Введение
При черепно-мозговых травмах (ЧМТ) иммунологические изменения следует рассматривать, с одной стороны, как проявления общей защитной реакции организма на стресс, а с другой стороны как формирование специфического иммунного ответа организма на чужеродную для организма ткань головного мозга.
Исследование аутоиммунных реакций важно, во – первых, с точки зрения раскрытия механизмов развития травматической болезни головного мозга. Во – вторых, обнаружение аутоиммунных антител, наряду с клиническими данными, имеет существенное значение в диагностике и экспертизе закрытой ЧМТ и служит наиболее тонким, доступным и специфическим показателем, отражающим состояние патологического процесса в головном мозге. Изучение иммунных реакций, их учет в патогенезе, своевременная и грамотная коррекция позволяют на современном уровне правильно интерпретировать признаки травматической болезни головного мозга (ТБГМ), прогнозировать возникновение осложнений и последствий и лечить их. Понимание удельного веса повреждающего действий иммунологических механизмов в патогенезе ТБГМ дает основания для разумного вмешательства врача. Такая ситуация требует применения иммуно-коррегирующих средств, без которых быстрое и полное излечение пациентов, по меньшей мере в ряде случаев, представляется затруднительным.
Цель
Проанализировать по данным современной литературы сущность патофизиологических механизмов иммунологических нарушений при ЧМТ.
Материалы и методы
Был проведен анализ литературы и выборка данных из исследований российских и зарубежных ученых, сравнение полученных результатов и оценка возможности использования полученных материалов в клинической практике.
Результаты и их обсуждения
В настоящее время следует считать доказанным вовлечение в травматический процесс иммунокомпетентной системы организма, которая изменяется в определенной последовательности, характеризуя иммунологическую периодизацию ТБГМ. В ответ на ЧМТ на иммунологической арене развертывается целая серия реакций, обусловленная как нарушением центральной регуляции иммунитета, так и выходом мозговых АГ в кровь. Это снижает сопротивляемость организма к бактериальным инфекциям, вызывает процессы нейросенсибилизации, а в ряде случаев обусловливает аутоагрессивное повреждение мозга, что ведет к прогредиентному течению ЧМТ, формируя разнообразные осложнения и последствия в отдаленном периоде.
Большинством исследователей признается факт снижения количества Т-лимфоцитов в крови в остром периоде, выраженность которого зависит от тяжести ЧМТ [10,21,27,28,30]. Однако при этом отмечают, что этот процесс не стабилен.
При изучении изменения иммунного статуса у пострадавших в остром периоде тяжелой ЧМТ Шевченко К.В., Четвертных В.А., Кравцов Ю.И. [19] пришли к заключению, что у большинства пациентов после кратковременного повышения хелперно-индукторной активности происходит её угнетение, развивающееся параллельно со снижением активности эффекторного звена клеточного иммунитета. Последнее наиболее выражено у пациентов с неблагоприятным исходом травмы и является одним из факторов, обусловливающих развитие гнойно-воспалительных осложнений. При ЧМТ, особенно с тяжёлыми последствиями, происходит стрессорное перенапряжение центральных механизмов регуляции иммуногенеза с первичным нарастанием концентрации IgA в сыворотке крови, но с последующим ее снижением, сочетающимся с уменьшением содержания IgG.
Мамытова Э.Л. [10], описывая изменения в клеточном звене иммунитета у больных с черепно-мозговой травмой средней степени тяжести в остром периоде отмечает снижение уровня Т-лимфоцитов (CD3+) положительных клеток и Т-хелперов, в то время как уровень киллерных клеток, CD8+ лимфоцитов и В-лимфоцитов был повышен. При первичной ЧМТ среднетяжёлой степени происходит угнетение Т-клеточного звена иммунитета, что проявляется снижением в крови уровня Т-хелперов и CD3+ клеток и активацией В-клеточного звена и натурально-киллерных субпопуляций лимфоцитов.
