Введение
Прежде всего, следует отметить собственно факт существования многоядерных клеток [1–3]. Несомненно, они могут иметь различное происхождение [2; 4; 5]. Это относится в том числе к клеткам макрофагального генеза [6–8] и составляет феномен полинуклеаров, образующий фундаментальную биологическую проблему. Теоретическая компонента проблемы многоядерных клеток обусловлена необходимостью изучения фундаментальных механизмов их формирования и специфики их функционирования в физиологических и патологических условиях, а также потребностью в систематизации этой информации [9] с целью выделения классификационных подходов при рассмотрении данных вопросов.
В то же время наличие различных типов макрофагальных многоядерных клеток подчеркивает необходимость исследования в первую очередь полинуклеаров макрофагального происхождения, участвующих в развитии патологических и компенсаторно-приспособительных процессов, что имеет патогенетическое значение, обусловливая актуальность исследования данной проблемы и определяет прикладное значение таковой [9].
Роль макрофагов в компенсаторно-приспособительных процессах, несомненно, детерминирует патогенез обширной группы заболеваний, будучи направленной на восстановление структурного гомеостаза. В этой связи необходимо вспомнить о значении многоядерных макрофагальных производных в хроническом воспалении [9]. Особенно хотелось бы подчеркнуть роль макрофагов в патогенезе туберкулеза [10–12], который характеризуется распространенностью [13–15] и имеет, кроме того, внелегочные формы [16; 17].
Посему несомненна актуальность проведения комплекса перспективных исследований, направленных на уточнение комплекса патогенетических аспектов развития туберкулезного гранулематоза, что служит разработке способов его терапевтической коррекции, в том числе на базе учета характера клеточной мультинуклеации, апоптоза и дифференцировки в зависимости от значения компенсаторно-приспособительных реакций в реализации этих процессов у макрофагов, используемых как пункты приложения методов патогенетической терапии данного инфекционного гранулематоза.
Цель исследования – на основании данных научной литературы охарактеризовать взаимосвязь процессов макрофагальной мультинуклеации и реализации клеточных процессов и клеточной дифференцировки.
Материалы и методы исследования
В процессе подготовки обзора научной литературы по проблеме взаимосвязи макрофагальной мультинуклеации и осуществления клеточных реакций и целлюлярной дифференцировки было проанализировано свыше 100 научных публикаций за более чем двадцать лет, из которых для дальнейшего анализа информации и систематизации таковой с целью ее обобщения отобрано 30 источников научной литературы, как наиболее отвечающих основной задаче исследования данной проблемы. При поиске научной информации по вышеозначенной теме проводили отбор соответствующих сведений из ряда отечественных и зарубежных научных медицинских журналов и учитывали информацию, содержащуюся в базах данных Национальной электронной библиотеки, eLibrary и PubMed.
Проведен разносторонний анализ взаимосвязи процессов макрофагальной мультинуклеации и реализации компенсаторно-приспособительных процессов, а также структурной и физиологической дифференцировки многоядерных макрофагальных производных, в том числе в совокупности с осуществлением М1/М2-поляризации макрофагов. Анализ научной информации был реализован с учетом патогенетических и эпидемиологических аспектов развития туберкулезного гранулематоза, широко распространенного и социально значимого.
Результаты исследования и их обсуждение
В связи с основной целью проведения анализа актуальной научной информации по представленной проблеме несомненный интерес представляют следующие факты. К механизмам формирования многоядерных макрофагальных производных относится клеточное слияние [9; 18; 19]. Последнее контролируется посредством медиаторов, оно исполняется при участии молекул клеточной поверхности, и, кроме того, к процессам макрофагальной мультинуклеации причисляется амитотическое деление ядер, имеющее различные морфологические варианты реализации [9]. Феномен клеточной мультинуклеации, включающий широкую сферу аспектов изучения особенностей формирования полинуклеаров [9], имеет тесную связь с исследованием компенсаторно-приспособительных процессов, реализуемых на клеточном и тканевом уровнях структурной организации.
В первом случае очевидным примером может служить формирование мультинуклеаров в результате амитотического деления ядер их мононуклеарных предшественников, что содействует оптимизации соотношения между показателями площади поверхности ядер и объемом цитоплазмы, способствующей адекватному осуществлению обмена молекулами между ними, в итоге обусловливающему адекватную реализацию процессов белкового синтеза.
