Scientific journal

International Journal of Applied and fundamental research

ISSN 1996-3955

ИФ РИНЦ = 0,593

Рассмотрены композиции лекарственных и вспомогательных веществ в комбинированных препаратах на основе парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и кофеина. Исследования стабильности соединений проводили в бинарных смесях компонентов с использованием ИК-Фурье спектроскопии и стресс фактора для ускорения процессов взаимодействия. Доказательством физико-химических взаимодействий в твердой фазе явились изменения положения и интенсивности полос ИК-спектров их смесей относительно математической суммы спектров стандартных образцов. Среди лекарственных средств наиболее активна ацетилсалициловая кислота, также часто дают неустойчивые смеси фенирамин и фенилэфрин. Наиболее устойчив кофеина фосфат. Среди вспомагательных веществ наиболее активны лимонная кислота и стеарат. Некоторые парные смеси после растирания увлажняются и расплавляются. Дальнейшее изучение «критичных» пар, в том числе в составе лекарственных форм позволит формировать качество препаратов на этапе их разработки.

Комбинированные таблетированные препараты анальгезирующего, противовоспалительного и жаропонижающего действия на основе парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и кофеина относятся к ненаркотическим анальгетикам, являются наиболее распространенными лекарственными формами, имеют большое фармакологическое и технологическое разнообразие. Торговые названия Цитрамон П, Аскофен П, Кофицил–плюс, экседрин, ацифеин, цитрапар, аквацитрамон, ацепар широко распространены в аптечной сети. По составу этим препаратам подобны Панадол, Мигренол и еще достаточно обширный список препаратов, содержащих дополнительно противогистаминные, витаминные, сосудосуживающие и другие группы лекарственных соединений, направленных на борьбу с болью, жаром и воспалением.

Современные требования к обеспечению качества лекарственных препаратов предполагают целенаправленное проектирование качественного продукта. Качественные и количественные характеристики физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ, совместимость компонентов в лекарственной форме наряду с фармакологическими и технологическими параметрами должны быть подтверждены экспериментальными данными. Имеющаяся информация подтверждает тезис: лекарственная форма является не смесью лекарственных и вспомогательных веществ, а, сложной физико-химической системой взаимодействующих компонентов, изучение которой является актуальной задачей современной фармацевтической науки [1].

Нами проведено изучение взаимодействий в твердой фазе между некоторыми компонентами, входящими в комбинированные таблетированные препараты анальгезирующего, противовоспалительного и жаропонижающего действия на основе парацетамола.

Методика эксперимента. Анализу подвергали лекарственные и вспомогательные вещества в соответствии с рецептурой многокомпонентных таблетированных препаратов анальгезирующего, противовоспалительного и жаропонижающего действия на основе парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и кофеина, а также их парные смеси. Бинарные модельные смесей готовили следующим образом: навески по 0,1 г двух веществ, помещали в агатовую ступку и тщательно растирали в течение 5 минут. Смеси анализировали сразу после приготовления и после хранения в стрессовых условиях для усиления взаимодействия. Смеси, в состав которых входят вещества с температурой плавления близкой к 100 °С, нагревали при температуре 90 °С, а остальные – при 100 °С. Все пары нагревали в течение 8 часов, периодически наблюдая изменения внешнего вида.

ИК-спектры получали на спектрофотометре Avatar 360 ESP фирмы Nicolet в области частот 4000–500 см–1. Для получения ИК-спектров использовали два метода: с использование приставки нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) и при помощи прессования таблетки с KBr. При использовании первого метода около 2 мг вещества помещали на измерительный кристалл, прижимали образец к кристаллу в соответствии с инструкцией по эксплуатации, производили измерения. Во втором случае вещества или смеси веществ смешивали с KBr в соотношении 1:100 в агатовой ступке и затем из полученной смеси при помощи ручного пресса прессовали таблетку. Регистрировали спектры поглощения всех веществ и их рабочих стандартных образцов (РСО), а так же спектры их бинарных смесей до и после нагревания, сравнивали спектры смесей с суммарным спектром индивидуальных веществ.

Обсуждение результатов. Несмотря на то, что лекарственные препараты на основе парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и кофеина имеют в своем составе сходные композиции действующих веществ, каждое предприятие разрабатывает свою технологию дженерика и, следовательно, рецептуру вспомогательных соединений. По результатам анализа состава и технологии комбинированных твердых лекарственных препаратов противовоспалительного, обезболивающего, жаропонижающего действия выявлена высокая частота применения в качестве вспомогательных веществ повидона, масла какао, лимонной кислоты, талька, стеарата кальция (табл. 1). Реже применялись кроскармелоза, сахар, стеарат магния. Крахмал был использован практически во всех рецептурах, как в сухом виде в таблеточной массе, так и в составе увлажнителя. Среди лекарственных соединений наиболее часто использован парацетамол, реже – кофеин и ацетилсалициловая кислота. Другие пять соединений позволяют получить усиление терапевтического эффекта основных компонентов.

Таблица 1

Частота введения лекарственных и вспомогательных веществ в лекарственные препараты противовоспалительного, обезболивающего, жаропонижающего действия (n = 11)

Компонентный состав вспомогательных веществ и технология производства лекарственного препарата являются интеллектуальной собственностью фирмы-производителя, но примеры лекарственных форм раскрываются патентными заявками. В частности, в патенте [2] производство таблетированной формы осуществляют последовательно смешением кислоты ацетилсалициловой, парацетамола, части крахмала, части какао, увлажнением полученной массы смесью крахмального клейстера с лимонной кислотой. Сушка таблеточной массы проходит при 40–45 °С, а опудривание проводят в смесителе, загружая в него кофеин, какао, тальк и стеарат кальция. В работе [3] подготовку массы для таблетирования проводят смешением парацетамола, крахмала, кофеина, какао; увлажнением этой смеси последовательно 55,5 % раствором лимонной кислоты и 7–10 % раствором крахмального клейстера; влажной грануляцией; сушкой и опудриванием таблеточной массы ацетилсалициловой кислотой, крахмалом, тальком и стеаратом кальция с последующей сухой грануляцией. При этом заявители утверждают, что соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает соответствие показателей качества композиции требованиям Государственной Фармакопеи.

