Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

Металлы играют жизненно важную роль в клеточном метаболизме. Соединения, содержащие металл, можно классифицировать как неорганические и элементоорганические, но все они могут быть охарактеризованы термином «металлопрепараты». В настоящее время описаны различные металлопрепараты с очень интересной биологической активностью, такой как противомалярийная, антибактериальная, нейропротекторная и др. Свойства ионов металлов позволяют обогащать стратегии создания новых лекарств, регулируя физико-химические и стереохимические свойства [1]. Элементы главной подгруппы IV группы периодической системы химических элементов могут иметь переменную степень окисления и обладают способностью образовывать донорно-акцепторные/ координационные связи с атомами азота, серы, кислорода в составе различных органических соединений. Особый интерес в медицинском аспекте их применения вызывают соединения германия и олова [2]. Германий (Ge) и олово (Sn) имеют однотипное электронное строение с конфигурацией , от Ge к Sn происходит усиление металлических свойств. Биологическая роль германия и олова в организме до конца не ясна [1, 3]. Для германия наиболее подробно исследованы его полупроводниковые свойства, и основное применение соединений германия связано с конструированием новой приборной панели для различных областей медицины, например биодатчиков [4, 5] и улавливаемых оптических зондов [6]. Германий особенно подходит для разработки биосенсоров белков на основе FTIR (Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье, также известная как FTIR-анализ или FTIR-спектроскопия), которая представляет собой аналитический метод, используемый для идентификации органических, полимерных и, в некоторых случаях, неорганических материалов. Метод анализа FTIR использует инфракрасный свет для сканирования тестовых образцов и наблюдения за химическими свойствами. Биоматериалы на основе гидроксиапатита и Ge могут быть потенциальным биоматериалом для культивирования клеток млекопитающих с целью восстановления и регенерации минерализованных тканей. По сравнению со всеми композитными биоматериалами, максимальное высвобождение лекарственного средства было получено с биоматериалами Ge [7]. Одной из важнейших характеристик перспективного кандидата в лекарственные средства является токсичность. Под «токсичностью» в широком понимании понимают способность вещества обусловливать нарушения физиологических функций организма. В токсикологии «токсичность» – более узкое понятие: величина, обратно пропорциональная LD50. Токсикологические исследования острой пероральной токсичности оксида германия на крысах линии Wistar показали высокий уровень безопасности применения и позволили рассматривать соединения на его основе в качестве перспективных кандидатов в лекарственные средства широкого спектра действия [8]. Было показано, что диоксид германия и цитрат лактата германия (неорганический германий) вызывают почечную токсичность, тогда как полуторный оксид германия (органический германий) имеет более благоприятный профиль безопасности, не было выявлено признаков мутагенности в тесте на обратную бактериальную мутацию или в тесте на хромосомные аберрации млекопитающих in vitro. Генотоксическая активность не наблюдалась в микроядерном тесте in vivo на млекопитающих при концентрациях вплоть до предельной дозы 2000 мг/кг массы тела/сутки. В 90-дневном исследовании оральной токсичности, при внутрижелудочном введении в дозах 0, 500, 1000 и 2000 мг/кг массы тела в день, не было смертей. Уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) был определен как 2000 мг/кг/день [7, 8]. Первыми соединениями германия, проявившими иммуномодулирующее и противовирусное действие, были германаты сесквиоксанового типа. К настоящему времени синтезировано и активно изучается более десятка соединений, содержащих германий. К ним относятся карбоксилаты и цитраты германия, комплексы германия с резвератролом, дафнетином, мангиферином, хризином, кверцетином, аскорбиновой и никотиновой кислотами, аминокислотами, гамма-лактонами, германийсодержащей спирулиной, дрожжами и др. Соединения на основе германия показали способность влиять на репликацию различных ДНК/РНК-вирусов, стимулировать естественную резистентность организма, предотвращать развитие метаболических интоксикаций различного генеза, повышать эффективность вакцин, препятствовать развитию избыточного накопления реактивных видов кислорода, который играет решающую роль в развитии воспалительной реакции, вызванной вирусной инфекцией [9]. В комплексе с янтарной кислотой, усиливающей метаболические свойства, применение германийсодержащих соединений, приводит к реструктуризации дермы, что, в свою очередь, способствует укреплению каркаса кожи и предотвращению процессов старения [10]. Прямое влияние на митохондриальную дисфункцию у мышей CBA/J выявлено при введении диоксида германия (GeO2) в комплексе с таурином