Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,556

Введение

Пневмония занимает одно из лидирующих мест среди причин смерти больных различного профиля всех возрастных групп [1, 2]. Проведение инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) увеличивает риск развития пневмонии в 6–21 раз [3, 4]. Пневмония, возникающая после 48 ч интубации трахеи, считается вентилятор-ассоциированной (ВАП) [5, 6]. Прогрессирующая ВАП проявляется острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и тяжелым сепсисом [7, 8]. Летальность больных с ВАП составляет от 10 до 65 %, причем сама пневмония является причиной летального исхода примерно у 30 % пациентов [7, 9]. По типу возбудителей преобладает нозокомиальная бактериальная ВАП [6, 10, 11]. Главный компонент ее лечения – антибактериальная терапия (АБТ) [12, 13]. Эффективность АБТ инфекций нижних дыхательных путей снижается при развитии неоднородности легочной ткани и сопутствующей ей неравномерности регионарных легочных функций: вентиляции и перфузии [14, 15]. Развитию неоднородности способствуют: 1) неподвижность больного; 2) инвазивная ИВЛ методом вдувания; 3) регионарная внутрилегочная гипоксия; 4) несоответствие антибактериального препарата (АБП) микробному спектру [16, 17]. Несоответствие АБП легочной флоре вызвано тем, что в условиях патологической неоднородности легких посев бронхоальвеолярной лаважной жидкости 1 сегмента не может отражать микробиологическую картину 18 остальных [14, 18].

К сожалению, научные публикации I–II уровней доказательности, освещающие данные вопросы патофизиологии ВАП, отсутствуют, а в руководствах, учебных пособиях и стандартах лечения пневмонии эти регионарные механизмы патогенеза, открытые в середине – начале второй половины XX в., не упоминаются [19, 20]. Несмотря на то, что длительная ИВЛ сейчас проводится технически более качественно, чем 30–50 лет назад, инфицирование дыхательных путей полирезистентной госпитальной микрофлорой, сроки ИВЛ, госпитализации и летальность у пациентов с ВАП остаются высокими [5, 21]. Это подталкивает ученых к уточнению патогенеза, к поиску новых методов повышения эффективности терапии и профилактики инфекций нижних дыхательных путей [22]. На современном этапе развития медицины учение о региональных функциях легких крайне удачно вписывается в патогенез ВАП, ОРДС, сепсиса и открывает пути оптимизации лечения длительно вентилируемых пациентов [20, 23].

Таким образом, для эффективной профилактики и лечения ВАП необходимо четко представлять и целенаправленно корректировать факторы ее патогенеза, которые вызывают и поддерживают патологическую неоднородность легких: 1) гравитационный фактор повреждения легких в результате неподвижности; 2) воздействие ИВЛ методом вдувания на легкие, центральную и регионарную гемодинамику [24]; 3) регионарную гипоксию на фоне нарушения внутрилегочных механизмов гипоксической вазоконстрикции [25]; 4) неравномерность распределения АБП и микрофлоры в легких [26].

Единственным действенным методом коррекции гравитационного фактора возникновения застойных вентро-дорзальных различий гидратированности легких является кинетическая терапия (КТ) – позиционирование вентилируемого больного для устранения вертикального градиента внутриорганного распределения жидкости, газа и для восстановления вентиляции и перфузии, а значит, диффузии и оксигенации [27–29]. Отрицательное гемодинамическое действие ИВЛ методом вдувания устраняется режимами ИВЛ с минимальным эффективным средним внутригрудным давлением (вспомогательная, высокочастотная, протективная, внутрилегочная перкуссионная ИВЛ) на фоне нормализации механики дыхания под действием КТ [25, 30]. Для устранения гипоксической легочной вазоконстрикции в плохо вентилируемых участках легких в процессе КТ обоснованно использовать инфузию вазодилататора нитроглицерина [20, 31]. Эффекты нитроглицерина на легочную перфузию могут быть усилены гипнотиком пропофолом [27]. Для поддержания оптимальной концентрации АБП в инфицированных участках легких целесообразно связать режим введения препарата с другими методами лечения, восстанавливающими регионарные функции легких, например с КТ [32]. Неравномерность распределения микрофлоры в легких стоит учитывать при выборе режима позиционирования больного в процессе КТ, при выявлении возбудителя ВАП и при назначении АБП [33].