Производство таблеток имеет общие технологические стадии. В процессе производства лекарственные и вспомогательные вещества, находясь в тесном контакте, выдерживают воздействие трения при измельчении, перемешивании, гранулировании, подвергаются давлению при прессовании, а также воздействию повышенных температур и влаги. При этом компоненты твердой композиции способны к межмолекулярным взаимодействиям различного характера, которые усиливаются под действием перечисленных факторов. Имеющаяся в литературе информация о влиянии сопутствующих компонентов на активное вещество единична и касается лишь тех из них, которые традиционно используются в качестве вспомогательных средств (ПВП, ПВС, ПЭГ, сахара, декстрины и др.) [4,5]. Сообщения о взаимном влиянии компонентов в сложных лекарственных формах немногочисленны. Ранее нами проводились исследования по изучению взаимовлияния компонентов для решения проблем контроля качества лекарственных форм на этапах их разработки и внедрения в производство [6, 7]. Полученные результаты использовали для исключения нежелательных взаимодействий путем изменения компонентного состава и технологии.

Для исследования при помощи ИК-спектроскопии готовили бинарные смеси в соответствии с табл. 1. Для большей части пар сравнительный анализ суммарных спектров и спектров смесей показал отсутствие в них различий. Пары, имеющие отклонения в спектрах относительно математической суммы спектров, представлены в табл. 2.

Изменения в спектрах проявлялись уже до нагревания смесей, а после него – усиливались. В некоторых случаях растирание компонентов сопровождалось увлажнением и расплавлением смеси. Полученные результаты рассмотрены на примере смесей, содержащих парацетамол, ацетилсалициловую кислоту, лимонную кислоту и стеараты.

Пара ацетилсалициловая кислота и кальция стеарат представлена на рис. 1. Ацетилсалициловая кислота имеет полосы фрагментов ‒С = О при 1680 см‒1 и ‒СОО‒ при 1600 и 1450 см‒1. Для стеарата характерны интенсивные полосы ‒С‒С‒ в области 2900‒2500 см‒1 (рис. 1б), а также фрагментов карбонильной и карбоксильной групп в области 1650‒1475 см‒1 (рис. 1в), которые однако не накладываются на соответствующие полосы ацетилсалициловой кислоты. В этой области спектра после смешивания соединений полосы, характерные для ацетилсалициловой кислоты сглаживаются, а стеарата – увеличиваются. Рис. 1в демонстрирует поглощение РСО изучаемых соединений, математической суммы их спектров и спектров смеси в области 1700‒1400 см‒1. Спектр рас тертой смеси сильно отличается от математической суммы спектров РСО. После нагревания смеси изменения усиливаются. Интенсивность полос изменяется и в области частот 1000‒700 см‒1 (рис. 1г).

Парацетамол (III) также образует активные смеси с кислотой лимонной (IV) и магния стеаратом. В спектрах их механической смеси наблюдается ряд смещений полос (рис. 2). В области 3500‒3000 см‒1 (рис. 2б) сглаживание полос лимонной кислоты (3495 и 3287 см‒1) в модельной смеси, их интенсивность восстанавливается после нагревания. В области 1750‒1670 см‒1 в механической смеси полоса лимонной кислоты 1753 см‒1 проявлена, а ряд полос смещен (1742 к 1725 см‒1 и 1695 к 1690 см‒1).

           I                                             II

После нагревания спектр возвращается к исходному виду, однако наблюдаемые полосы расширены. В смеси сглажены широкая полоса лимонной кислоты с пиками 942 и 933, узкая слабая 817, широкая с пиками 780 и 770 см–1, но они также восстанавливаются после нагревания (рис. 2, г). Изменения говорят о повышении гигроскопичности механической смеси, что влияет на технологические параметры и может приводить к дальнейшим деструктивным процессам.

Таким образом, исследование стабильности компонентов в противовоспалительных препаратах, содержащих парацетамол, ацетилсалициловую кислоту, кофеин в качестве основных, а также фенилэфрин, дротаверин и другие соединения в качестве симптоматических, а крахмал, лимонную кислоту, тальк, стеараты кальция и магния и другие соединения в качестве вспомогательных веществ, показало возможность их взаимодействия между собой в механических смесях. Доказательством физико-химических взаимодействий между компонентами в твердой лекарственной форме явились изменения положения и интенсивности полос ИК-спектров их смесей относительно математической суммы спектров стандартных образцов.

                        III                                IV

Среди лекарственных средств наиболее активна ацетилсалициловая кислота, также часто дают неустойчивые смеси фенирамин и фенилэфрин. Мало стабильны пары, содержащие лимонную кислоту и стеарат, а также производные целлюлозы. Тальк также не является абсолютно индифферентным соединением. Дальнейшее изучение критичных пар, в том числе в составе лекарственных форм позволит формировать качество препаратов на этапе их разработки.

Таблица 2

Проявления изменений в ИК-спектрах парных модельных смесей лекарственных и вспомогательных веществ относительно математических сумм их спектров

Примечание. + – выявлены изменения интенсивности и смещение частот.