Отмеченный факт формирования полинуклеаров путем амитотического деления ядер их прекурсоров является выражением приспособительного процесса, осуществляемого на клеточном уровне, что характерно преимущественно для физиологических условий. Однако на тканевом уровне данный тип целлюлярной мультинуклеации может уже иметь компенсаторное значение, которое заключается в приобретении многоядерными клетками высокого цитофизиологического потенциала, что служит возрастанию функциональной способности ткани или определенной клеточной популяции. В частности, у макрофагов вследствие их мультинуклеации возрастает уровень функционального потенциала [6]. Возможно, что многоядерные макрофаги составляют резервную субпопуляцию гистиоцитов, способных к быстрому эффективному клирингу в отношении инфекционных агентов и клеток в состоянии малигнизации.
В патологических условиях ведущий механизм мультинуклеации макрофагов – клеточное слияние [20], что зачастую справедливо в отношении клеток немакрофагального генеза. Формирование вследствие указанного механизма мультинуклеации многоядерных макрофагов, приобретающих высокий уровень их функциональной способности, позволяющий им активно участвовать в ряде патологических процессов, является признаком реализации фундаментального процесса компенсаторной гипертрофии, если данный вопрос рассматривать на тканевом уровне в том смысле, что полинуклеарные гистиоциты составляют целлюлярный элемент ткани.
С другой стороны, по мнению автора, на клеточном уровне не исключено осуществление целлюлярных реакций, имеющих приспособительное значение, которое заключается в том, что вследствие внутриклеточной интеграции включенных в состав полинуклеара мононуклеарных компонентов происходит более эффективная регуляция их цитофизиологической активности по сравнению с уровнем контроля таковой у отдельных клеточных элементов в результате согласованного исполнения каскада контролирующих интрацеллюлярные процессы реакций.
Кроме того, известный факт образования многоядерных макрофагов, вследствие слияния их мононуклеарных предшественников [9], в том числе имеющих признаки повреждения в результате, например, их инфицирования, может рассматриваться в качестве процесса внутриклеточной регенерации, обладающего приспособительным характером, тем более что собственно процесс мультинуклеации является структурным выражением клеточной гиперплазии, несущей черты приспособления. Однако не меньший интерес в качестве примера приспособительного процесса, реализующегося на клеточном уровне, представляет собой избегание апоптоза макрофагами посредством их фузии. Целесообразно отметить, что TNF-α участвует в индукции клеточного слияния [21] и апоптоза макрофагов [22], вероятно, контролируя численный состав субпопуляции полинуклеаров. В связи с этим исследование апоптоза многоядерных макрофагов остается актуальной задачей [8], имеющей существенное патогенетическое значение в рамках рассматриваемой темы.
Данный факт, по всей видимости, необходимо принимать во внимание при формулировании клеток-мишеней, используемых в качестве пунктов приложения комплекса методов терапевтической коррекции ряда заболеваний, патогенез которых обусловлен ролью макрофагов и их мультинуклеарных производных, в то время как изучение специфики осуществления с участием макрофагов и их полиядерных производных компенсаторно-приспособительных реакций на клеточном и тканевом уровнях структурной организации содействует пониманию вопросов патогенеза этих заболеваний.
Вышеизложенные аспекты реализации компенсаторных и приспособительных процессов тесно сопряжены с проблемой клеточной, в частности гистиоцитарной, дифференцировки. Учитывая тот факт, что формирование многоядерных макрофагов представляет собой этап целлюлярной дифференцировки, ненаблюдаемый у мононуклеарных гистиоцитов, требуется заметить следующее. Приобретение полиядерными макрофагами высокой цитофизиологической активности по сравнению с уровнем таковой у мононуклеарных гистиоцитов [6] связано с явлением гипертрофии у многоядерных макрофагов [3], что позволяет считать указанный тип гистиоцитарной дифференцировки имеющим компенсаторное значение.
Это справедливо при рассмотрении вопроса на тканевом уровне или в рамках гистиоцитарной популяции и касается процесса мультинуклеации макрофагов вследствие таких механизмов реализации последней, как амитотическое деление ядер и клеточное слияние в физиологических и патологических условиях. Но поскольку дифференцировка макрофагальных мультинуклеаров не ограничивается собственно их формированием, то ее последующий этап, сопряженный с осуществлением процесса ориентации ядер, на клеточном уровне может иметь приспособительное значение вследствие оптимизации расположения ядерно-цитоплазматических участков, что важно в плане адекватной реализации клетками белкового синтеза. Попутно вспомним о небезынтересном с точки зрения цитологии феномене, заключающемся в наличии нескольких вариантов расположения ядер у полинуклеарных макрофагов, причем различия в локализации ядер у предшественников неидентичных типов гигантских макрофагальных клеток могут, вероятно, представлять определенное значение в плане исследования вопросов дифференцировки этих полинуклеаров [9].
