Введение
Злокачественная гипертермия (ЗГ) представляет собой острый жизнеугрожающий фармакогенетический наследственный синдром, когда в ответ на применение определенных ингаляционных анестетиков и деполяризующих миорелаксантов возникает кальций-зависимая контрактура и гиперметаболизм скелетных мышц, что в дальнейшем может привести к рабдомиолизу и полиорганной недостаточности [1].
Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза и диагностики ЗГ, проблема остается актуальной, особенно в странах, где ограничен доступ к специфической терапии. В Казахстане, например, зарегистрированы случаи поздней диагностики ЗГ, что связано с отсутствием должного уровня осведомленности среди медицинских работников и ограничениями на ввоз и использование дантролена – единственного эффективного препарата для лечения данного состояния [2].
Проблема также осложняется отсутствием национальных программ скрининга и профилактики ЗГ. В мировой практике внедрение молекулярно-генетического тестирования, такого как анализ мутаций RYR1 и CACNA1S, а также функциональных тестов, доказало свою эффективность в раннем выявлении риска ЗГ [3]. Эти подходы, однако, практически недоступны в Казахстане, что усугубляет ситуацию.
Важность повышения уровня знаний медицинских работников о ЗГ в Казахстане неоспорима. Введение обучающих программ, направленных на распознавание ранних признаков ЗГ, а также разработка протоколов экстренной помощи, включая алгоритмы использования альтернативных препаратов, способны значительно улучшить прогноз заболевания. Также требуется пересмотр национальных фармацевтических регуляций для обеспечения доступа к дантролену и другим жизненно важным лекарственным средствам.
Впервые данное состояние было описано в 1960 г. терапевтами M.A. Denborough и R.R. Lovell в журнале Lancet [4], где приводился пример интраоперационной гипертермии у молодого мужчины. Он утверждал, что 10 его родственников (из 24) умерли во время или после проведения анестезии. В ходе оперативного вмешательства у данного пациента уже через 10 мин после начала анестезии галотаном температура тела стремительно увеличилась до 41°C, с развитием желудочковой тахикардии и артериальной гипотонии. Подобный случай позволил австралийским ученым доказать аутосомно-доминантный тип наследования ЗГ при помощи генеалогического анализа родословной мужчины.
После публикации этого случая в 1960 г. стали чаще регистрироваться эпизоды, подтверждающие наличие ЗГ, а также случаи предрасположенности к нему, что было отмечено в странах Европы, Северной Америки и Австралии. Исследования продемонстрировали, что частота ЗГ варьирует от 1:10000 до 1:250000 наркозов в зависимости от популяции, этнических особенностей и генетической предрасположенности [1].
Основной прорыв в изучении патофизиологии ЗГ был сделан благодаря исследованиям, связанным с молекулярно-генетическими механизмами. В 1990-х гг. мутации в гене RYR1, кодирующем рианодиновый рецептор 1-го типа, были впервые связаны с ЗГ. Этот рецептор участвует в регуляции высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в мышечных клетках. Мутации в данном гене приводят к нарушению функции кальциевого канала, что вызывает характерный гиперметаболизм мышечной ткани [5].
Современные исследования продолжают уточнять механизмы ЗГ и идентифицировать новые мутации в генах RYR1 и CACNA1S. Также разрабатываются методы молекулярной диагностики, такие как секвенирование нового поколения, которые обеспечивают точное определение генетической предрасположенности к этому состоянию.
ЗГ остается редким, но потенциально смертельным состоянием, если своевременно не будет назначена терапия. По данным H. Rosenberg, N. Pollock, A. Schiemann, T. Bulger, K. Stowel [1], распространенность летальных исходов значительно снизилась с введением в клиническую практику дантролена, препарата, направленного на восстановление баланса кальция в миоцитах. Однако в ряде стран, включая Казахстан, доступность этого препарата ограничена, что подчеркивает актуальность изучения ЗГ и создания национальных протоколов для его диагностики и лечения.
Цель исследования заключается в систематизации современных данных о злокачественной гипертермии с акцентом на ее патогенез, генетические механизмы, триггеры, диагностику и лечение.
Материалы и методы исследования
Тип исследования – обзор литературы. Дата проведения исследования: апрель 2024 г. Поиск исследований проводился в трех электронных базах данных (PubMed, Web of Science, Google Scholar), включенных в период с 2007 по 2024 г. Материалами исследования служили статьи, найденные по ключевым словам malignant hyperthermia, malignant hyperthermia and anesthesia.