Шевела Е. Я., Черных В.А., Пронкиной Н.В.[20] исследован феномен мобилизации CD34+CD45+ костно-мозговых гемопоэтических предшественников (КМ-ГП) при ЧМТ и его сопряженность с параметрами иммунитета. Установлено, что возрастание абсолютного количества CD34+ CD45+ выше нормативного диапазона, наблюдаемое у половины больных с ЧМТ, сопряжено с достоверно более низким количеством HLA-DR+ моноцитов и более высокой митогенной реактивностью Т-клеток. При этом количество CD45+ CD34+ клеток прямо коррелирует с содержанием CD8+ Т-клеток и обратно - с количеством HLA-DR+ моноцитов и уровнем спонтанной пролиферации лимфоцитов. Различия показателей иммунитета у больных с наличием и отсутствием мобилизации КМ-ГП может свидетельствовать о наличии иммунорегуляторной активности CD45+CD34+ клеток.
Czigner A , Mihály A , Farkas O . [23] при изучении динамики клеточного иммунного ответа при индуцированной ЧМТ определили, что активация микроглии и временный Т-клеточный инфильтрат паренхимы мозга были найдены во всех зонах, начиная с 30 мин после травмы, достигая своих максимальных значений в 45 мин и в 3 ч после индукции травмы. Эти результаты позволяют предположить, что острая реакция на тяжелую ЧМТ с ранним образованием отека, вероятно, связана с воспалительными явлениями, которые могли быть вызваны активацией микроглии и инфильтрацией лимфоцитами. Трудно переоценить клиническое значение этих наблюдений, так как раннее и целенаправленное лечение пациентов с тяжелыми ЧМТ иммуносупрессорными лекарственными препаратами может привести к гораздо более благоприятному результату.
Lozada A , Maegele M , Stark H [26] обнаружили, что инфильтрация тучными клетками, как результат ЧМТ, наблюдается в первую очередь при травме коры головного мозга и не происходит вне фимбрии гиппокампа. Инфильтрация влияет на число Н3 рецепторов гистамина, которое значительно снижается билатерально в коре головного мозга, но значительно увеличивается билатерально в таламусе. Число H3 рецепторов может зависеть от секреции тучными клетками медиаторов ( гистамина, гепарина, лейкотриенов ). Кроме того, обнаружили значительное снижение в H1 и H3 рецепторах мРНК , а также Cu / Zn - зависимой супероксиддисмутазы мРНК в области таламуса, ближайшей к травме . Их снижение обрисовывает степень повреждения клеток после травмы.
Инфекции являются основными причинами повышенной заболеваемости и смертности при тяжелых ЧМТ. Цель исследования Mrakovcic-Sutic I , Tokmadzic VS , Laskarin G [27] заключалась в изучении изменения уровня лейкоцитарной субпопуляции в периферической крови пациентов с тяжелой ЧМТ во время курса интенсивной терапии. На 4-й день процент Т-лимфоцитов с цитотоксическим действием значительно уменьшился, и их количество восстановилось на 7 день. Встречаемость NKT клеток показала одинаковую, зависимую от времени численность, в то время как процент NК клеток уменьшился на 4-й день, но не восстановился после 7 дней . Частота В лимфоцитов существенно не изменилась в течение исследуемого времени, в то время как процент моноцитов увеличился сразу после травмы и постепенно уменьшался. Уменьшение клеток с цитотоксическим действием может объяснить высокую заболеваемость восприимчивых к инфекции пациентов с тяжелой ЧМТ.
Schwarzmaier SM , Zimmermann R , McGarry NB [29] установили взаимодействие между лейкоцитами и цереброваскулярным эндотелием при ЧМТ. Лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие происходит в основном в венулах сосудистой мозговой оболочки, в то время как оно отсутствует или происходит незначительно в артериолах или глубоких сосудах коры. Ингибирование лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия не влияет на развитие вторичного повреждения. Важно отметить, что большинство мигрирующих лейкоцитов попадают в травмированную паренхиму мозга только после того, как ткань стала некротичной . Результаты предполагают, что ни внутрисосудистая адгезия лейкоцитов, ни миграция лейкоцитов в мозговую ткань не играют значительной роли в развитии вторичного повреждения, возникающего при ЧМТ.
