективные жалобы в отношении сколиоза несмотря на то, что у них не было подтвержденного сколиоза или других деформаций позвоночника [22]. В идеале популяционный подход с использованием реестра близнецов вместе с рентгенологически подтвержденным диагнозом даст наиболее точную оценку степени конкордантности и наследуемости [22].

Хотя наследственный компонент идиопатического сколиоза хорошо известен, наследуемость изучалась лишь в нескольких исследованиях [12]. Как и в случае других сложных признаков полигенной природы, наследование одного аллеля риска идиопатического сколиоза не обязательно приводит к формированию фенотипа сколиоза [10]. Аллель риска, скорее всего, является одним из многих факторов риска вместе с другими генетическими факторами и факторами окружающей среды, которые в сочетании вызывают развитие заболевания. Тем не менее количественная оценка наследуемости дает представление о том, какая часть признака объясняется генетикой и может впоследствии дать информацию для оценки генетического риска [19]. В конечном итоге это может помочь лучше понять патогенез идиопатического сколиоза.

Исследования генов-кандидатов и полногеномные ассоциации выявили несколько локусов предрасположенности к идиопатическому сколиозу. Наиболее реплицируемые гены-кандидаты включают, среди прочего, LBX1, GPR126/ADGRG6, PAX1 и BNC2 [14-19]. Механизмы, посредством которых локусы-кандидаты могут влиять на предрасположенность к идиопатическому сколиозу, еще предстоит изучить [23, 24].

Заключение

Настоящий обзор подтверждает, что близнецовые и семейные исследования указывают на наследственный компонент идиопатического сколиоза, однако гетерогенность исследований велика, а степень наследственного компонента вариабельна.