Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

Введение

Цереброваскулярные заболевания признаны распространенной причиной когнитивных нарушений (КН) [1], существенно снижающих качество жизни пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП). Среди ликвидаторов последствий аварии (ЛПА) на ЧАЭС частота ДЭП составляет более 87 % [2]. У ЛПА эта патология характеризуется прогрессирующим течением, ранним развитием когнитивных, психоэмоциональных расстройств и корковой атрофии, обусловленным ранним развитием атеросклероза и преждевременным старением мозга [3].

В зависимости от выраженности выделяют субъективные КН, умеренные КН (УКН) и выраженные КН (деменция). ДЭП I-й и II-й стадий по факторам риска и клинике соответствует умеренным КН, ДЭП III – выраженным КН [4].

Основными факторами риска развития когнитивных нарушений являются: возраст старше 60 лет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз [5, 6], у ЛПА к этим факторам добавляется воздействие ионизирующего излучения в малых дозах. Дозовая зависимость когнитивных нарушений (r = 0,4–0,7) обнаружена при облучении в дозах более 0,3 Зв. Выраженные аффективные расстройства (АР) наблюдаются при более высоких дозах [7].

Когнитивные нарушения после лучевой терапии головного мозга развиваются у 50–90 % пациентов через 6 месяцев или 1 год, а иногда и гораздо раньше [8]. Последствия воздействия ионизирующего излучения на мозг в виде долгосрочного нейрокогнитивного снижения коррелируют с возрастом на момент лечения, особенно у молодых пациентов [9– 11].

Для ЛПА с ДЭП характерно раннее развитие астении, когнитивных и тревожно-депрессивных расстройств. Основной причиной этих расстройств являются нарушения микроциркуляторных процессов, обусловленные состоянием эндотелия сосудов. У большинства ликвидаторов выявлены нарушения цереброваскулярной реактивности, связанные с когнитивными и эмоционально-волевыми расстройствами [12]. В патогенезе развития КН основным механизмом является корково-подкорковое разобщение, возникающее при сосудистом повреждении белого вещества головного мозга [6]. Увеличение частоты депрессии (от легкой, умеренной до тяжелой) наблюдалось у 57,1 % ЛПА в возрасте от 42 до 65 лет, тревоги с дисфорическими симптомами – у 42,9 % [13]. В отдаленном периоде у ЛПА отмечено нарастание когнитивного дефицита с преобладанием нарушений регуляторных механизмов когнитивных функций над операциональными и психоорганических признаков на фоне соматических расстройств. Мотивационные нарушения связаны с измененными аффективными механизмами. Выявлено преобладание когнитивно-дефицитарных проявлений с включением глубинных структурных механизмов когнитивных нарушений [14]. Причиной трансформации когнитивных нарушений в спектр когнитивно-аффективно-мотивационных расстройств у ЛПА являются облучение в малых дозах и раннее развитие цереброваскулярной патологии [15, 16].

Актуальность исследования обусловлена высокой распространенностью когнитивных нарушений и аффективных расстройств у участников аварийно-восстановительных работ, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения вследствие аварии на Чернобыльской АЭС. Эта проблема не теряет своей актуальности и в настоящее время в связи с вероятностью радиационных аварий и инцидентов в зонах военных конфликтов и природных катастроф.

Цель исследования – изучить особенности развития когнитивных нарушений и аффективных расстройств у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде.

Материалы и методы исследования

Обследовано 120 пациентов в возрасте от 55 до 87 лет с диагнозом хроническая цереброваскулярная болезнь. Основная группа (ГО) – 80 ЛПА, группа сравнения (ГС) – 40 пациентов, не подвергавшихся радиационному воздействию.

Критерием включения обследуемых в исследование являлось наличие дисциркуляторной энцефалопатии с разной выраженностью когнитивных нарушений (КН) и аффективных расстройств (АР).

Состояние когнитивных функций оценивали по результатам выполнения нейропсихологических тестов: мини-тест умственного развития (для выявления деменции) (Mini Mental State Examination (MMSE)), монреальская когнитивная оценка (для выявления когнитивных нарушений) (The Montreal Cognitive Assessment (MoCA-test)) и госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS).

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программ MS Excel 2016 и STATISTICA 10.0. Для оценки типа распределения количественных данных использовали критерии Шапиро – Уилка и Колмогорова – Смирнова. Количественные данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде медианы (Ме) и квартилей (Q1-Q3). Для повышения точности расчетов проводили анализ выпадающих данных (выбросов), а также преобразование переменных, отличающихся от нормального распределения, с помощью модуля «Подгонка распределения и моделирование» в ППП STATISTICA. Сравнение переменных проводили по U-критерию Манна – Уитни и T-критерию независимых выборок. Количественную оценку корреляционных связей в зависимости от типа распределения выполняли с помощью коэффициентов корреляции Спирмена (rs) и Пирсона (rx,y), сравнение коэффициентов корреляции – с применением модуля ППП STATISTICA «Другие коэффициенты значимости». Для оценки влияния изучаемых факторов на выраженность когнитивного дефицита использовались непараметрические и параметрические методы: ранговый дисперсионный анализ Краскела – Уоллиса и дисперсионный анализ ANOVA.