Вклад нейтрофильной инфильтрации в развитие вторичного повреждения, возникающего после ЧМТ, остается спорным. Хемокины, которые регулируют миграцию нейтрофилов, подавая сигнал через рецептор CXCR2, заметно повышены при ЧМТ и связаны с развитием вторичного повреждения. Semple BD , Bye N, Ziebell JM [31] демонстрируют значительное ослабление инфильтрации нейтрофилами при CXCR2-дефиците через 12 часов и 7 дней после ЧМТ, несмотря на рост уровня CXC хемокинов, притягивающих нейтрофилы в поврежденной коре. Это совпадает со снижением повреждения тканей, потерей нейронов и гибелью клеток. В противоположность этому, проницаемость гематоэнцефалического барьера и функциональное восстановление не затрагиваются уничтожением CXCR2. Это исследование подчеркивает пагубный вклад нейтрофилов в посттравматическую нейродегенерацию и демонстрирует важность СХС хемокинов в этом процессе. Поэтому CXCR2 антагонистическая терапия, в настоящее время разрабатываемая для других воспалительных состояний, также может быть полезной в посттравматическом нейровоспалении .
Глиальные рубцы, которые состоят преимущественно из реактивных астроцитов создают серьезный барьер для регенерации нейронов после ЧМТ. Frugier T , Сonquest A , McLean C [24] определили, что повышенная активация Eph рецепторов и их эфрин-лиганды на реактивных астроцитах в местах травм подавляют регенерацию аксонов . Результаты показывают, что после ЧМТ у человека, активация EphA4 ассоциируется с реактивными астроцитами, кратковременно усиливается вскоре после травмы и продолжается в течение нескольких дней . Активация EphA4, индуцированная при воспалительных состояниях in vitro ингибируется использованием внекластерного EphA4 лиганда. Следовательно, блокирование активации EphA4 может представлять собой терапевтический подход для лечения ЧМТ и других видов повреждений головного мозга у человека.
В статье Мамытовой Э.Л.[10] представлены результаты изучения цитокинового статуса у больных с ЧМТ средней степени тяжести в остром периоде. Статистически достоверно определено повышение уровней провоспалительных цитокинов IL-1β, α-ФНО, IL-6, γ-ИФН и противовоспалительного цитокина IL-4.
Шевченко К.В. , Четвертных В.А. , Кравцов Ю.И. [19] отмечают, что тяжелая ЧМТ сопровождается дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов. В первые сутки направление патологических сдвигов у пациентов с различным исходом травмы не различается и характеризуется увеличением в крови концентрации IL-1b, IL-6 и IL-10. К 3-й неделе у пациентов, выписанных на амбулаторное лечение, определяется снижение концентрация как про-, так и противовоспалительных цитокинов. В случаях смертельного исхода ЧМТ на фоне ухудшения общего состояния пострадавших выявляются снижение концентрации IL-1b и значительный рост содержания IL-6 и IL-10, что можно рассматривать как один из неблагоприятных прогностических признаков травмы.
При травматическом повреждении головного мозга дисбаланс системы цитокинов ассоциируется с оксидантным стрессом и активацией системы антиоксидантной защиты, что позволяет рассматривать эти процессы как компоненты единого механизма повреждения головного мозга. Особенно наглядно данная закономерность проявляется у пострадавших с сочетанной ЧМТ [2].
Садова В.А., Сумная Д.Б. , Львовская Е.И [15] изучили динамику изменения содержания провоспалительных цитокинов в различных гуморальных средах у больных при право- и левополушарной локализации очагов ушибов и внутричерепных гематом в остром периоде ЧМТ. Выявленная динамика изменения содержания IL-1β в сыворотке крови и ликворе демонстрирует наличие межполушарной асимметрии выработки данных цитокинов.