С учетом вышесказанного был разработан способ профилактики и лечения ВАП, использующий патогенетически обоснованное сочетание КТ с инфузией вазоактивного, седативного и антибактериальных препаратов [32].

Цель исследования – повысить эффективность терапии и профилактики инфекций нижних дыхательных путей у вентилируемых пациентов за счет коррекции неоднородности легких путем патогенетически обоснованного включения в комплекс лечения и профилактики ВАП кинетической терапии в сочетании с введением вазоактивного, седативного и антибактериальных препаратов.

Материалы и методы исследования

Для оценки эффективности применения разработанного способа в комплексе профилактики и лечения ВАП в ходе пилотного проспективного исследования обследовано 12 впоследствии выживших пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) многопрофильного стационара, которым проводилась инвазивная ИВЛ не менее 48 ч. Показанием для начала и пролонгации ИВЛ служила стойкая дыхательная недостаточность (ДН) после операции и/или в результате болезни (табл. 1).

Критерии включения в исследование: 1) ИВЛ, продолжающаяся 25–48 ч (вторые сутки); 2) необходимость продления ИВЛ еще минимум на 24 ч, прогнозируемая по тяжести состояния и/или по критерию отлучения от респиратора (индекс Тобина f/Vt более 105 при дыхании в режиме СРАР с PEEP 5 см вод. ст. и FiO2 0,3); 3) отсутствие противопоказаний для переворота на живот (шока, кровотечения, открытых послеоперационных ран, лапаростомы, необходимости проведения экстракорпоральной гемокоррекции или мембранной оксигенации); 4) отсутствие признаков пневмонии исходно до интубации трахеи.

Критерии исключения из исследования: 1) быстрая положительная динамика общего состояния, отлучение от ИВЛ и экстубация в первые 10 ч исследования; 2) явная отрицательная динамика общего состояния с возникновением противопоказаний для переворота на живот в результате прогрессирования полиорганной недостаточности, хирургического сепсиса, экстренного оперативного вмешательства.

Изначально в исследование были включены 17 пациентов, из которых 5 были исключены: 4 были экстубированы в первые 10 ч исследования; 1 на третьи сутки исследования нуждался в экстренной релапаротомии. В итоге предметом анализа стали результаты обследования 12 длительно (более двух суток) вентилируемых впоследствии выживших пациентов, у которых наблюдались постепенные положительная динамика общего состояния, купирование дыхательной недостаточности, восстановление спонтанного дыхания и перевод в профильное отделение из ОРИТ. Средняя длительность ИВЛ у них составила 7,2±6,13 суток (табл. 1).

До включения в исследование и разделения на группы позиционирование всех больных было однотипным общепринятым. Ежедневно в 08:00 оценивали критерии включения в исследование и при их соответствии распределяли пациента в одну из групп методом слепых конвертов, после чего начинали различное лечение: у 6 больных основной группы использовали способ профилактики и лечения ВАП, включающий повороты пациента на 90 и 180° 8 раз в сутки (сумма углов поворотов 1080°/сут, табл. 3), в том числе ежедневное 6-часовое пребывание в положении на животе с седацией пропофолом, вазодилатацией нитроглицерином и с введением АБП [32]; у 6 больных контрольной группы продолжали общепринятую схему позиционирования без прон-позиции, не связанную с седацией, вазодилатацией и введением АБП. Пациенты контрольной группы поворачивались на 90° по схеме: спина – бок – спина – другой бок и так далее 8 поворотов в сутки (сумма углов поворотов 720°/сут, табл. 3).