Частоту КН и АР у ЛПА и необлученных пациентов сравнивали с использованием относительного риска (ОР) и 95% доверительных интервалов (ДИ), значимость различий определяли по критерию χ2. Выявление причинно-следственных отношений между переменными проводили с применением регрессионного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

Данные дескриптивного анализа результатов нейропсихологических тестов (НП-тесты) MMSE, MoCA, HADS и анализа выпадающих значений (выбросов) представлены в табл. 1.

Статистически значимые различия как между ГО и ГС с выбросами, так и без выбросов не выявлены (p > 0,5). Значимые различия (p < 0,001) обнаружены между основными группами с выбросами и без них.

Необходимым этапом исследования является выявление взаимосвязей и причинно-следственных отношений между изучаемыми переменными: результатами НП-тестирования и факторами, влияющими на эти результаты, – календарный возраст (КВ) и доза облучения. Для проведения сравнительного анализа взаимосвязей между изучаемыми переменными результаты корреляционного анализа, выполненные непараметрическими и параметрическими тестами, обобщены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, статистически значимые различия коэффициентов rs между факторами и переменными «Деменция» с выбросами и без них отсутствуют в обеих группах. Различия выявлены по коэффициентам rx,y между факторами и переменными «Деменция» с выбросами и без них после подгонки (p < 0,001), за исключением взаимосвязи с «Дозой» в основной группе (p = 0,535) и с КВ – в группе сравнения (p = 0,161). Не обнаружены также в обеих группах статистически значимые различия коэффициентов rs между факторами и переменными «Когнитивные нарушения» в ГО с выбросами и без них, за исключением взаимосвязи с «Дозой» (p = 0,031). Значимо различаются коэффициенты rx,y между переменными «Когнитивные нарушения» с выбросами и без них после подгонки и «Тревогой», а также «Депрессией» (p < 0,001) и «Дозой» (p = 0,018). В ГС выявлены различия коэффициентов rx,y между переменными «Когнитивные нарушения» с выбросами и без них после подгонки и КВ (p = 0,006).

Влияние изучаемых факторов (Тревога, Депрессия, Доза и КВ) на выраженность когнитивного дефицита оценивали с помощью рангового ДА Краскела – Уоллиса (табл. 3).

Таблица 1

Результаты дескриптивного анализа данных нейропсихологических тестов с выбросами и после удаления выпадающих значений, Me (Q1–Q3)

Таблица 2

Корреляционные связи между факторами и выраженностью когнитивного дефицита

Примечание: КВ – календарный возраст; * – статистическая значимость p < 0,05.

Таблца 3

Результаты оценки влияния изучаемых факторов на выраженность когнитивного дефицита по критерию H Краскела – Уоллиса

Таблица 4

Результаты оценки влияния изучаемых факторов на выраженность когнитивного дефицита по критерию F-статистика ДА ANOVA

Как видно из табл. 3, влияние возраста на выраженность Деменции, близкое к статистически значимому значению, обнаружено в основной группе с выбросами – p = 0,099. Влияние КВ на КН более выражено в ГО (p = 0,035), чем в ГС (p = 0,065). В ГО с исключенными выбросами влияние КВ на выраженность Деменции оказалось статистически значимым – p = 0,048. В ГС без выбросов выявлено близкое к значимому значению влияние возраста на КН (p = 0,065). Влияния дозы облучения на выраженность Деменции, КН, Тревоги и Депрессии не обнаружено.

Установлено влияние тревоги на выраженность Деменции в ГО с выбросами и без них соответственно – p = 0,007 и p 0,013. Влияние депрессии выявлено только в ГО с выбросами – p < 0,001.

Оценка влияния тревоги, депрессии, дозы и КВ на уровень когнитивного дефицита выполнена также с применением ДА ANOVA (табл. 4).

Из данных табл. 4 видно, что возраст ЛПА оказывает статистически значимое влияние на выраженность Деменции и КН (p < 0,001) в обеих группах. Влияние КВ на выраженность Депрессии у ЛПА близко к статистически значимому уровню (p = 0,074). В ГС влияние возраста на выраженность Депрессии статистически значимо (p = 0,020), а тревоги – приближается к этому уровню (p = 0,062).