Коханов А.В., Белопасов В.В. , Метелкина Е.В. с соавторами [8] определили взаимосвязь уровней сывороточных острофазовых белков и онкомаркеров с количественной оценкой тяжести ЧМТ и общего состояния пострадавших. Показано, что с первых дней травматической болезни мозга повышается уровень ферритина пропорционально балльной оценке тяжести. Уровень лактоферрина повышается только у больных тяжелой и сочетанной ЧМТ. Уровни онкомаркеров в остром периоде не коррелируют с тяжестью состояния пострадавших. Уровни С-реактивного белка, лактоферрина, ферритина, молекул средней массы и альбуминовый индекс в остром периоде тяжелой ЧМТ тесно связаны с количественными характеристиками повреждения и общего состояния, что имеет прогностическое значение.
Корреляционный анализ выявил прямую зависимость уровня серотонина в крови от степени тяжести ЧМТ и количества противоспалительных цитокинов [16]. Sharma HS , Patnaik R , Patnaik S [32] отмечают, что блокада синтеза серотонина до закрытой ЧМТ ослабляет отек мозга, что указывает на заметную роль серотонина в ЧМТ. Таким образом, нейтрализация активности эндогенного серотонина и/ или блокирование его рецепторов будет вызывать нейропротекцию при закрытой ЧМТ. Интрацеребровентрикулярное введение антисыворотки серотонина в левый боковой желудочек за 30 мин до или 30 мин (но не 60 мин) после ЧМТ значительно ослабляет разрушение гематоэнцифалического барьера, формирование отека мозга и повреждение мозга. Эти наблюдения позволяют предположить, что антисыворотка серотонина при введении в спинномозговую жидкость во время ранней фазы ЗЧМТ способна индуцировать нейропротекцию.
Селянина Н.В. , Ерошина О.А. [16] утверждают, серотонин можно рассматривать как медиатор, участвующий в противовоспалительных механизмах защиты головного мозга.
Каракулова Ю.В., Селянина Н.В., Ерошина О. А.[5] предложили определение количественного содержания серотонина в сыворотке крови в качестве способа дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга При количественном содержании серотонина от 100 до 200 нг/мл диагностируют сотрясение головного мозга, а при значении показателя от 200 нг/мл и выше - ушиб головного мозга. Использование способа позволяет повысить точность дифференциальной диагностики сотрясения и ушиба головного мозга.
Некоторые авторы по динамике антител на нейроспецифические белки мозга доказали возможность оценивать степень повреждения его отделов при ЧМТ.
Л. Нганкам, Н.В. Казанцева, М.М. Герасимова [12] определили, что уровень антител к основному белку миелина (ОБМ) в ликворе пациентов с ЧМТ сильно коррелировал с оценкой тяжести состояния больного по шкале комы Глазго в 1-й день ЧМТ и степенью восстановления неврологического статуса к 21-му дню. Уровень антител к фосфолипидам сильно коррелировал с выраженностью цитоза, содержанием эритроцитов и белка в ликворе. Корреляция содержания антител к ОБМ и антител к фосфолипидам в церебро-спинальной жидкости была слабой. Выявлено различное диагностическое значение антител к ОБМ и фосфолипидам в острейшем периоде ЧМТ. Содержание антител к ОБМ может использоваться в качестве маркера тяжести и прогноза ЧМТ, а значительное повышение уровня антител к фосфолипидам свидетельствует о тяжести сосудистых осложнений травмы.
С.М.Карпов [6] подтверждает положение об аутоагрессивных свойствах противомозговых антител в остром периоде закрытой ЧМТ у детей. Сравнительный анализ титров антител к ОБМ показал, что с утяжелением ЧМТ уровень антител возрастает. Результаты, полученные при исследовании, свидетельствуют о наличии процессов демиелинизации, происходящих при ЧМТ, тем самым, формируя течение и тяжесть патологии нервной системы, что, в свою очередь, подтверждает, что нарушение проводимости по нервным специализированным структурам обусловлено именно данным процессом.
Е.Г. Сорокина, О.М. Вольпина, Ж.Б. Семенова [17] во время поиска новых диагностически значимых биохимических маркеров повреждения мозга, у детей, перенесших ЧМТ различной степени тяжести, установили, что более тяжелая ЧМТ сопровождалась более выраженным ростом содержания аутоантител (аАТ) к фрагментам α7-субъединицы ацетилхолинового рецептора в крови в первую неделю после травмы. Полученные данные свидетельствуют о том, что α7-субъединицы ацетилхолинового рецептора и аАТ к ним включаются в патогенез травматических повреждений мозга и, возможно, играют важную роль в протекании посттравматического периода.