Способ профилактики и лечения ВАП в основной группе исполняли следующим образом. Интубированного вентилируемого пациента начиная с 08:00 первых суток исследования (вторых суток ИВЛ) ежедневно укладывали в позиции КТ: 3 часа на спине; 2 часа на боку; 2 часа на другом боку; 3 часа на спине; 6 часов на животе; 4 часа на спине; 2 часа на боку; 2 часа на другом боку (табл. 3). Для профилактики трофических осложнений, когда больной лежал на животе 6 часов или на спине 4 часа, через каждые 2 часа изменяли центр тяжести больного, подкладывая подушки или валики под грудь и таз с одного и другого бока поочередно. Повороты больных проводили после стабилизации гемодинамики. Прон-позицию, а затем пребывание в этом положении выполняли на фоне инфузии пропофола со скоростью 3–10 мг/кг/час. Микроструйное введение пропофола начинали за 20 мин до поворота на живот и заканчивали перед поворотом на спину. Через 5 мин после поворота больного на живот начинали инфузию нитроглицерина в дозе 0,5–1 мкг/кг/мин длительностью 5 ч. При любой кратности дозирования АБП в основной группе одно из введений выполняли через 10 мин после поворота больного на живот. При двукратном режиме дозирования второе введение АБП выполнялось после поворота на бок, при трехкратном – второе и третье введения АБП выполняли в положении на спине (табл. 3).

В контрольной группе седацию пропофолом и вазодилатацию нитроглицерином выполняли независимо от положения тела по клиническим показаниям. Антибиотики, дозируемые 1 раз в сутки, вводили в положении на спине; дозируемые 2 или 3 раза в сутки – на спине и на боку (табл. 3).

Выбор АБП в обеих группах проводился по одинаковой деэксалационной схеме [34].

Больные обеих групп получали респираторную, нутритивную, гемодинамическую поддержку по единым схемам.

Таблица 1

Характеристика пациентов

Примечание: М – мужской, Ж – женский, О – основная, К – контрольная, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ФП – фибрилляция предсердий, ГБ – гипертоническая болезнь, АГ – артериальная гипертензия, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких, ОДН – острая дыхательная недостаточность

Таблица 2

Шкала клинической оценки легочной инфекции, Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS)

Примечание. * – ОРДС диагностируется при PaO2/FiO2 < 200 и при наличии острых диффузных билатеральных легочных инфильтратов по рентгенограмме, которые нельзя было объяснить кардиогенной природой или перегрузкой жидкостью;

** < 104/мл КОЕ при микробиологическом исследовании бронхоальвеолярной лаважной жидкости;

ТБД – трахеобронхиальное дерево, ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

Таблица 3

Последовательность изменений положения тела больных и введения антибактериальных препаратов [32], динамика SpO2/FiO2 в исследуемых группах, M±m

Примечание. I – однократный режим введения АБП; II – двукратный режим введения АБП; III – трехкратный режим введения АБП;

АБП – антибактериальный препарат.

Для прогнозирования необходимости продолжения ИВЛ оценивали индекс Тобина f/Vt (ЧД/ДО в литрах) [5, 20]. Для стандартизации измерений его определяли при дыхании в режиме СРАР с РЕЕР 5 см вод. ст. с FiO2 0,3 без поддержки давлением или объемом. ИВЛ продолжалась, если f/Vt был более 105.

Для диагностики ВАП использовали шкалу клинической оценки легочной инфекции CPIS (табл. 2). Пневмония выставлялась при оценке 6 и более баллов [35].