Упоминаемые выше аспекты относятся к проблемам изучения структурной дифференцировки макрофагов, имеющей непосредственное касательство к вопросам исследования их функциональной дифференцировки, зачастую детерминируемой в качестве поляризации макрофагов. Причем, несомненно, оба типа гистиоцитарной дифференцировки не только тесно сопряжены между собой, но могут, вероятно, и считаться отражением приспособительного процесса, реализуемого на клеточном уровне. В первом случае это очевидно, но во втором – справедливость аналогичного утверждения подтверждается преимущественно участием продуцируемых макрофагами соответствующих цитокинов в аутокринной регуляции ряда клеточных реакций, образующих базис различных видов функциональной активности гистиоцитов.
Следует также заметить, что дифференцировка макрофагов в определенном направлении их поляризации несет приспособительный характер и на тканевом уровне ввиду адекватности исполнения цитофизиологической способности этих клеток в соответствующих условиях нормы и при патологии. Специально отметим феномен М1/М2-поляризации макрофагов [23–25], в связи с чем укажем на различия в характере М1/М2-поляризации макрофагов с разными классами ядерности [26]. Прямая взаимосвязь обоих типов гистиоцитарной дифференцировки, вероятно, подчеркивает неразрывную сущность структурных и функциональных составляющих обсуждаемых фундаментальных биологических процессов относительно приспособления клеток к условиям их существования.
Вышеизложенные аспекты касались преимущественно проблемы дифференцировки клеток, но поскольку мыслимы также вопросы развития надклеточных формирований, например, синцитиев и целлюлярных ассоциаций, представленных клеточными кластерами, то надлежит кратко отметить роль макрофагов в образовании названных структур. В первую очередь стоит упомянуть о том, что синцитии являются многоклеточными формированиями [27], не имеющими прямого отношения к многоядерным клеткам. Однако роль макрофагов и их многоядерных производных в интегративных взаимодействиях, морфологическим отражением которых, в частности, служит образование межклеточных контактов [9], содействует пониманию отдельных немаловажных аспектов интерцеллюлярной кооперации.
Это имеет значение в том плане, что межклеточные связи обеспечивают образование единой многоклеточной структуры, причем в рамках рассмотрения комплекса обсуждаемых вопросов интерес представляет следующий факт. Показано существование макрофагального синцития [28]. Логично принимать, что формирующийся вследствие образования межклеточных связей гистиоцитарный синцитий функционирует в качестве единой структуры, состоящей из интегрированных целлюлярных элементов, между которыми реализуется в достаточной степени эффективная межклеточная кооперация, ввиду адекватной регуляции интерцеллюлярных реакций.
Что может считаться еще одним из мыслимых вариантов макрофагальной дифференцировки, приводящей к участию названных клеток в приспособительных процессах, осуществляющихся на тканевом уровне структурной организации ввиду содействия реакций образования гистиоцитарного синцития поддержанию тканевого гомеостаза. Следует полагать присутствие различий в характере реализации последнего в физиологических и патологических условиях, что, конечно же, потребует проведения обширного комплекса всесторонних исследований ряда аспектов развития надклеточных формирований в норме и при патологии и детерминации роли обсуждаемых образований в сложной системе поддержания тканевого гомеостаза.
Можно предполагать, что хемотрактантный потенциал гистиоцитов и их обладающих высокой функциональной активностью полиядерных производных определяет образование интерцеллюлярных кластеров, включающих мультинуклеарные макрофагальные формы, выполняющие не только функции индукторов образования таких клеточных ассоциаций, но и имеющих регуляторное значение в смысле осуществления адекватного контроля функциональной способности элементов, входящих в состав целлюлярных кластеров, обусловливая функционирование последних в едином плане продукции комплекса регуляторных и ферментных белков в соответствии с контролирующими сигналами макрофагов-индукторов образования кластеров, что может являть очевидный пример компенсаторного процесса, реализующегося на тканевом уровне.
