При развитии злокачественных опухолей исследовательской школой В.М.Дильмана доказана важная роль дисфункций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-гонадной осей нейроэндокринной системы. Накоплен большой экспериментальный материал, касающийся участия половых гормонов в патогенезе рака предстательной железы. Однако исследования, посвященные изучению стероидных и пептидных гормонов в клинике, остаются единичными [3].
Вместе с тем, в настоящее время известно, что направление и интенсивность влияния этих гормонов изменяется в зависимости от стадии процесса и варианта лечения больных раком предстательной железы [1]. Потеря чувствительности опухоли к регуляторному действию тестостерона при прогрессировании процесса сменяется аутокринной, паракринной и эндокринной регуляцией трофики и пролиферативной ее активности с помощью гормонов и факторов роста пептидной природы [6].
Установлено также, что эстрогены обладают способностью накапливать количество кортикостероидов в депонированном виде, тем самым тормозить их метаболизм, снижая образование тетрагидроформ [2,4]. Известно, что связь гормонов с органами иммунной системы во многом опосредствуется через иммунорегуляторные пептиды, а стероиды глюкокортикоидного ряда оказывают дозозависимое действие на состояние иммунной системы [5].
Целью настоящего исследования явилось изучение уровня половых гормонов и пролактина в крови больных гормончувствительным раком простаты в динамике лечения.
Материалы и методы исследования
Исследование основано на результатах диагностики и лечения 50 пациентов, имеющих морфологически подтвержденный, впервые выявленный гормоночувствительный рак предстательной железы с метастазами в кости T3bN0M1b. По основным клиническим параметрам пациентов, гистологии и иммуногистохимии опухоли обе группы были сопоставимы.
По методу применяемой терапии больные были распределены на две группы:
Контрольная группа – 25 пациентов, получавших лечение по стандартной схеме в виде интермиттирующей андрогенной супрессии (бикалутамид 50 мг внутрь 1 раз в день; гозералин подкожно 3,6 мг 1 раз в 28 дней; золедроновая кислота 4 мг внутривенно капельно каждые четыре недели)
Основная группа – 25 пациентов, получавших лечение по предложенной нами методике (шесть курсов химиотерапии доцетакселом 75 мг/м2 каждые три недели внутривенно капельно в дополнение к стандартному методу лечения).
Радиоиммуннометрическим методом в периферической крови больных обеих групп до начала лечения и по его завершению определяли состояние гормонального профиля, включающего уровень тестостерона, эстрадиола, прогестерона, пролактина (IMMUNOTECH, Чехия). Гормоны исследовали в утренние часы, чтобы исключить биоритмологические колебания их уровня в течение дня.
Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica (версия 8). Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень Р<0,05 принимали как значимый.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты изучения уровня гормонов до начала лечения и по его окончании представлены в таблице.
Гормональный профиль больных раком предстательной железы при различных вариантах лечения
|
Показатель |
Здоровые доноры |
Больные РПЖ до лечения |
Больные после лечения |
||
|
Основная группа |
Контрольная группа |
||||
|
с эффектом |
без эффекта |
||||
|
Тестостерон, нмоль/л |
11,0±2,6 |
19,5±2,81 4,2±0,61 |
4,1±0,51,2 |
4,8±0,61,2 |
1,1±0,11,2 |
|
Эстрадиол, пмоль/л |
169,1±10,4 |
343,9±27,81 |
40,4±5,91,2 |
162,7±14,12 |
565,4±29,71,2 |
|
Прогестерон, нмоль/л |
2,0±0,3 |
0,95±0,11 |
3,1±0,41,2 |
0,81±0,071 |
0,85±0,091 |
|
Пролактин МЕ/л |
183,1±17,2 |
158,6±14,3 297,6±18,31 |
157,3±15,5 |
140,7±11,61,2 |
368,4±29,41,2 |
Примечание. 1 - достоверно по отношению к показателям у здоровых доноров; 2 - достоверно по отношению к показателям до лечения (р<0,05).
