Низкомолекулярные гепарины (НГ), современные препараты, в отличие от других средств [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33], могут вызывать при широком применении развитие кровопотерь из сосудов с повышенной проницаемостью у больных с поражением системы кровообращения мозговой ткани.
Цель исследования. Определить возможные побочные явления при назначении гепаринов с малой молекулярной массой.
Материал и методы исследования. Данные анализа научных клинических и экспериментальных публикаций.
Результаты исследования и их обсуждение. Эноксапарин является инъекционным низкомолекулярным гепарином, который используется в качестве антикоагулянта для предупреждения тромбозов в венах нижних конечностей у пациентов, находящихся в постельном режиме или проходящих лечение по замене тазобедренного или коленного сустава или у пациентов при абдоминальной хирургии. Для лечения тромбозов глубоких вен нижних конечностей, часто используется варфарин, который также, часто применяется в комбинации с аспирином для уменьшения осложнений в виде миокардиальных инфарктов. Эпидуральная или спинальная анестезия, спинномозговая пункция или эпидуральные инъекции при болях у пациентов, получающих такой антикоагулянт, как эноксапарин, ассоциируются с риском формирования эпидуральных или спинальных гематом. НГ (средняя молекулярная масса 4000-7000 дальтон) – высокоэффективные антитромботические и слабые антисвертывающие средства прямого действия. НГ различаются по способу производства, молекулярному весу и активности. Активность НГ выражается в международных единицах (МЕ): в МЕ анти-Ха (антифактор Ха) и МЕ АЧТВ (частичное активированное тромбопластиновое время). АЧТВ (фактор IIa) – отражает антисвертывающее действие. Анти-Ха – отражает антитромботическую активность. Фармакокинетика не меняется в зависимости от введенной дозы НГ. Анти-Ха-активность сохраняется в течение 18 – 24ч. НГ не являются взаимозаменяемыми. НГ производят путем химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина. У НГ соотношение активности против фактора Xa и против фактора IIa составляет примерно 3:1, у среднемолекулярного гепарина (СГ) 1:1. Отличия НГ от СГ: а) более выраженное влияние на фактор Xa, чем на фактор IIa (тромбин, АЧТВ), при меньшем риске развития кровотечений; б) более выраженное подавление образования тромбина (инактивация одной молекулы фактора Xa может предотвратить образование примерно 50 молекул тромбина); в) угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда; г) способность предупредить острофазовое увеличение фактора фон Виллебранда; д) меньшее связывание с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4; е) меньшая вероятность развития иммунной тромбоцитопении; ж) меньшее связывание с остеобластами; меньшая активация остеокластов, более редкое возникновение остеопороза на фоне лечения; з) большая стабильность биологических свойств и биодоступность (по анти–Ха–активности); и) отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III; к) пролонгированное действие с возможностью введения 1–2 раза в сутки; л) стимулирующее влияние на агрегацию тромбоцитов, в определенных случаях, минимально; м) высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга. На основе проведенных клинических исследований преимущества НГ при клиническом применении перед среднемолекулярными гепаринами, в мировой клинической практике, рассчитываются фармакоэкономические характеристики курсового назначения конкретного НГ. Учитывая фармакоэкономические показатели (как медицинские, так и немедицинские – первичные и вторичные) можно сделать заключение, что применение НГ более экономически выгоднее, несмотря на меньшую стоимость нефракционированных гепаринов по сравнению с НГ. Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) выпустило рекомендации по безопасности, в помощь в снижении риска кровотечений в спинномозговом канале после спинальных операций, включающих эпидуральные операции и спинномозговую пункцию у пациентов, получающих НГ (низкомолекулярные гепарины). Агентство рекомендует тщательно рассматривать сроки установки и удаления спинального катетера и время отсрочивания введения дозы антикоагулянтов после удаления катетера», для уменьшения риска спинальных кровотечений и последующих параличей у этих пациентов. В объявлении о безопасности FDA говориться, что «новые рекомендации по срокам дозирования, которые могут снижать риск эпидуральной или спинной гематомы, будут добавлены в инструкции по применению препаратов-антикоагулянтов, известных как низкомолекулярные гепарины, включая ловенокс и препараты дженерики эноксапарина и препараты-аналоги». Эпидуральные или спинальные гематомы являются известным риском, ассоциированным со спинальными вмешательствами и уже включены в »Предупреждение на упаковке» (Boxed warning) и в секцию «Предупреждения и меры предосторожности» маркировок эноксапарина и его дженериков.
Производитель препарата представил 170 случаев спинальных или эпидуральных гематом, ассоциированных с профилактикой тромбообразования эноксопарином и эпидуральной анестезией или пункцией спинного мозга, о которых сообщалось в промежутке между 20 июлем 1992 года и 31 январем 2013 года. «FDA рассматривал эти сообщения и нашел, что 100 из этих случаев были с подтвержденными диагнозами спинальной или эпидуральной гематомы (с помощью компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, клинических симптомов/признаков или хирургических данных) и с очевидной связью со спинальной или эпидуральной анестезией, спинномозговой пункцией или эпидуральной анестезией». Чтобы уменьшить потенциальный риск кровотечений, следует учитывать дозу и период полувыведения антикоагулянта.
Выводы. При назначении низкомолекулярных гепаринов следует учитывать возможность проявления такого побочного эффекта как образование эпидуральных и спинальных гематом.