и коэнзимом Q10 [11, 12]. Добавление диоксида германия (GeO2) у мышей CBA/J приводило к дегенерации сосудистой полоски и спирального ганглия, которые были связаны с подавлением генов, связанных с митохондриальной дыхательной цепью, и активацией генов, связанных с апоптозом, в улитке. Добавка с таурином, коэнзимом Q10 или богатой водородом водой ослабляла дегенерацию улитки внутреннего уха, вызванную GeO2 [11]. Ge-132 был разработан японскими учеными и показал множество фармакологических эффектов, включая противораковый, антивирусный, индуцирующий выработку интерферона (включая индукцию образования гамма-интерферона), радиопротекцию, антимутагенное действие, гепатопротекцию. В частности, при пероральном введении Ge-132 мышам наблюдалось заметное повышение активности Т-клеток (киллеров) и активация макрофагов, что указывает на выраженный противовирусный эффект препарата (тестировалось несколько различных штаммов, включая вирусы гриппа). В то же время прямого ингибирующего действия германия на активность вирусов не наблюдалось; все эффекты были опосредованы усилением иммунного ответа организма [13]. Изменения клеточного метаболизма в ответ на повышение уровня активных форм кислорода (АФК) очень сложны и зависят от множества факторов, включая типы, уровни, локализацию и стойкость АФК, а также происхождение, среды и стадии развития опухолевого процесса. Это растущее понимание сложности АФК при злокачественных новообразованиях открывает широкие перспективы для раскрытия потенциала металлов с переменной степенью окисления для лечения злокачественных новообразований. В последнее время появились работы, посвященные цитотоксической активности германийсодержащих соединений: антибактериальной, противогрибковой и противоопухолевой. Новые фолатные комплексы галлия (III), германия (IV) и гафния (IV) ингибировали рост четырех бактериальных и двух грибковых патогенов (Escherichia coli, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Aspergillus flavus и Candida albicans). Экспериментальные данные IC50 комплекса германия (IV) in vitro показали готовность комплекса Ge (IV) к использованию в качестве антигепатоцеллюлярного противоракового препарата [14]. Ge оказывает ингибирующее действие на воспаление при экспериментальном мастите мышей, защищает ткани молочной железы, снижая экспрессию TNF-α, IL-1β и IL-6. Гистопатологические изменения показали, что Ge оказывает защитное действие на ткани молочной железы при мастите [15]. В исследованиях in vitro четыре комплекса германия (IV), содержащих ацетилацетонатолиганд , проявили высокий цитотоксический эффект и селективность. Противораковая активность комплексов в отношении панели линий раковых клеток выявлена при значениях IC50 в субмикромолярном диапазоне (9–15 мкМ). Помимо многообещающей противоопухолевой активности, соединения проявляют высокую комплексную стабильность в биологических средах. Реализация биологической активности происходит за счет остановки митотического цикла в фазе G1, накопления активных форм кислорода (АФК) и деполяризации мембран митохондрий в злокачественных клетках. Кроме того, соединения значительно индуцируют апоптоз [16]. Достоверно показано, что германий содержится в большем количестве лекарственных растений. Наибольшее содержание германия наблюдается в корнях одуванчика (г. Анапа) и корнях дягиля лекарственного (Калужская область). На основании приведенных исследований российскими авторами начат поиск соединений германия в некоторых лекарственных растениях с целью разработки на их основе новых отечественных лекарственных средств [17]. Соединения олова изучены более подробно. Как известно из литературных источников, неорганические производные олова (Sn) нетоксичны из-за их плохого всасывания в желудочно-кишечном тракте. Биологическая активность оловоорганических производных резко отличается от действия свободного олова и его неорганических соединений. Они обладают разнообразным токсичным действием, которое определяется природой и числом органических групп. Систематические исследования инсектицидной активности оловоорганических соединений начались с работы Blum с соавт. в 1957 г. Было показано, что триэтилоловогидроксид и некоторые его соли являются очень высокотоксичными соединениями при топикальном нанесении на комнатных мух Musca domestica. ЛД50 для этих соединений была несколько выше у устойчивых к ДДТ мух, чем у чувствительных, соответственно для триэтилоловогидроксида – 0,4 по сравнению с 0,31 мкг/особь. Широкое применение органических соединений олова в качестве пестицидов, фунгицидов и добавок в противообрастающие краски [18] положило начало изучению данной группы соединений в качестве цитотоксических агентов [19, 20], причем модификация токсичности возможна путем выбора соответствующего лиганда [21]. Наименее токсичные для млекопитающих из низкомолекулярных оловоорганических соединений – трибутилоловопроизводные (хлорид, ацетат и оксид) и трифенилоловоацетат [18]. Для широкого спектра оловоорганических соединений установлена противоопухолевая и/или антиметастатическая активность на стандартных и альтернативных опухолевых моделях в исследованиях in vitro и in vivo. Наибольшую перспективность в доклинических исследованиях показали соединения, в состав которых входят природные органические лиганды. Так конъюгированные с глутамином оловоорганические соединения (IV), (1), (2), (3), (4), (5) проявили высокую цитотоксическую активность в отношении двух линий опухолевых клеток человека: PC-3 (простата) и Mg-63 (остеосаркома) [22]. Высокий терапевтический потенциал порфирина, присоединенного к оловоорганическим (IV) соединениям, выявили при определении их цитотоксической активности в отношении клеток рака молочной железы человека (MCF-7) и фибробластов здорового человека (FS 20–68). Выявлена интересная закономерность: тестируемые соединения являются более мощными противоопухолевыми препаратами, чем смесь их отдельных компонентов (порфирин золота и эталонные комплексы олова). Следовательно, ковалентная связь оловоорганических комплексов с порфирином вызывает синергический цитотоксический эффект [23]. Принимая во внимание высокую токсичность оловоорганических соединений, были предприняты попытки создания гибридных молекул тризамещенных органических производных олова, которые содержат протекторные фрагменты, для снижения общей токсикологической нагрузки на организм. Однако создание комбинации с остатком салициловой кислоты, 5-хлор-2-меркаптобензотиазолом, 2-меркаптоникотиновой кислоты и др. не оказало желаемого эффекта по уменьшению токсичности. При попытке модификации структуры молекулы с целью снижения общей токсичности наиболее эффективными агентами оказались фрагменты пространственно-затрудненных фенолов. Введение в молекулу органического производного олова антиоксидантного фрагмента 2,6-ди-трет-бутилфенола достоверно снижает токсичность исходного соединения с сохранением противоопухолевой и антиметастатической активности [24, 25]. Важно отметить, что во всех случаях для тестируемых субстанций, содержащих антиоксидантную 2,6-ди-трет-бутилфенольную группу, значения LD50 на порядок выше, чем для соответствующих исходных оловоорганических соединений. А при наличии двух фенольных групп в молекуле токсичность снижается на два порядка [21]. С целью повышения эффективности химиотерапии и преодоления резистентности при повторном курсовом и метрономном режиме лечения злокачественных новообразований, успешно применяется подход комбинированного использования уже известных противоопухолевых лекарственных средств, а также новых перспективных кандидатов в лекарственные средства на этапе их изучения. В комбинированном введении с цисплатином оловоорганических соединений при классической пятикратной внутрибрюшинной методике изучения показано синергическое влияние на рост и развитие опухолевого процесса, а также увеличение эффективности по сравнению с результатами влияния тестируемых соединений в монорежимах [26] Основным механизмом действия оловоорганических соединений является прямое повреждение ДНК и белка, а также изменение про/антиоксидантного статуса клетки, что влияет на выработку АТФ, нарушение проницаемости биологических мембран, увеличение ионного тока (Ca2+) через клеточную стенку в цитоплазму [27]. Для многих органических соединений олова показано, что они вызывают запрограммированную гибель клетки. Апоптоз вызывается либо за счет влияния на редокс-сигнальные пути клеток (накопление активных метаболитов кислорода (АМК) и ингибируется антиоксидантная система организма), либо нарушением проницаемости мембран митохондрий, активации каспаз или ввиду взаимодействия с ДНК, уменьшением выработки антиапоптотического белка Bcl-2 [28]. Соединения тестировали на их цитотоксичность in vitro в отношении клеток аденокарциномы молочной железы человека (MCF-7) и шейки матки человека (HeLa), а также против нормальных клеток фибробластов легких плода человека (MRC-5). Механизм действия обусловлен взаимодействием с сульфгидрильными группами белка тубулина, играющего ключевую роль в формировании микротрубочек и клеточной пролиферации. В результате нарушается процесс копирования и считывания ДНК, что приводит к задержке клеточного роста и деления и в конечном итоге к апоптозу [29, 30]. Заключение Аналоговым электронным строением атомов германия и олова обусловлены схожие механизмы воздействия их соединений на метаболизм клетки. Изменение окислительно-восстановительного потенциала клетки с активацией свободнорадикального окисления, митохондриальная дисфункция, прямое повреждение ДНК и запуск апоптотического пути под действием органических соединений германия и олова являются основными путями реализации их метаболического и цитотоксического действия. Производные германия и олова являются перспективным классом соединений для конструирования инновационных лекарственных средств с различной биологической активностью.