Результаты исследования и их обсуждение
Этиология и патогенез
Предрасположенность к ЗГ передается по аутосомно-доминантному типу наследования с низкой степенью пенетрантности и вариабельной экспрессивностью [6]. Считается, что чаще всего патология поражает 19-ю пару хромосом, домен q13.1, отвечающий за рианидиновый рецептор 1-го типа RyR1. Данный рецептор является составным компонентом кальциевых каналов в саркоплазматическом ретикулуме скелетно-мышечных миоцитов. На сегодняшний день известно о более 200 мутациях, способных вызывать злокачественную гипертермию [7].
Первоначальные изменения, возникающие при влиянии триггерного агента на мутированную хромосому, заключаются в запуске избыточного высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В дальнейшем происходит поражение кальциевого канала саркоплазматического ретикулума, который теперь находится в перманентом открытом состоянии. Поскольку закрытия кальциевого канала не происходит, хранение ионов кальция становится невозможным, отчего эти ионы в достаточно большом количестве выходят в саркоплазму мышечных волокон. Результатом повышения ионов кальция в саркоплазме становится активация актин-миозинового комплекса, что влечет за собой появление непрерывного мышечного сокращения [8]. Мышечная контрактура энергетически очень затратна, поэтому идет повышенное потребление АТФ, дефицит которого приводит к активации гликогенолиза и фосфорилаткиназной системы. Возникшие метаболические потребности приводят к тому, что увеличивается потребление кислорода и образование углекислого газа и тепла. Клинически это проявляется резким подъемом температуры тела. В конце концов возможности аэробного пути получения энергии заканчиваются и подключается анаэробный гликолиз, который в свою очередь повлечет за собой накопление лактата и метаболический ацидоз [9].
Постоянное сокращение мышц, отек мышечной ткани, нарушение мышечного кровотока приводит к ишемии мышечных волокон, что в дальнейшем повлечет за собой рабдомиолиз как результат интенсивной деструкции поперечнополосатой мышечной ткани с высвобождением в кровеносное русло продуктов ее распада. Последний вызывает такие процессы, как гиперкалиемия, гиперкальциемия, миоглобинемия, повышение КФК. Эти изменения метаболизма опасны такими осложнениями, как ДВС, острая почечная недостаточность, нарушение сердечно-сосудистой системы, отек головного мозга и многое другое [10].
Триггерные агенты
Принято считать, что препаратами, способными провоцировать злокачественную гипертермию, являются сукцинилхолин и галогенсодержащие ингаляционные анестетики – севофлуран, изофлуран, фторотан, дезфлюран, энфлюран [11]. Кроме того, в последние годы к триггерным агентам причисляют кофеин и диэтиловый эфир [12]. Галотан способствует развитию злокачественной гипертермии гораздо быстрее, нежели севофлуран (в среднем на 40 мин) [13]. Таким образом, все местные анестетики, недеполяризующие миорелаксанты, в целом все анестетики для внутривенного введения не способны провоцировать развитие злокачественной гипертермии [14]. Полный список безопасных и небезопасных препаратов опубликован на сайте Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS) [15].
Продолжает обсуждаться теория влияния физических нагрузок и тепловых ударов на возникновение предрасположенности к ЗГ [13].
Диагностика злокачественной гипертермии
В настоящее время принято подразделять ЗГ на две группы по течению: фульминантную и абортивную. В первом случае симптомы нарастают очень быстро и уже в течение нескольких минут могут привести к жизнеугрожающему состоянию. Абортивное же течение подразумевает неярко выраженную симптоматику, без видимых клинических признаков, в том числе может и самостоятельно прекратиться без целенаправленного лечения.
В первые минуты действия триггерных агентов может возникнуть тахикардия, мышечная ригидность, тахипноэ, повышенная температура тела [16]. Особое внимание стоит уделить повышению концентрации углекислого газа в выдыхаемом воздухе – ETCO2: считается, что рост данного показателя на ранних этапах даже на 5 мм рт. ст. выше нормы служит сигналом для более внимательного наблюдения за пациентом [17].
Наиболее важными диагностическими критериями, позволяющими заподозрить злокачественную гипертермию, являются рост концентрации ETCO2, повышение температуры тела, повышение ЧСС [18]. Для ЗГ характерно молниеносное повышение температуры тела от нормальных величин до 41–42°C и выше [19]. Температура нарастает со скоростью, которая может быть большей, чем 0,5°C за каждые 15 мин. При молниеносной форме скорость повышения температуры тела может достигать 1°C за 5 мин и выше. Стоит отметить, что у пациентов, находящихся на самостоятельном дыхании во время оперативного вмешательства, нет возможности исследовать ETCO2, а потому в таких случаях обращаем внимание на наличие и сочетание остальных вышеперечисленных симптомов, а также на уменьшение концентрации РаО2 при увеличении концентрации РаСО2 [20].