Требуется специально подчеркнуть наличие фундаментальной проблемы многоядерных макрофагов [9]. Она, несомненно, имеет различные аспекты изучения [20; 26; 29]. Кроме того, необходимо учитывать роль макрофагов в патогенезе туберкулеза [10; 12]. Также стоит выделить эпидемиологические аспекты этой проблемы [13; 30]. Эти три составляющие обусловливают актуальность исследования значения полинуклеарных макрофагов в осуществлении компенсаторно-приспособительных процессов. На клеточном уровне признаками реализации приспособительных процессов следует считать наличие реакций мультинуклеации вследствие амитоза и клеточного слияния. На уровне ткани рост численности полинуклеаров может указывать на реализацию компенсаторных процессов. О том же свидетельствует возрастание уровня показателя среднего класса ядерности полинуклеаров, как отражение внутриклеточной гиперплазии.
В то время как отношение численности клеток с признаками реализации процессов их мультинуклеации к количеству многоядерных производных показывает соотношение степени интенсивности осуществления приспособительных и компенсаторных реакций, наблюдаемых, однако, на разных уровнях структурной организации. Скажем об оценке отношений интенсивности формирования синцитиев и межклеточных ассоциаций, являющих примеры соответственно приспособительных и компенсаторных процессов, развивающихся на тканевом уровне.
Хотелось бы отметить, что учет величины фузио-амитотического индекса обычно используют для оценки соотношения интенсивности процессов слияния макрофагов и амитотического деления их ядер [20]. В то же время в плане детального рассмотрения обсуждаемой проблемы реализации компенсаторно-приспособительных процессов в их совокупности и во взаимосвязи с общебиологическим феноменом формирования многоядерных макрофагальных производных следует считать, что величина фузио-амитотического индекса в физиологических условиях показывает, в частности, соотношение активности приспособительных процессов, влекущих оптимизацию синтеза белков, к интенсивности приспособительных процессов, обусловливающих эффективную регуляцию интрацеллюлярных реакций.
Однако в патологических условиях, например в случае инфекционного гранулематоза, значение фузио-амитотического индекса будет отражать соотношение степени реализации приспособительных процессов, обусловливающих уровни продуцентной способности клеток к степени интенсивности процессов клеточной регенерации. Отмеченные факты представляют интерес для оптимизации анализа получаемой в ходе исследований научной информации, что содействует развитию методологической составляющей рассматриваемой проблемы.
Перспективу в плане комплексного исследования сопряженности макрофагальной мультинуклеации и реализации компенсаторно-приспособительных и патологических процессов с участием этих клеток имеет детальный сравнительный анализ типов формирующихся макрофагальных полинуклеаров в зависимости от преимущественной роли в их образовании конкретных типов цитокинов и молекул клеточной адгезии, обусловливающих целлюлярное слияние. Отметим целесообразность изучения механизма ауторегуляции гистиоцитарной фузии и специфики участия негистиоцитарного окружения макрофагов, например Т-лимфоцитов и лаброцитов, в продукции фузогенных медиаторов, контролирующих процесс макрофагального слияния.
Несомненно, весьма подробного всестороннего рассмотрения также требует значение отдельных вариантов амитотического деления ядер макрофагов, как другого механизма макрофагальной мультинуклеации, детерминирующего формообразование многоядерных гистиоцитарных производных, разнящихся по целому комплексу структурно-функциональных характеристик, определяющих специфику участия данных клеток в каскаде целлюлярных реакций.
Заключение
Учитывая вышеизложенную информацию, небезосновательно существование сопряженности реализации компенсаторно-приспособительных процессов, исполняющихся на различных уровнях структурной организации, с их ролью в механизмах клеточной дифференцировки и наличие взаимной обусловленности этих реакций спецификой реализации процессов, контролирующих мультинуклеацию и элиминацию макрофагов, что имеет соответствующее теоретическое значение. В то же время заслуживает внимания исследование роли полинуклеарных макрофагов в патогенезе инфекционных гранулематозов, что обладает прикладным значением. В этой связи очевидна целесообразность использования макрофагов как объектов применения перспективных методов патогенетической терапии туберкулезного гранулематоза, успешность разработки которых детерминирована степенью понимания роли компенсаторно-приспособительных процессов в модуляции цитофизиологической способности многоядерных макрофагов в зависимости от характера гистиоцитарной дифференцировки.