Прежде всего, обращало внимание, что до начала лечения в крови больных раком предстательной железы показатели пролактина и тестостерона имели два уровня, находясь в реципрокных отношениях. Высокому уровню пролактина соответствовало, как правило, низкое содержание тестостерона. Так, содержание пролактина у 10 больных раком предстательной железы (3 человека в основной группе и 7 – в контрольной) было в пределах физиологической нормы. Уровень пролактина в крови 30 больных (17 человек в основной группе и 3 – в контрольной) имел достоверные отличия от значений в крови здоровых доноров: был на 62,5 % выше. Значения тестостерона в крови этих больных были либо в 1,8 раза выше, либо в 2,6 раза ниже показателей у здоровых доноров. Содержание эстрадиола в крови всех больных раком предстательной железы до начала лечения оказалось в 2 раза повышенным, а уровень прогестерона, напротив, практически в 2 раза сниженным относительно возрастной нормы.
После лечения показатели в крови больных контрольной группы разделились на две подгруппы: у 16 больных 1 подгруппы уровень тестостерона снизился в 3,8-17,7 раз, а содержание пролактина, напротив, оказалось в 1,2-2,3 раза выше исходных значений (табл.). У 4 больных 2 подгруппы контрольной группы содержание тестостерона после лечения снижалось в 4-5 раз, но оставалось в среднем в 4,4 раза выше, чем в предыдущей подгруппе. Следует отметить, что 13 из указанных 16 больных изначально имели низкий уровень тестостерона и повышенный уровень пролактина. Неравнозначными оказались и цифры эстрадиола: у 14 пациентов 1 подгруппы уровень гормона повысился в среднем на 64,4 % относительно исхода, а у 2 больных 1 подгруппы и 3 больных 2 подгруппы сохранился на уровне фоновых значений. Содержание прогестерона в крови всех больных контрольной группы после проведенного лечения не имело достоверных отличий от показателей до лечения.
Ретроспективный анализ клинического состояния больных показал, что у 15 больных первой подгруппы контрольной группы в сроки от 10 до 12 мес. наступило дальнейшее прогрессирование злокачественного процесса.
Полученные результаты согласуются с данными ряда авторов о регулирующем влиянии тестостерона на уровень пептидных факторов, к которым относится и пролактин, и энергетический потенциал ткани опухоли [3]. Авторы описали феномен дезорганизации регуляторных гормональных механизмов у больных с прогрессированием рака предстательной железы через несколько недель после завершения гормонотерапии, приводящий к тому, что рост опухоли становится независимым от присутствия тестостерона. Высказано мнение о том, что, вероятно, у этих больных опухоль изначально была мало чувствительна к тестостерону.
Иная динамика гормональных показателей отмечена в крови больных основной группы после химиогормонотерапии. Прежде всего, обращало внимание влияние такого метода лечение на динамику содержания пролактина и тестостерона. Уровень тестостерона либо оставался на показателях фоновых величин, либо снижался в 4-5 раз, но ни в одном случае не зарегистрированы чрезвычайно низкие значения, отмечаемые в 1 подгруппе контрольной группы (табл.). Аналогичные изменения содержания пролактина найдены в крови больных основной группы после лечения: его уровень у всех больных оказался на нижней границе физиологической нормы. Еще одной отличительной особенностью гормонального статуса больных основной группы после химиогормонотерапии было резкое в 8,5 раз снижение уровня эстрадиола и повышение в 3,3 раза содержания прогестерона.
А.М. Гранов и соавторы [3] в своем исследовании указывали, что высокий уровень эстрадиола в плазме крови больных раком предстательной железы, особенно на фоне прогрессирования процесса, может свидетельствовать о наличии рецепторов к стероидным гормонам с измененной чувствительностью и служить показанием к применению антиэстрогенной терапии.
Согласно современным представлениям, роль андрогенов, эстрогенов и пептидных гормонной гипофиза меняется в зависимости от стадии канцерогенеза. И если на начальных стадиях роста тестостерон и пролактин играют роль промоторов опухолевого роста, то в дальнейшем эти гормоны поддерживают трофику и пролиферативную активность неоплазмы. И только на заключительном этапе злокачественная опухоль может терять чувствительность к андрогенам [1].
Роль прогестерона при развитии рака предстательной железы однозначно неопределенна, однако учитывая его антипролиферативные свойства, повышение его уровня в крови больных основной группы, получавших в качестве дополнительного воздействия аутогемохимиотерапию, можно считать положительным моментом.
Таким образом, учитывая важную роль дисфункции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси адаптационной системы организма в развитии рака предстательной железы, и возможность влияния применяемой терапии на ее важнейшие звенья, коррелирующие с клиническим эффектом, считаем такой вид противоопухолевого воздействия патогенетически обоснованным для категории больных с местно-распространенным и метастатическим процессом.