Одинак М.М. , Цыган Н.В., Иванов А.М. с соавторами [13], изучая ауто- и паракринное влияние белка S100β на нейроны и клетки глии, пришли к выводу, что он регулирует их сохранение, пролиферацию, дифференцировку и программированную гибель. В пико- и наномолярных концентрациях S100β оказывает нейротрофическое, а в микромолярных концентрациях - нейротоксическое действие. Белок S100β является биомаркером повреждения головного мозга и нарушения целостности гематоэнцефалического барьера, перспективным для использования в клинической практике. Сывороточные уровни первичных и вторичных аутоантител к белку S100β могут рассматриваться в качестве дополнительных диагностических и прогностических показателей при заболеваниях и травмах головного мозга.
Е.Г. Сорокина, Ж.Б. Семенова, О.К. Гранстрем [18] отмечают, что у детей с полным выздоровлением, средней и тяжелой инвалидизацией, независимо от тяжести повреждений мозга наблюдался резкий подъем содержания белка S100B в 1-й день после ЧМТ, в последующие 2—3 дня уровень снижался до контрольного. Напротив, уровень АТ к S100B в этих группах увеличивался с 3—5-го дня соответственно тяжести состояния. Вегетативные состояния сопровождались низким содержанием белка S100B и высоким уровнем АТ к нему. У пациентов с летальным исходом отмечался максимальный из всех групп уровень белка S100B и повышенный уровень АТ. У большинства больных с сочетанной ЧМТ уровень двух показателей в крови был выше, чем в случаях изолированной ЧМТ.
В.А.Шлемский, М.М.Герасимова пришли к выводу, что со степенью тяжести ЧМТ надежно коррелирует показатель уровня антител к нативной ДНК в ликворе, отражающий степень выраженности аутоиммунного процесса. Метод определения уровня антител к нативной ДНК в ликворе позволяет в ранние сроки острого периода ЧМТ проводить достоверную дифференциальную диагностику сотрясений головного мозга и ушибов головного мозга легкой степени, что дает возможность выбора оптимальной терапии в ранние сроки.
Определяя концентрацию аутоантител к глутаматным рецепторам у детей с хронической посттравматической головной болью, Горюнова А.В., Базарная Н.А., Сорокина Е.Г.[25] обнаружили увеличение аАт к NMDA глутаматным рецепторам в течение первого года после травмы. Увеличение аАт к АМРА глутаматным рецепторам наблюдалось у детей с повторным сотрясением головного мозга и ушибом головного мозга. Полученные результаты свидетельствуют, что дети с посттравматическими головными болями демонстрировали гиперстимуляцию глутаматных рецепторов и избыточное развитие аутоиммунного процесса. Повышение уровня аAт к NMDA глутаматным рецепторам в сыворотке отражает гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга у детей с хронической посттравматической головной болью и диктуют необходимость для этих детей получения метаболической терапии.
С окончанием острой фазы аутоиммунные реакции не завершаются. У ряда больных при сотрясении головного мозга, при ушибах мозга легкой, среднетяжелой и тяжелой степени возникает повторная волна повышения уровня ПМА. Это ведет к пролонгированию процесса и отдаленным последствиям.
Мироненко Т.В., Федорковский С.А., Стасюк С.В. с соавторами [11] обнаружили признаки иммунодепрессии показателей клеточного иммунитета, которые удерживались не только в промежуточном периоде легкой ЧМТ, но и в отдаленном. Показатели гуморального иммунитета, напротив характеризовались увеличением содержания в крови неспецифических антител, особенно Ig G и циркулирующих иммунных комплексов. Определение уровней нейроспецифических белков - 14-3-2, ОБМ, S-100 подтвердили активность аутоиммунных воспалительных процессов в крови пострадавших в разные сроки заболевания. Было установлено, что церебральные органические нарушения, развившиеся после легкой ЧМТ, такие как вестибулярный и ликвородисциркуляторный синдромы сопровождаются также выраженными иммунологическими изменениями. Высказано предположение о существенной роли процессов нейросенсибилизации в хронизации посттравматических последствий у обследуемых пострадавших.