Стоит также отметить, что у особо восприимчивых пациентов возможны и другие проявления злокачественной гипертермии в интраоперационный период. В норме реакция на суксаметоний до наступления паралича включает мышечные фасцикуляции, но также данное вещество может вызывать первоначальное повышение мышечного тонуса в мышцах челюсти. Клинически это будет наблюдаться как сопротивление открытию рта на протяжении первых 60–90 с после введения суксаметония [21].
Относительно поздними симптомами принято считать изменение лабораторных данных – миоглобинурию, гиперкалиемию, гиперкальциемию, гипермагниемию, значительное повышение КФК. Редко можно обнаружить изменения на электрокардиограмме – заостренный зубец Т и расширение комплекса QRS, возникающие в результате гиперкалиемии [22].
Диагностика предрасположенности к злокачественной гипертермии
Анамнестические данные об имеющихся ранее случаях возникновения злокачественной гипертермии являются главным показанием для проведения генетической диагностики. В настоящее время используются такие тесты, как MLPA и IVCT.
MLPA – Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification – это метод, основанный на использовании мультиплексной амплификации и лигирования ДНК-проб с последующим анализом. Метод позволяет одновременно исследовать множество участков генома, используя всего одну пару праймеров. Он применяется для выявления мутаций и копийных изменений генов, связанных с наследственными патологиями, включая злокачественную гипертермию. Исследование проводится на основе небольшого количества ДНК, выделенной из лейкоцитов пациента. MLPA обладает высокой чувствительностью и специфичностью, что делает его важным инструментом в диагностике ЗГ и других генетических заболеваний. Этот метод нашел широкое применение в молекулярной медицине благодаря возможности быстрого анализа больших объемов данных. В частности, он позволяет определить делеции и дупликации генов, которые не всегда могут быть обнаружены традиционными методами секвенирования. Данные, полученные с помощью MLPA, активно используются для предоперационной оценки пациентов с подозрением на ЗГ, что способствует более точной и своевременной диагностике [23].
IVCT (галотан-кофеиновый тест, ГКТ) – in vitro тест контрактуры с использованием биоптата, взятого из четырехглавой мышцы бедра. По протоколу Европейской группы по злокачественной гипертермии (EMHG), биоптат разделяют на волокна, которые затем протягивают между электродами в гипероксигенированном растворе Рингера и воздействуют током, после чего анализируют сокращения миоцитов. Затем на одну часть волокон действуют галотаном, на другую – кофеином. Результатом данного теста будет являться пороговая величина триггерных агентов, где в случае возникновения мышечной контрактуры на минимальный порог предрасположенность к злокачественной гипертермии будет высокой. IVCT остается ключевым инструментом диагностики, обеспечивая точные результаты при проведении в специализированных лабораториях. Этот тест особенно полезен для подтверждения генетической предрасположенности к ЗГ, выявленной другими методами, такими как секвенирование или MLPA [24]. Предпочтение отдается MLPA, поскольку данный метод намного экономичнее и быстрее. В Республике Казахстан на сегодняшний день имеется возможность проведения диагностики наследственной патологии методом MLPA.
Генетическая природа данного заболевания говорит о том, что ближайшие родственники таких пациентов должны быть направлены на консультацию к врачу-генетику с дальнейшим проведением лабораторных тестов [25].
Лечение злокачественной гипертермии
В 1994 г. MHAUS (Malignant Hyperthermia Association of the United States) опубликовала ряд рекомендаций касательно терапии злокачественной гипертермии, на которых основаны большинство современных протоколов ведения таких пациентов [15]:
1. Немедленное прекращение введения препаратов-триггеров и остановка оперативного вмешательства. При этом, если операцию необходимо продолжить, анестезия поддерживается внутривенными анестетиками. Наркозный аппарат, через который был подан ингаляционный анестетик, спровоцировавший манифестацию злокачественной гипертермии, необходимо в дальнейшем провентилировать потоком свежей воздушно-кислородной смеси со скоростью 10 л/мин. Полная замена наркозного оборудования не рекомендуется, так как это подразумевает под собой потерю времени.
2. Гипервентиляция легких 100 % кислородом со скоростью 10 л/мин. Это позволит достаточно быстро вывести летучие анестетики, а также увеличить минутный объем вентиляции, что приведет к снижению ETCO2.