Выраженное влияние тревоги и депрессии на выраженность Деменции и КН обнаружено как в основной группе (p < 0,001), так и в ГС – Деменции p = 0,020 и p = 0,002, КН p = 0,012 и p = 0,008.

Исследование причинно-следственных отношений между изучаемыми факторами и когнитивным дефицитом в обеих группах выполнено методом построения регрессионных моделей.

Регрессионные модели зависимости переменных (MMSE – деменция, MoCA – когнитивные нарушения, HADST – тревога, HADSД – депрессия) от календарного возраста и дозы облучения в основной группе представлены на рис. 1, а–г.

На рис. 2, а–г, представлены модели зависимости переменных (MMSE – деменция, MoCA – когнитивные нарушения, HADST – тревога, HADSД – депрессия) от календарного возраста в группе сравнения.

Регрессионные модели зависимости MMSE – деменция, MoCA – когнитивные нарушения от тревоги и депрессии в обеих группах представлены на рис. 3, а–г.

Качество моделей оценивали по итоговым статистическим характеристикам, включающим коэффициенты корреляции r, коэффициенты детерминации R² и статистической значимости p-level. Характеристики качества моделей представлены в табл. 5.

Рис. 1. Регрессионные модели причинно-следственных отношений между зависимыми (MMSE – деменция, MoCA – когнитивные нарушения, HADST – тревога, HADSД – депрессия) и независимыми переменными (КВ и доза, Гр) в основной группе

Рис. 2. Регрессионные модели причинно-следственных отношений между зависимыми (MMSE – деменция, MoCA – когнитивные нарушения, HADST – тревога, HADSД – депрессия) и независимой переменной (КВ) в группе сравнения

Вклад независимых переменных в вариацию зависимых переменных определяли по коэффициенту R² при статистической значимости p < 0,05. В ГО доли дисперсии Деменции и КН, объясненные КВ, составили соответственно 31,7 % и 36,0 %, Депрессии – 8,4 %. В ГС эти величины составляли 47,7; 51,7 и 14,1 %. Вклад тревоги в дисперсию Деменции у ЛПА составил 18,3 %, КН – 18,6 %, Депрессии – соответственно 59,7 % и 42,9 %. В ГС статистически значимый вклад тревоги в дисперсию КН составил 16,3 %, депрессии в дисперсию Деменции и КН – соответственно 16,7 % и 17,9 %.

Рис. 3. Регрессионные модели причинно-следственных отношений между зависимыми переменными (MMSE – деменция, MoCA – когнитивные нарушения) и факторными признаками HADST – тревога и HADSД – депрессия в обеих группах

Обследованных в обеих группах распределили по степени выраженности Деменции, КН, Тревоги и Депрессии в соответствии с результатами НП-тестирования по тестам MMSE, MoCA, HADST, HADSД (рис. 4).

Как показано на рис. 4, доля ЛПА с деменцией легкой степени меньше, чем в ГС – ОР = 0,48 (0,27–0,84; p = 0,012), тогда как с деменцией умеренной степени в 4 раза больше (ОР = 4,34; 2,21–8,55; p < 0,001). Умеренные КН обнаружены у всех ЛПА, а в ГС – у 76,3 % (ОР = 2,11; 1,17–3,81; p = 0,018).

Количество ЛПА без выраженных симптомов тревоги в 5 раз меньше, чем в ГС – ОР = 0,48 (0,10–2,24; p < 0,001), с субклинически выраженной тревогой в 3,7 раза больше (ОР = 1,75; 1,26–2,43; p < 0,001). Доли лиц с клинически выраженной тревогой в обеих группах сопоставимы (ОР = 1,11; 0,30–4,05; p = 0,876). Доля ЛПА без выраженных симптомов депрессии меньше, чем в ГС – ОР = 0,15 (0,05–0,42; p < 0,001), тогда как доля с выраженной депрессией выше более чем в 5 раз – ОР = 5,23 (1,29–21,1; p = 0,005).

Когнитивные нарушения и аффективные расстройства у больных с церебральной патологией приводят к снижению качества жизни и социальной дезадаптации, поэтому выявление и оценка факторов, способствующих их развитию, является важной задачей.

Для повышения точности оценок использовались непараметрические и параметрические методы в связи с тем, что первые менее чувствительны по сравнению с параметрическими, а вторые более эффективны при обнаружении реальных эффектов. Результаты, полученные с помощью этих методов, сравнивались между собой. Установлено (табл. 2), что коэффициенты Спирмена при оценке связи между переменными с негауссовым распределением ниже коэффициентов Пирсона между этими переменными, преобразованными в нормальное или близкое к нему распределение (p < 0,001).