Проблема отдаленного периода закрытой ЧМТ, в частности, такие вопросы, как прогнозирование течения процесса, адекватная клинико-патофизиологическая и экспертная оценка и, особенно, вторичная профилактика осложнений имеют важное социально-экономическое и общемедицинское значение[1,9].
Останин А.А., Черных Е. Р., Пронкина Н. В. [14] в качестве способа прогнозирования исходов черепно-мозговой травмы предложили в периферической крови определять количество CD34+ CD45+ гемопоэтических предшественников в 1-3 сутки после травмы, но не ранее чем через 8 часов. При их количестве ниже 3×106/л прогнозируют неблагоприятный исход, а при количестве 3×106 /л и более - благоприятный исход лечения среднетяжелой и тяжелой ЧМТ. Использование данного способа позволяет с большой точностью прогнозировать исходы лечения пациентов с ЧМТ в ранние сроки и позволяет своевременно назначать более дифференцированную терапию.
Каракулова Ю. В., Селянина Н. В. [4] предложили способ прогнозирования когнитивных нарушений в отдаленном периоде ЧМТ. Для этого в сыворотке крови больного определяют концентрацию нейротрофического фактора мозга. При количественном содержании нейротрофического фактора мозга до 600 пг/мл прогнозируют высокий риск развития, а при значении показателя от 600 пг/мл - низкий риск развития когнитивных нарушений в отдаленном периоде ЧМТ. Способ обеспечивает высокую точность диагностики.
Казаков В.Е. [3] при исследовании параметров клеточного и гуморального иммунитета у больных с последствиями легкой закрытой ЧМТ отмечает, что психопатологически неблагоприятные исходы ЧМТ возникают при микроструктурных нарушениях, определяемых методом проточной цитометрии.
Появляется все больше данных о том, что генетический фон влияет на исход ЧМТ. < Al Nimer F Lindblom R Ström M [22]продемонстрировали существенные различия между инбредными DA и PVG крысами в активации воспалительных путей, в особенности, притока иммунных клеток и активации комплемента, связанные с нейроннальным/ аксональным поражением после ЧМТ. Эти результаты предполагают генетические влияния, оказывающие действие на активацию воспаления, имеющие важное значение при ЧМТ.
Заключение
Таким образом, в литературных источниках приводятся данные о том, что при ЧМТ изменяется иммунный статус организма. Отмечается взаимосвязь между степенью тяжести повреждения головного мозга, клиническим течением патологического процесса и динамикой иммунологических показателей.
Доказано, что большинство иммунных реакций носит физиологический, саногенный характер: повышается сенсибилизация лейкоцитов к мозговому антигену, изменяется соотношение иммунорегуляторных клеток, ПМА связываются с мозговыми АГ, образуя циркулирующие иммунные комплексы. Но в определенных условиях, у ряда пациентов иммунные реакции приобретают патогенный, аутоагрессивный характер, что усугубляет и без того тяжелое течение ЧМТ, вызывают осложнения и последствия, тем самым ухудшая исходы травмы мозга. Достоверная нарастающая Т-лимфопения с нарушением взаимоотношений иммунорегуляторных клеток, достоверное прогрессирующее снижение уровней IgG и фагоцитарной активности лейкоцитов могут служить критерием прогнозирования бактериальных осложнений при ЧМТ. Повторная волна повышения показателей клеточной нейросенсибилизации, уровней ПМА и циркулирующих иммунных комплексов служит критерием прогредиентного течения ЧМТ.
Следует иметь в виду, что не всякая деструкция нервной ткани и не всякий контакт АГ мозговой ткани с иммунокомпетентными системами ведет к развитию аутоиммунных поражений. В большинстве случаев организм успешно справляется со стимуляциями эндо- или экзогенного характера .Только снижение защитно-компенсаторных возможностей, генетические перестройки, нарушение иммунологического гомеостаза могут способствовать развитию аутосенсибилизации.