3. Введение дантролена в дозе 2,5 мг/кг внутривенно болюсно. По необходимости можно повторять введение препарата каждые 5 мин, общая доза не должна превышать 10 мг/кг. Дантролен представляет собой селективный блокатор рианодиновых рецепторов 1-го типа RyR1. Данный препарат способствует закрытию кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума, что будет снижать концентрацию ионов кальция в саркоплазме. Результатом действия дантролена будет прекращение мышечной контрактуры и гиперметаболизма миоцитов [26]. Концентрация препарата сохраняется в плазме в течение 5–6 ч, поэтому по истечении этого времени рекомендуется повторное введение дантролена для профилактики повторного возникновения злокачественной гипертермии. Современные рекомендации гласят о том, что в операционной необходимо иметь 36 флаконов дантролена для лечения фульминантной формы ЗГ у среднего пациента с весом 70 кг [27].
Проблема данных рекомендаций заключается в том, что в Казахстане данный препарат не сертифицирован, а потому его применение не считается возможным.
4. Введение гидрокарбоната натрия после мониторинга показателей газового состава крови для определения степени метаболического ацидоза. Стоит отметить, что гидрокарбонат натрия может привести к повышению PaCO2, а также к избытку натрия в организме, поэтому необходимо продолжать контролировать кислотно-щелочное состояние организма, а также водно-электролитный баланс [28].
5. Физические методы охлаждения пациента. При наличии гипертермии свыше 39 °C необходимо применять внутривенное введение охлажденных растворов, наложение льда на голову, шею и паховую область, орошение полостей тела холодными растворами. Охлаждение необходимо прекратить при снижении температуры тела до < 38 °C.
6. При наличии гиперкалиемии параметром > 5,9 ммоль/л использовать хлорид кальция 10 мг/кг (максимальная доза 2000 мг) или глюконат кальция 10–50 мг/кг (максимальная доза 3000 мг). При уровне 6 ммоль/л и выше показано внутривенное введение растворов глюкозы с инсулином из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела глюкозы и 0,1 Ед на 1 кг массы тела обычного инсулина с постоянным контролем уровня гликемии. При рефрактерной гиперкалиемии рекомендуется принимать альбутерол (или другой бета-агонист), проводить диализ или ЭКМО.
7. Обширный мониторинг следующих показателей – пульсоксиметрия, капнография, ЭКГ, температура тела, АД, газы и кислотно-основное состояние артериальной крови, уровни гематокрита и тромбоцитов, коагулограмму, диурез, уровень КФК и миоглобинурии.
Смертельный исход без своевременной и качественно проводимой терапии составляет 70 % [29], поэтому необходимо вовремя диагностировать данную патологию.
Критерии стабилизации состояния пациента после проведенной терапии:
1. Снижение или полная нормализация показателя ETCO2.
2. Стабилизация ЧСС.
3. Устранение гипертермии.
4. Прекращение мышечной контрактуры.
Заключение
Злокачественная гипертермия – это серьезное генетическое заболевание, поражающее мышечный компонент организма человека, главным образом через влияние на кальциевые каналы. В особой группе риска пациенты, подверженные введению ингаляционных анестетиков и других триггерных агентов, особенно если в анамнезе (в том числе семейном) уже имелись подтвержденные случаи ЗГ. Без своевременного и надлежащего лечения летальный исход наступает в 70 % случаев, что подчеркивает важность ранней диагностики этой патологии.
Вопрос изучения возникновения злокачественной гипертермии и ее диагностики на сегодняшний день остается актуальным и требует значительного внимания для разработки более эффективных подходов к профилактике и лечению данного состояния. Несмотря на достигнутый прогресс в области генетических исследований, которые помогают определить предрасположенность к ЗГ, многие аспекты остаются недостаточно изученными. Одной из ключевых проблем остается отсутствие сертифицированного препарата дантролена в Республике Казахстан, что существенно ограничивает возможности лечения. Также следует решать вопрос о лицензировании дантролена и дальнейшей его закупке. Возможно, имеет смысл создать запас определенного количества данного препарата в крупных медицинских организациях с возможностью транспортировки в подразделения.
Введение инновационных методов диагностики, таких как генетическое тестирование и использование современных биомаркеров, открывает перспективы для раннего выявления пациентов с высоким риском развития ЗГ. Более того, внедрение образовательных программ для медицинских работников, направленных на повышение осведомленности о данной патологии, может способствовать снижению числа летальных исходов.
Необходимость международного сотрудничества, обмена опытом и адаптации успешных мировых практик остается важным направлением для дальнейшего развития в области диагностики и лечения ЗГ. В условиях ограниченного доступа к специализированным препаратам и оборудованию особое значение приобретает использование неинвазивных методов мониторинга, а также совершенствование национальных протоколов анестезии и интенсивной терапии.
Таким образом, комплексный подход, включающий генетические исследования, внедрение современных технологий и образовательные инициативы, способен значительно улучшить прогнозы для пациентов и минимизировать риск тяжелых осложнений при злокачественной гипертермии.