В связи с малым числом обследованных пациентов статистическая обработка истинных величин (наличие/отсутствие ИВЛ, пневмонии, основной и сопутствующей патологии) была ограничена подсчетом абсолютных чисел и частоты встречаемости (n, %). Для статистической обработки суррогатных клинических исходов (SpO2/FiO2) использовали программу Microsoft Excel 2012: описание выполняли с помощью подсчета средних арифметических величин и стандартной ошибки среднего (M+m), для анализа различий между повторными наблюдениями применен t-критерий Стьюдента для парных выборок. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В начале исследования возраст пациентов в группах был сопоставим: в основной 63,83±5,71, в контрольной 65,33±5,66 лет (p < 0,05). Имелись межгрупповые различия по полу: в основной группе было 2 мужчины и 4 женщины, а в контрольной – 4 мужчины и 2 женщины. Однако для начального сравнения методов коррекции неоднородности легких при ВАП половая принадлежность пациента не играла принципиальной роли, поскольку, как показали масштабные исследования, в течении ВАП существенных гендерных различий нет. К тому же свободный круглосуточный прием экстренных пациентов в ОРИТ не позволял соблюдать жесткую стандартизацию групп по основным характеристикам, что возможно при плановой работе. Эта особенность исследований в условиях экстренной помощи многократно отмечалась учеными медицины критических состояний [1, 6, 25].

По основной и сопутствующей патологии группы были сопоставимы. В обеих группах были пациенты со схожими основной (хирургический сепсис, тромбо-эмболическая патология, ХОБЛ с бронхоспастическим синдромом, эпилепсия с эпистатусом, постгипоксическая энцефалопатия) и сопутствующей патологиями (ИБС, ГБ, АГ, пароксизмальная форма ФП, резидуальные явления ОНМК). По 3 пациента из группы до поступления в ОРИТ были прооперированы (50 %), по 4 пациента имели коморбидную патологию (66,6 %).

Все пациенты имели стойкую ДН и снижение оксигенирующей функции легких (ОФЛ), определяемой по SpO2/FiO2 < 400, однако не имели исходной пневмонии по рентгенографии при поступлении в стационар и по шкале CPIS в начале исследования (критерий включения). Средние исходные величины SpO2/FiO2 в начале исследования существенно не различались между группами: 323±6,09 в основной и 328±7,17 в контрольной (p < 0,05, табл. 3, рис. 1). Снижение оксигенации, компенсированное ИВЛ, было вызвано регионарными изменениями легких (ателектазы, гиповентиляция, умеренная диффузная инфильтрация), которые выявлялись на рентгенографии, могли сочетаться с трахеобронхитом, но не отвечали критериям ВАП и ОРДС.

Началу исследования предшествовало позиционирование на спине и боках и ИВЛ в среднем 36±3,34 ч в основной и 39±2,8 ч в контрольной группах, что не имело достоверных различий (p < 0,05) и создавало одинаковые предпосылки для развития ВАП.

Таким образом, исходно группы не имели достоверных различий по ОФЛ, при этом пневмония по шкале CPIS не диагностировалась (критерий включения). По возрасту, тяжести состояния и патологии группы также были в целом сопоставимы (табл. 1).

Влияние комбинированной КТ (ККТ) на ОФЛ в первые сутки исследования отражено в табл. 3 и на рис. 1. Наибольший вклад в повышение сатурации вносила позиция «на животе» с инфузией пропофола и нитроглицерина – рост показателя в основной группе составлял в среднем 8,2 % от 342±7,3 на спине до 370±8,7 на животе (p < 0,05). При этом SpO2/FiO2 вырастало в среднем на 21 % за сутки от 323±11,2 до 391±9,4 (p < 0,05). Такие изменения повторялись ежедневно и способствовали скорейшей нормализации ОФЛ в основной группе по сравнению с контрольной (табл. 3, рис. 1).

В контрольной группе динамика SpO2/FiO2 была менее заметной: в течение первых суток в группе контроля не зафиксировано ни одного статистически значимого изменения показателя оксигенации, средний суточный рост SpO2/FiO2 от 328±9,2 до 343±11 составил 4,6 % против 21 % в основной группе (табл. 3, рис. 1). Следовательно ККТ улучшала оксигенацию крови в 4,5 раза быстрей, а значит эффективней, чем традиционное лечение.