Таблица 5

Итоговые характеристики регрессионных моделей, приведенных на рис. 1–3

Сравнение результатов оценки влияния изучаемых факторов на выраженность когнитивного дефицита по критерию H Краскела – Уоллиса (табл. 3) с аналогичными оценками, полученными по критерию F-статистика ДА ANOVA (табл. 3), показывает, что применение ДА ANOVA позволяет существенно повысить статистическую значимость результатов.

Визуальный анализ моделей причинно-следственных отношений между зависимыми (MMSE – деменция, MoCA – когнитивные нарушения, HADST – тревога, HADSД – депрессия) и независимыми факторными признаками (Тревога, Депрессия, КВ и Доза), представленными на рис. 1 и 2, показывает, что выраженность Деменции и КН возрастает (p < 0,001) по мере увеличения возраста как у ЛПА, так и в ГС. С увеличением возраста статистически значимо возрастает выраженность Депрессии как в ГО (p = 0,032), так и в ГС (p = 0,020). Полученные результаты подтверждают данные В.В. Крюкова [14].

Статистически значимой дозовой зависимости не обнаружено, вместе с тем четко прослеживается тенденция к росту когнитивного дефицита и депрессии, что соответствует данным K.N. Loganovsky с соавт. [7] о зависимости когнитивных нарушений и аффективных расстройств от дозы облучения. Наличие тревоги и депрессии увеличивает у ЛПА вероятность преобразования КН в Деменцию (p < 0,001), что совпадает с результатами В.Н. Краснова с соавт. [17]. В группе сравнения выявлены аналогичные зависимости (p < 0,05), за исключением влияния тревоги на Деменцию (p = 0,05), что соответствует данным О.В. Котовой [18].

Анализ распределения результатов НП-тестирования показал, что в ГО чаще встречаются ЛПА с умеренной деменцией и с умеренными КН – соответственно ОР = 4,1 (2,1–8,1; p < 0,001) и ОР = 4,2 (2,4–7,5; p < 0,001), с тревогой и депрессией – ОР = 1,6 (1,2–2,1; p < 0,001) и ОР = 1,4 (1,1–1,8; p < 0,001).

Рис. 4. Распределение обследованных в обеих группах по выраженности когнитивного дефицита, %

Примечание:

По данным Н.П. Отрощенко [13], в отдаленном периоде у ЛПА наблюдается рост частоты депрессии, начиная с легкой и умеренной с последующим переходом в тяжелую, и тревоги. Важно отметить, что у ЛПА развитие когнитивных нарушений и аффективных расстройств начинается раньше, чем у необлученных мужчин [3]. Развитие когнитивных нарушений и деменции в отдаленном периоде наблюдалось и у лиц, подвергшихся хроническому радиационному воздействию вследствие загрязнения р. Течи радиоактивными отходами [19].

Для ЛПА характерно раннее развитие когнитивных и тревожно-депрессивных расстройств. Аналогичные проявления наблюдаются и после лучевой терапии головного мозга – когнитивные нарушения развиваются уже через 0,5–1 год после облучения, особенно у молодых пациентов [9–11].

В качестве раннего маркера развития когнитивной дисфункции у пациентов с болезнью малых сосудов можно рассматривать нарушение перфузии в области подкорковых структур [20]. Одной из причин, приводящих к когнитивному дефициту, является эндотелиальная дисфункция вследствие микроциркуляторных нарушений, вызывающая снижение реактивности мелких сосудов и, соответственно, перфузии в структурах головного мозга, обеспечивающих когнитивные функции. Нарушение кровообращения в этих структурах прямо связано с результатами тестирования [21].

Таким образом, установлено, что выраженность деменции и когнитивных нарушений в обеих группах связана с возрастом обследованных, причем вклад этого фактора в объясненную дисперсию Деменции и КН выше, чем у необлученных пациентов – соответственно 47,7 % и 51,7 %, а у ЛПА – 31,7 % и 36,0 %. Вместе с тем число ЛПА с деменцией умеренной степени в 9 раз, а с умеренными когнитивными нарушениями в 3 раза больше, чем в ГС – соответственно ОР = 4,3 (2,2–8,6; p < 0,001) и ОР = 2,1 (1,2–3,8; p = 0,018), что связано с ранним развитием эндотелиальной дисфункции вследствие радиационного воздействия.

Заключение

В отдаленном периоде у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС когнитивные нарушения и аффективные расстройства развиваются значительно раньше, чем у лиц сопоставимого возраста, не подвергавшихся радиационному воздействию. Полученные данные позволяют прогнозировать вероятность перехода умеренных когнитивных нарушений в деменцию, что важно для своевременного назначения индивидуальной терапии и оценки ее эффективности.