Рис. 1. Динамика SpO2/FiO2 в течение первых суток исследования в обеих группах (M±m) Примечание. * – межгрупповые различия достоверны, p < 0,05; ** – различия с предыдущей позицией в пределах группы достоверны, p < 0,05; *** – различия между начальной и конечной точками в течение суток в пределах группы достоверны, p < 0,05

Рис. 2. Количество пациентов в исследуемых группах, находящихся на ИВЛ

Ускоренное восстановление ОФЛ закономерно отражалось на истинных клинических исходах: сроках ИВЛ, частоте и длительности пневмонии. Так, начиная со вторых суток исследования количество пациентов, отлученных от ИВЛ, преобладало в группе, где использовалась ККТ (табл. 4, рис. 2).

Динамика развития пневмонии в группах показала, что ВАП возникала в контрольной группе в 2 раза чаще: на 4-е сутки исследования у четырех пациентов диагностировалась пневмония по шкале CPIS. В основной группе пневмония диагностировалась только у двух пациентов (табл. 4, рис. 3). Последующий мониторинг ВАП показал, что к 5-м суткам исследования она была купирована у всех пациентов основной группы, в то время как в контрольной сохранялась в двух случаях. Суммарная длительность протекания ВАП, диагностированная по CPIS за 10 суток исследования, в основной группе была короче в 3,1 раза (9 против 28 суток в контрольной, табл. 4).

Рис. 3. Количество пациентов в исследуемых группах, у которых диагностирована ВАП

Таблица 4

Количество пациентов в исследуемых группах, находящихся на ИВЛ, и суток, проведенных на ИВЛ, количество пациентов с ВАП и суток, в течение которых диагностировалась ВАП

Более интенсивная положительная динамика как по срокам ИВЛ, так и по частоте развития пневмонии продолжалась в основной группе все последующие сутки до окончания исследования, что отражено в табл. 4. В итоге пациенты основной группы суммарно находились на ИВЛ 31 сутки, а пациенты контрольной – 55 суток (табл. 4, рис. 3). То есть под действием ККТ происходило снижение сроков ИВЛ в 1,8 раза – наиболее ценный истинный исход лечебного воздействия.

Таким образом, способ профилактики и лечения ВАП снижает частоту ее развития в 2 раза, длительность течения – в 3,1 раза, сроки проведения ИВЛ – в 1,8 раза.

Пилотное исследование посвящено оценке способа коррекции четырех факторов патогенеза ВАП в процессе лечения выживших пациентов: 1) гравитационного фактора повреждения легких в результате неподвижности; 2) воздействия ИВЛ методом вдувания; 3) регионарной гипоксии или гипероксии на фоне нарушения механизмов гипоксической вазоконстрикции; 4) неравномерность распределения АБП и микрофлоры в легких.

Чтобы устранить воздействие данных факторов, использовали ККТ – повороты пациента на 90 и 180° 8 раз в сутки (сумма углов поворотов 1080°/сут) с поочередным внутривенным введением в прон-позиции пропофола, нитроглицерина, АБП.

Применение способа профилактики и лечения ВАП (комбинированной КТ), направленного на устранение регионарной внутрилегочной неравномерности распределения вентиляции, перфузии, микрофлоры и антибактериальных препаратов, имело многоплановый эффект: 1) наблюдался быстрый рост ОФЛ во время и после переворота на живот и после суточного цикла кинетической терапии; 2) ускорялся процесс отлучения от респиратора; 3) профилактировалась либо разрешалась ВАП.

Быстрый значимый рост оксигенации после переворота на живот, а затем после возвращения из положения «на животе» в положение «на спине» ранее был многократно описан в публикациях, касающихся КТ и ее самого эффективного компонента – прон-позиции [36, 37]. В основе улучшения оксигенации в ходе КТ лежит нормализация исходно нарушенных вентиляционно-перфузионных отношений, а именно: снижение вено-артериального шунтирования и дыхательного мертвого пространства, увеличение жизненной емкости легких за счет устранения инфильтрации, дорзальных ателектазов и гиповентиляции [24, 38]. Восстановление вентиляции в отечных и ателектазированных участках легких в процессе КТ помимо увеличения оксигенации способствует подавлению анаэробных микроорганизмов в ранее невентилируемых альвеолах и бронхиолах [11, 22].

Инфузия пропофола до и во время переворота на живот за счет миорелаксирующего и сосудорасширяющего действий также способствовала росту оксигенации. Этот синергетический эффект КТ и пропофола ранее был описан при лечении ОРДС. Гипнотик имеет выгодные для ККТ ВАП свойства: 1) улучшает газообмен в легких за счет вазодилатации сосудов легких, расслабляющего действия на дыхательные скелетные мышцы и гладкую мускулатуру дыхательных путей, что выгодно для проведения ИВЛ и КТ; 2) нормализует гипердинамическую реакцию центральной гемодинамики за счет ваготонии и вазодилатации, центрального торможения симпато-адреналовой импульсации; 3) предполагается, что пропофол восстанавливает сосудистую реактивность, в том числе реактивность к гипоксемии – гипоксическую вазоконстрикцию; 4) облегчает процесс отлучения больного от аппарата ИВЛ за счет хорошей управляемости седацией, отсутствия вредных побочных влияний на психику и за счет положительного влияния на газообмен, является лучшим седативным средством отлучения больного от респиратора; 5) обладает антиоксидантными свойствами; 6) улучшает раннее энтеральное питание за счет противорвотного действия, ваготонии, симпато-адреналового торможения [5, 25].

Вторым инфузионным компонентом ККТ является нитроглицерин – венодилатирующее средство из группы нитратов [31]. Введение нитроглицерина, так же как и пропофола, сопровождается улучшением бронхиальной проходимости. Это связано с тем, что нитраты оказывают антиангинальное и спазмолитическое действие, расслабляют гладкую мускулатуру. При внутривенном введении нитроглицерин вызывает быстрое уменьшение преднагрузки на сердце за счет расширения периферических вен [12, 17]. При ИБС он способствует перераспределению коронарного кровотока в зоны ишемизированного миокарда. Уменьшая приток крови к правому предсердию, он способствует регрессу симптомов при отеке легких; снижает постнагрузку, потребность миокарда в кислороде (за счет снижения преднагрузки, постнагрузки и напряжения стенок желудочков в связи с уменьшением объема сердца). Вызывает расширение мозговых сосудов, чем объясняется головная боль при его применении [31]. Однако другой компонент способа профилактики и лечения ВАП, пропофол, нивелирует действие нитратов на мозг, так как уменьшает церебральный кровоток, внутричерепное давление, снижает церебральный метаболизм и устраняет головную боль.

Итак, пропофол и нитроглицерин, вводимые внутривенно, способствуют улучшению легочной перфузии и, следовательно, должны ускорять разрешение патологической легочной неоднородности и улучшать распределение АБП в тканях легких на фоне КТ. В прон-позиции улучшение легочной перфузии происходит в вентральных отделах, которые были плохо перфузируемыми на спине. Тут следует отметить, что вено-артериальный шунт может увеличиться, если легочная вазодилатация проводится без эффективного позиционирования больного.

Заключение

Включение в комплекс лечения длительно вентилируемых пациентов кинетической терапии, комбинированной с введением пропофола, нитроглицерина и антибактериальных препаратов, повышает эффективность терапии и профилактики ВАП за счет коррекции неоднородности легких. Данный способ профилактики и лечения ВАП снижает частоту ее развития в 2 раза, длительность течения – в 3,1 раза, сроки проведения ИВЛ – в 1,8 раза. В основе позитивного влияния комбинированной КТ на патогенез ВАП у выживших пациентов лежит устранение патологической неоднородности вентиляционно-перфузионных отношений в легких, что подтверждается ускорением восстановления показателя ОФЛ SpO2/FiO2 в 4,5 раза по сравнению с традиционным лечебным комплексом. Вторым возможным механизмом купирования пневмонии под действием ККТ может быть повышение эффективности АБТ за счет ускоренного внутрилегочного перераспределения АБП и микрофлоры. Проведенное пилотное исследование открывает перспективы для дальнейшего уточнения саногенетических механизмов, возникающих в процессе лечения ВАП, для поиска путей их стимуляции и поддержки.